硫唑嘌呤片

硫唑嘌呤

每片 50 mg。

本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用，可防止器官移植（肾移植、心脏移植及肝移植）病人发生的排斥反应。并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。通常本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用或单独使用，对下列患者的治疗可取得临床疗效（包括皮质类固醇减量）。严重的类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；皮肌炎；自身免疫性慢性活动性肝炎；结节性多动脉炎；自身免疫性溶血性贫血；自发性血小板减少性紫癜。

本品须在饭后以足量水吞服。器官移植后，应长期维持治疗，否则将会出现预期的排斥反应。患者在急性或长期治疗期间均应可靠地、系统地遵循治疗方案，这样才可能获得成功的治疗效果。当在特殊情况下使用本品时，请事先参考专家的意见。器官移植首日剂量通常每日每公斤体重最大达 5 mg，维持剂量可调整至 1~4 mg；其它疾病，一般情况起始剂量为 1~3 mg/kg/d，治疗期间根据疗效、血液学耐受性调整剂量，如果 3 个月内病情无改善应停药，维持剂量从低于 1 mg/kg/d 至 3 mg 不等成人或儿童移植：首日最高剂量为 5 mg/kg/d，口服或静脉注射；维持剂量从 1~4 mg/kg/d 不等，依据临床反应和血液学检查；

通常起始剂量为 1~3 mg/kg/d，当有临床疗效时，应逐渐调整至最低有效剂量，如果 3 个月仍无疗效，应考虑停药；维持剂量可在 1~3 mg/kg/d 范围内，儿童最大限制剂量为 50 mg，每日三次。或遵医嘱

参见[用法用量]部分或遵医嘱。

非常罕见：史蒂文斯一约翰逊综合征( Stevens-Johnson Syndrome)和中毒性表皮坏死松解症。临床可观察到以下几种过敏反应，主要表现为：全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻，发热、寒战、疹病、皮疹、脉管炎、肌痛、关节痛、低血压、肝肾功能失调和胆汁郁积（参见胃肠道反应部分）。多数情况下，重复给药证明不良反应与本品相关。大多数不良反应在立即停止服用硫唑嘌呤并给予适宜的支持性循环治疗后消失。曾有报导极个别病例因明显病变而导致死亡。当出现本品过敏反应后，应根据患者的个体情况慎重考虑继续使用本品治疗的必要性。

良性和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）罕见：肿瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤（卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）以及原位子宫颈癌，急性骨髓性白血病和骨髓发育不良。（参见[注意事项]）。接受免疫抑制剂的患者，其非何杰金氏淋巴瘤和其它恶性肿瘤，尤其是皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤（卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）和原位子宫颈癌发生的危险性增加，特别是接受冲击性治疗的移植患者，该治疗应维持在最低的有效剂量水平。免疫抑制的类风湿性关节炎患者，其非何杰金氏淋巴瘤发生的危险性与普通人群相比有所增加，看起来至少与疾病本身部分有关。罕有急性骨髓性白血病和骨髓发育不良（部分与染色体异常有关）的报告。

本品可能与骨髓功能抑制作用有关，此作用呈剂量相关性，且通常可逆。最常见的是白细胞减少症，有时为贫血和血小板减少症，罕见粒细胞缺乏症、全血细胞减少和再生障碍性贫血的发生。上述情况多数发生在预先有骨髓中毒倾向的患者中，如 TPMP 缺乏、肝肾功能不良以及同时接受别嘌呤醇治疗而本品减量失败的患者。（参见[药物相互作用]）平均红细胞容量和红细胞血红蛋白量增加与接受本品治疗有关，这种改变是可逆转的，呈剂量依赖关系。也曾观察到有巨幼红细胞性骨髓改变，但罕见严重的巨幼红细胞性贫血及红细胞发育不全。

接受本品单独治疗或与其它免疫抑制剂联合用药，特别是皮质类固醇制剂，患者对病毒、真菌和细菌感染的易感性增加。

少数病人在首次服用本品后出现恶心，餐后服药可以缓解。接受免疫抑制疗法的器官移植病人曾出现严重的并发症，如：结肠炎、憩室炎及肠穿孔，但其病源学仍未确立，同时也不排除此反应与使用大剂量的皮质类固醇有关。曾有报告指出，肠炎患者使用本品后，可导致严重腹泻，重复用药后，腹泻重复发生。当此类患者使用本品时，应谨记病情恶化可能与药物有关。曾有少数病人接受本品治疗后出现胰腺炎的报告，尤其是已诊断出肠炎的肾移植患者。虽已证实个别病例重复用药后，反应再次发生，但仍难以确定胰腺炎与使用某种药物有关。接受本品治疗，偶尔会出现胆汁郁积和肝功能衰退的报告，通常停药后可恢复。上述情况可能与过敏反应的体征和症状有关（参见过敏反应）。罕见、致命的肝脏受损与长期服用硫唑嘌呤有关，主要是器官移植病人。组织学检查包括窦状隙扩张、紫癜性肝炎、静脉闭塞疾病和小结再生性增生。有些病例停用硫唑嘌呤后可获得短期或长期的肝脏组织学，体征和症状改善。

出现可逆转性肺炎的报告极为罕见。

个别病人由于同时服用硫唑嘌呤和其它免疫抑制剂而出现脱发现象，大多数情况下无需停药即可自行缓解，故脱发与硫唑嘌呤治疗还不能确定。本品自 1999 年 1 月 1 日至 2004 年 5 月 19 日使用期间，收到 2 例不良事件报告，分别为过敏性哮喘和手颤，判断可能与用药有关。

对硫唑嘌呤或其他任何成份有过敏史者禁用。对 6-硫唑嘌呤（6-MP）过敏者也可能对本品过敏。

用药监测使用本品具有潜在的危险性，只有当确保患者在整个治疗期间能够得到充分的不良反应监测时，方可用药。在治疗的前 8 周内，应至少每周进行一次包括血小板在内的全血细胞计数检查；如果大剂量给药或病人肝和/或肾功能不全时，应增加全血细胞计数检查的频率。此后，检查次数可以减少，但仍建议每月检查一次，或至少每三个月检查一次。应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染、意外损伤、出血、或其它骨髓抑制表现时，立即通知医师。肾和/或肝功能不全肝肾功能不全的患者使用本品时，需特别注意血液系统的监测，并降低用药剂量。本品的毒性可能随肾功能不全而增强，但并未被对照研究结果所证实。尽管如此，仍建议按照正常剂量的下限给药，并应密切监测血液系统的反应，如出现血液学毒性，应进一步降低药物剂量。对肝功能损伤患者进行本品治疗时也应注意，定期检查全血细胞计数和肝功能。由于本品在此类病人体内的代谢可能受影响，因此本品应按照推荐剂量的下限给药。当出现肝脏或血液学毒性时，应进一步降低药物剂量。有限的证据显示，使用本品对患有次黄嘌呤一鸟嘌呤一磷酸核糖转移酶缺乏症(累-奈氏综合征，Lesch-Nyhansyndrome)的病人不利，因此，本品不应用于此类代谢疾病的患者。同时接受或近期内刚完成细胞生长抑制剂/骨髓抑制剂治疗的患者，慎用本品。（参见[药物相互作用]）接受本品治疗的患者禁用活疫苗。（参见[药物相互作用]）个别患有遗传性硫嘌呤甲基转移酶(IPMT)缺乏症的病人，可能对硫唑嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，在接受依木兰治疗初期，有快速形成骨髓抑制的倾向，合并使用 IPMT 抑制剂如：奥沙拉秦、美沙拉秦或柳氮磺吡啶后，此作用会加重。在接受 6-巯基嘌呤（硫唑嘌呤活性代谢物）联合其它细胞毒药物（见[不良反应]）治疗的患者中，报道在 TPMT 活性降低及继发性白血病和骨髓发育不良之间可能存在联系。接受免疫抑制治疗的患者，其非何杰金氏淋巴瘤和其它恶性肿瘤，尤其是皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤（卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）以及原位子宫颈癌发生的危险性增加，该危险性看起来与接受免疫抑制的强度和疗程有关而与使用的药物种类无关。曾有报道，减少或终止免疫抑制剂可能与非何杰金氐淋巴瘤和卡波氏肉瘤部分或完全退化有关。接受多种免疫抑制剂进行治疗的患砉会面临免疫过度抑制的危险，因此该治疗应维持在最低的有效剂量水平。患皮肤癌危险性增加的患者，应通过使用保护性衣装和使用高保护系数的防晒用品，以尽量减少对日光和紫外光线的暴露。（参见[不良反应]）同所有细胞毒性化疗药物一样，使用本品治疗患者的配偶需采取充分的避孕措施。

药效学硫唑嘌呤是 6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，在详细的作用机制阐明以前，几种可能的作用机制如下所述：释放出的 6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂；烷基化对官能团一巯基的封闭作用；通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。向脱氧核糖核酸(DNA)链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致 DNA 破坏。基于上述作用机制，本品在用药治疗数周或数月后方能见效。临床前安全性

现已证实，接受本品治疗的男性及女性患者均可出现染色体异常。在接受本品治疗患者下一代中，已有可逆的染色体变异现象发生。除个别罕见的病例外，这些儿童中未观察到明显的身体异常的证据。硫唑嘌呤和长波紫外光线会产生协同的致畸变作用。

对孕鼠和孕兔的研究表明，在器官形成期给予硫唑嘌呤 5~15 mg/kg 体重/日，会引起不同程度的胎儿异常。给药剂量为 10 mg/kg 体重旧的孕兔产生明显的致畸现象。本品对人类的致畸作用尚未确定，（参见[注意事项]中避孕措施）。

对移植患者进行冲击性治疗可增加移植后淋巴瘤的风险，所以应将药物调整至最低有效剂量。免疫抑制的类风湿性关节炎患者淋巴瘤风险增高至少与疾病本身部分相关。移檀患者皮肤癌的发病率高于普通人，其部分原因可能与免疫抑制疗法有关。

硫唑嘌呤胃肠道吸收良好。经同位素35S-硫唑嘌呤测定，血浆放射性达峰时间为 1~2 小时，半衰期为 4~6 小时，虽然此半衰期值并非硫唑嘌呤的实测值，但也反映出硫唑嘌呤和35S-结合代谢物的血浆消除情况。由于硫唑嘌呤迅速产生一系列大量的代谢产物，所以按照放射性测定的血浆药物浓度中仅有一部分是药物原型。静脉注射硫唑嘌呤后，硫唑嘌呤的平均血浆半衰期为 6~28 分钟；6-巯基嘌呤的平均血浆半衰期为 38~114 分钟。对小鼠给予同位素35S-硫唑嘌呤进行研究，结果显示，硫唑嘌呤在所有组织内均未出现异常的高浓度，但在脑内测得极微量的35S。硫唑嘌呤在体内迅速断裂为 6-巯基嘌呤和甲基硝基咪唑。6-巯基嘌呤可迅速穿过细胞膜，并在细胞内转化为大量的嘌呤类似物，其中主要的活性物质为硫代次黄苷酸，转化速率根据个体差异而有不同。由于核苷不能穿过细胞膜，因而无法进入体液循环。6-巯基嘌呤无论是直接使用或由咪唑硫嘌呤在体内转化而来，都主要是通过代谢为无活性的氧化代谢物硫脲酸进行消除。该氧化作用经黄嘌呤氧化酶催化，而此酶可被别嘌呤醇阻断。断裂产韧甲基硝基咪唑的作用已有详细的阐述。在一些系统中，与 6-巯基嘌呤相比，它可表现出改变咪唑硫嘌呤的活性。尚未发现咪唑硫嘌呤和 6-巯基嘌呤的血浆水平与本品的治疗效果与毒性作用相关。硫唑嘌呤主要以 6-硫脲酸随尿液排泄，在尿中同时还有少量的 1-甲基-4-硝基-5-硫代咪唑，此现象表明，硫唑嘌呤不仅有亲核试剂攻击硝基咪唑环 5 位，断裂生成 6-巯基嘌呤和 1-甲基-4-硝基-5-（硫代谷胱酰胺）-咪唑-这一代谢途径，而且仅有少量的硫唑嘌呤以原型经尿排泄。

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