硫唑嘌呤片

本品主要成份为硫唑嘌呤。化学名称：6-[5-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑基)硫代]-1H-嘌呤。

分子式：C9H7N7O2S分子量：277.27辅料：乳糖，硬脂酸，预胶化淀粉，无水乳糖，玉米淀粉，硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

50mg

本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用，可防止器官移植（肾移植、心脏移植及肝移植）病人发生的排斥反应。并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。通常本品与皮质类固群和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用或单独使用，对下列患者的治疗可取得临床疗效（包括皮质类固醇减量）。严重的类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；皮肌炎；自身免疫性慢性活动性肝炎；结节性多动脉炎；自身免疫性溶血性贫血；自发性血小板减少性紫癜；

本品须在饭后以足量水吞服。器官移植后，应长期维持治疗，否则将会出现预期的排斥反应。患者在急性或长期治疗期间均应可靠地、系统地遵循治疗方案，这样才可能获得成功的治疗效果。当在特殊情况下使用本品时，请事先参考专家的意见。

本品的用药剂量取决于所采用的免疫治疗方案，通常第一天的剂量为每日每公斤体重最大达到 5 mg。

维持剂量则要根据临床需要和血液系统的耐受情况而调整，一般为每日每公斤体重 1-4 mg。

一般情况下，本品起始剂量为 1-3 mg/kg/日，在持续治疗期间，根据临床反应（可能数或数周内并无反应）和血液系统的耐受情况在此范围内作相应调整。当治疗效果明显时，应考虑将用药量减至能保持疗效的最低剂量，作为维持剂量。如果 3 个月内病情无改善，则应考虑停用本品。本品的维持剂量从低于每日每公斤体重 1 mg 到日每公斤体 3 mg 不等，取决于床治疗的需要和病人的个体反应包括血液系统的耐受性。伴有肝和/或肾功能不全的患者，应采用推荐剂量范围的下限值。（参见

）本品绝不可掰开或弄碎，外包装破裂后不得接受，手持膜衣完整的本品无害，也无须另外采取其它保护措施。或遵医嘱。

参见

部分或遵医嘱。

安全性特征总结对于本品，没有可用于确定不良反应频率的现代临床文件。不良反应的发生率因适应症而异。以下惯例用于频率分类：使用以下惯例对频率进行分类：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 和<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 和<1/100）、罕见（ ≥ 110000 和<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。选定的不良反应描述

接受硫唑嘌呤单药治疗或与其他免疫抑制剂（特别是皮质类固醇）联合治疗的患者对病毒、真菌和细菌感染（包括重度或非典型感染）以及 VZV、乙型肝炎和其他感染因子再激活的易感性增加。致癌性（参见

罕见：肿瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤 （卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）以及原位子宫颈癌，急性骨髓性白血病和骨髓发育不良。 （参见

）接受免疫抑制剂的患者，其非何杰金氏淋巴和其它恶性肿瘤，尤其是皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤（卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）和原位子宫颈癌发生的危险性增加，特别是接受冲击性治疗的移植患者，该治疗应维持在最低的有效剂量水平。免疫抑制的类风湿性关节炎患者，其非何杰金氏淋巴瘤发生的危险性与普通人群相比有所增加，看起来至少与疾病本身部分有关。罕有急性骨髓性白血病和骨髓发育不良（部分与染色体异常有关）的报告。

本品可能与骨髓功能抑制作用有关，此作用至剂量相关性，且通常可逆。最常见的是白细胞减少症，有时为贫血和血小板减少症，罕见粒细胞缺乏症、全血细胞减少和再生障碍性贫血的发生，上述情况多数发生在预先有骨髓中群倾向的患者中，如 TPMP 缺乏、肝肾功能不良以及同时接受别嘌呤醇治疗而本品减量失败的患者。（参见

）平均红细胞容量和红细胞血红蛋白量增加与接受本品治疗有关，这种改变是可逆转的，是剂量依赖关系。也曾观察到有巨幼红细胞性骨髓改变，但罕见严重的巨幼红细胞性贫血及红细胞发有不全。

十分罕见：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson Syndrome）和中性表皮坏死松解症。临床可观察到以下几种过敏反应，主要表现为：全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、疹病、皮疹、脉管炎、肌痛、关节痛、低血压、肝肾功能失调和胆汁郁积（参见胃肠道反应部分）。多数情况下，重复给药证明不良反应与本品相关。大多数不良反应在立即停止服用硫唑嘌呤并给予适宜的支持性循环治疗后消失。曾有报导极个别病例因明显病变而导致死亡。当出现本品过敏反应后，应根据患者的个体情况慎重考虑继续使用本品治疗的必要性。呼吸系统、胸及纵膈疾病：出现可逆转性肺炎的报告极为罕见。

少数病人在首次服用本品后出现恶心，餐后服药可以缓解。接受免疫抑制疗法的器官移植病人曾出现严重的并发症，如：结肠炎、憩室炎及肠穿孔，但其病源学仍未确立，同时也不排除此反应与使用大剂量的皮质类固醇有关。曾有报告指出，肠炎患者使用本品后，可导致严重腹泻。重复用药后，腹泻重复发生。当此类患者使用本品时，应谨记病情恶化可能与药物有关。曾有少数病人接受本品治疗后出现胰腺炎的报告，尤其是已诊断出肠炎的肾移植患者。虽已证实个别病例重复用药后，反应再次发生但仍难以确定胰腺炎与使用某种药物有关。

接受本品治疗，偶尔会出现胆汁郁积和肝功能衰退的报告，通常停药后可恢复。上述情况可能与过敏反应的体征和症状有关（参见免疫系统疾病）。罕见、致命的肝脏受损与长期服用硫唑嘌呤有关，主要是器宫移植病人。组织学检查包括窦状隙扩张、紫癜性肝炎、静脉闭塞疾病和小结再生性增生。有些病例停用硫唑嘌呤后可获得短期或长期的肝脏组织学，体征和症状改善。

个别病人由于同时服用硫唑嘌呤和其它免疫抑制剂而出现脱发现象，大多数情况下无需停药即可自行缓解，故脱发与硫唑嘌呤治疗是否有关还不能确定。

接受本品单独治疗或与其它免疫抑制剂联合用药，特别是皮质类固醇制剂，患者对病毒、真菌和细菌感染的易感性增加。硫唑嘌呤与其他免疫抑制剂联合用药之后出现进行性多灶性白质脑病关 JC 病毒的病例报告十分罕见。（参见

）本品自 1999 年 1 月 1 日至 2004 年 5 月 19 日使用期间，收到 2 例不良事件报告分别为过敏性哮喘和手颤，判断可能与用药有关。

对硫唑嘌呤或其他任何成份有过敏史者禁用。对 6-巯基嘌呤（6-MP）过敏者也可能对本品过敏。

用药监测使用本品具有潜在的危险性，只有当确保患者在整个治疗期间能够得到充分的不良反应监测时，方可用药。在治疗的前 8 周内，应至少每周进行一次包括血小板在内的全血细胞计数检查，如果大剂量给药或病人肝和/或肾功能不全时，应增加全血细胞计数检查的频率。此后，检查次数可以减少，但仍建议每月检查一次，或至少每三个月检查一次。应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染、意外损伤、出血、或其它骨髓抑制表现时，立即通知医师。肾和/或肝功能不全肝肾功能不全的患者使用本品时，需特别注意血液系统的监测，并降低用药剂量。本品的毒性可能随肾功能不全而增强，但并未被对照研究结果所证实。尽管如此，仍建议按照正常剂量的下限给药，并应密切监测血液系统的反应，如出现血液学毒性，应进一步降低药物剂量。在刚开始出现血细胞计数异常下降时，应立即中断治疗，因为停止治疗后白细胞和血小板可能继续下降。对肝功能损伤患者进行本品治疗时也应注意，定期检查全血细胞计数和肝功能。由于本品在此类病入体内的代谢可能受影响，因此本品应按照推荐剂量的下限给药。当出现肝脏或血液学毒性时，应进一步降低药物剂量。对于已经存在肝病成正在接受其他潜在肝毒性治疗的患者，建议更频繁地监测。如果出现明显的黄疸，应告知想者立即停用硫唑嘌呤。累-奈氏综合征（Lesch-Nyhan syndrome）有限的证据显示，使用本品对患有次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺乏症（累-奈氏综合征，Lesch-Nyhan syndrome）的病人不利因此，本品不应用于此类代谢疾病的患者。同时接受或近期内刚完成细胞生长抑制剂/骨髓抑制剂治疗的患者，慎用本品。（参见

）使用活生物疫苗进行免疫接种有可能导致免疫力低下宿主的感染，接受本品治疗的患者禁用活疫苗，建议患者在硫唑嘌呤治疗结束后至少 3 个月再接种活菌疫苗。（参见

）不建议利巴韦林和硫唑嘌呤联合用药。利巴韦林可能会降低硫唑嘌呤的疗效并增加其毒性。（参见

）硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）个别患有遗传性硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺乏症的病人，可能对硫唑嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，在接受硫唑嘌呤治疗初期，有快速形成骨髓抑制的倾向，合并使用 TPMT 抑制剂如：奥沙拉秦、美沙拉秦或柳氮磺吡啶后，此作用会加重，在接受 6-巯基嘌呤（硫唑嘌呤活性代谢物）联合其它细胞毒药物（参见

）治疗的患者中，报道在 TPMT 活性降低及继发性白血病和骨髓发育不良之间可能存在联系。一些实验室提供 TPMT 缺乏症的检测，尽管这些检测尚不能检测出所有有严重毒性风险的患者。因此。仍需要密切监湖血细胞计数。当硫唑嘌呤与其他主要或继发性毒性为骨髓抑制的药物联合使用时，可能需要减少硫唑嘌呤的剂量。（参见

）NUDT15 突变遗传性 NUDT15 基因突变的患者在常规剂量的巯基嘌呤治疗中发生严重巯基嘌呤毒性的风险增加，如早期白细胞减少和脱发，通常需要大幅降低剂量。由于亚洲人种的突变频率增加，亚裔患者的风险尤其高。杂合子或纯合子缺陷患者的最佳起始剂量尚未确定。在所有患者（包括儿童患者）开始巯基嘌呤治疗前，应考虑对 NUDT15 变异体进行基因型和表型检测，以降低疏基嘌呤相关的严重白细胞减少症和脱发症的风险，特别是在亚洲人群中。超敏反应怀疑既往对 6-巯基嘌呤有超敏反应的患者，不建议使用其前药硫唑嘌呤，反之亦然，除非通过过敏检测证实该患者对一种药物过敏，而对另一种药物的检测结果为阴性。致突变性在接受硫唑嘌呤治疗的男性和女性患者中均证实了染色体异常。很难评估硫唑嘌呤在这些异常中的作用。在接受硫唑嘌呤治疗的患者的后代的淋巴细胞中，已证实染色体异常随时间消失。除极少数病例外，在接受硫唑嘌呤治疗的患者后代中未观察到明显的异常物理证据。硫唑嘌呤和长波紫外光已被证明在接受硫唑嘌呤治疗各种疾病的患者中具有致染色体断裂的协同作用。对生育力的影响硫唑嘌呤治疗对人类生育力的具体影响尚不清楚，但有报告称，在接受治疗后可以生育孩子。几项研究报告称，标准剂量的硫唑嘌呤似乎不影响男性生育能力。在男性和女性移植受者中，随着使用硫唑嘌呤治疗肾移植后的慢性肾功能不全得到缓解时，生育能力随之改善。同所有细胞毒性化疗药物一样，使用本品治疗患者的配偶需采取充分的避孕措施。致癌性接受免疫抑制治疗的患者，其非何杰金氏淋巴瘤和其它恶性肿瘤，尤其是皮肤癌（黑色素瘤和非黑色素瘤）、肉瘤（卡波氏肉瘤和非卡波氏肉瘤）以及原位子宫颈癌发生的危险性增加，该危险性看起来与接受免疫抑制的强度和疗程有关而与使用的药物种类无关。曾有报道，减少或终止免疫抑制剂可能与非何杰金氏淋巴瘤和卡波氏肉瘤部分或完全退化有关。应谨慎使用含有多种免疫抑制剂（包括巯基嘌呤）的治疗方案，因为这可能导致淋巴细胞增殖性疾病，其中一些已报告死亡。同时给予多种免疫抑制剂可增加 EB 病毒（EBV）相关淋巴增生性疾病的风险。当硫唑嘌呤单独使用或与抗 TNF 药物或其他免疫抑制剂联合使用时，已有肝脾 T 细胞淋巴瘤的报告。尽大多数报告的病例发生在炎症性肠病（IBD）人群中，但也有该人群以外的病例报告。接受多种免疫抑制剂进行治疗的患者会面临免疫过度抑制的危险，因此该治疗应维持在最低的有效剂量水平。患皮肤癌危险性增加的患者，应通过使用保护性衣装和使用高保护系数的防晒用品，以尽是减少对日光和紫外光线的暴露。（参见

）巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征（MAS）是-一种已知的危及生命的疾病，可在自身免疫性病患者中发生，特别是 IBD，使用硫唑嘌呤可能会加病情的易感性。如果发生或怀疑 MAS，应尽早开始评估和治疗，并停止硫唑嘌呤治疗。医生应注意感染的症状，如 EBV 和巨细胞病毒（CMV），因为这些是 MAS 的已知触发因素。水痘带状疱疹病毒感染在使用免疫抑制剂期间，水痘带状疱疹病毒（VZV：水痘和带状疱疹）感染可能变得严重，应特别注意以下方面：在免疫抑制剂开始给药前，处方者应检查患者是否有 VZV 病史。血清学检查可用于确定既往暴露。无暴露史的患者应避免与水痘或带状疱疹患者接触。如果患者暴露于 VZV，必须特别注意避免患者发生水痘或带状疱疹，并考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）进行被动免疫。如果患者感染了 VZV，应采取适当的措施，包括抗病毒治疗和支持治疗。（参见

）进行性多灶性白质脑病（PML）有报告联用硫唑嘌呤与其他免疫抑制剂的患者发生进行性多性白质脑病一种由 JC 病毒（一种人类多瘤病类型）导致的机会性感染。最初出现 PML 迹象或症状时，就应停止免疫抑制治疗，并进行适当的评价和诊断。（参见

）乙型肝炎接受免疫抑制剂治疗的乙型肝炎病毒携带者（定义为乙型肝炎表面抗原

阳性超过 6 个月的患者）或有记录的既往 HBV 感染的患者，存在 HBV 复制再激活的风险，血清 HBV DNA 和 ALT 水平无症状升高，可考根据当地指南进行治疗，包括口服抗 HBV 药物的预防治疗。（参见

）黄嘌呤氧化酶抑制剂如果别嘌呤醇、氧化嘌呤醇和/或硫原吟醇与硫唑嘌呤同时给药，则硫唑嘌呤的剂量必须减少至原始剂量的四分之一。神经肌肉药物当硫唑嘌呤与神经肌肉作用药物如简箭毒碱或琥珀胆碱同时使用时，需要特别小心。它还可以增强由去极化剂如琥珀酰胆碱产生的神经肌肉阻滞。建议使用硫唑嘌呤治疗的患者在手术前应主动告知麻醉师。（参见

）

药效学硫唑嘌呤是 6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，在详细的作用机制阐明以前，几种可能的作用机制如下所述：1. 释放出的 6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂；2. 烷基化对官能团一巯基的封闭作用；3. 通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生；4. 向脱氧核糖核酸（DNA）链内掺入硫代嘌呤岭类似物，而导致 DNA 破坏。基于上述作用机制，本品在用药治疗数周或数月后方能见效。

硫唑嘌呤胃肠道吸收良好。经同位素35S-硫唑嘌呤测定，血浆放射性达峰时间为 1-2 小时，半衰期为 4-6 小时，虽然此半衰期值并非硫唑嘌呤的实测值，但也反映出硫唑嘌呤和35S-结合代谢物的血浆消除情况。由于硫唑嘌呤迅速产生一系列大量的代谢产物，所以按照放射性测定的血浆药物浓度中仅有一部分是药物原型。静脉注射硫唑嘌呤后，硫唑嘌呤的平均血浆半衰期为 6-28 分钟；6-巯基嘌呤的平均血浆半期为 38-114 分钟。对小鼠给予同位素35S-硫唑嘌呤进行研究，结果显示，硫唑嘌呤在所有组织内均未出现异常的高浓度，但在脑内测得极微量的35S。硫唑嘌呤在体内迅速断裂为 6-巯基嘌呤和甲基硝基咪唑。6-巯基嘌呤可迅速穿过细胞膜，并在细胞内转化为大量的嘌呤类似物，其中主要的活性物质为硫代次黄苷酸，转化速率根据个体差异而有不同。由于核苷不能穿过细胞膜，因而无法进入体液循环。6-巯基嘌呤无论是直接使用或由硫唑嘌呤在体内转化而来，都主要是通过代谢为无活性的氧化代谢物 6-硫脲酸进行消除。该化作用经黄嘌呤氧化酶催化，而此酶可被别嘌呤醇阻断。断裂产物甲基硝基咪哇的作用已有详细的阐述。在一些系统中，与 6-巯基嘌呤相比，它可表现出改变硫唑嘌呤的活性。尚未发现硫唑嘌呤和 6-巯基嘌呤的血浆水平与本品的治疗效果与毒性作用相关。硫唑嘌呤主要以 6-硫脲酸随尿液排泄，在尿中同时还有少量的 1-甲基-4 硝基-5-硫代咪唑，此现象表明，硫唑嘌呤不仅有亲核试剂攻击硝基咪环 5 位，断裂生成 6-巯基嘌呤和 1-甲基-4 硝基-5（硫代谷胱酰胺）-咪唑这一代谢途径，而且仅有少量的硫唑嘌呤以原型经尿排泄。

临床前安全性

现已证实，接受本品治疗的男性及女性患者均可出现染色体异常。在接受本品治疗患者下一代中，已有可逆的染色体变异现象发生。除个别罕见的病例外，这些儿童中未观察到明显的身体异常的证据。硫唑嘌呤和长波紫外光线会产生协同的致畸变作用。

对孕鼠和孕兔的研究表明，在器官形成期给予硫唑嘌呤 5-15 mg/kg 体重/日，会引起不同程度的胎儿异常。给药剂量为 10 mg/kg 体重/日的孕兔产生明显的致畸现象。本品对人类的致畸作用尚未确定。（参见

中避孕措施）

对移植患者进行冲击性治疗可增加移植后淋巴瘤的风险，所以应将药物调整至最低有效剂量。免疫抑制的类风湿性关节炎患者淋巴瘤风险增高至少与疾病本身部分相关。移植患者皮肤癌的发病率高于普通人，其部分原因可能与免疫抑制疗法有关。

化学名称： 6-［5-（1-甲基-4-硝基-1 H-咪唑基）硫代］-1 H-嘌呤。分子式：C9H7N7O2S分子量：277.27

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