硫酸拉罗替尼胶囊

硫酸 拉 罗 替 尼 胶 囊 说 明 书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：硫酸拉罗替尼胶囊商品名：维泰凯®（VITRAKVI®）英文名称：Larotrectinib Sulfate Capsules汉语拼音：Liusuan Laluotini Jiaonang

本品主要成份为硫酸拉罗替尼。

（3S）-N-{5-[（2R）-2-（2,5-二氟苯基）-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐。

分子式：C21H24F2N6O6S分子量：526.51 g/mol

25 mg胶囊白色不透明硬胶囊，2 号（长 18 mm ×宽 6 mm ），胶囊体上印有 BAYER十字商标和“25 mg”蓝色字样。内容物为类白色至黄色至粉黄色粉末。100 mg胶囊白色不透明硬胶囊，0 号（长 22 mm ×宽 7 mm ），胶囊体上印有 BAYER十字商标和“100 mg”蓝色字样。内容物为类白色至黄色至粉黄色粉末。

硫酸拉罗替尼胶囊适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，

- 经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，- 患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及- 无满意替代治疗或既往治疗失败 的患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证 。

按 C21H22F2N6O2 计，（1）25 mg；（2）100 mg

硫酸拉罗替尼胶囊的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带 NTRK 融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的 NTRK 融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带 NTRK 融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经拜耳公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有 NTRK 融合基因可继续用药。剂量成人成人患者的推荐剂量为 100 mg 拉罗替尼，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。儿童儿童患者的剂量基于体表面积 （BSA） 。 儿童患者的推荐剂量为100 mg/m2 拉罗替尼每日两次，最大剂量为 100 mg/剂，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。药物漏服如果漏服， 也不宜同时服用2 倍剂量以弥补。 应在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服第 2 次。剂量调整对于所有 2 级不良反应， 尽管应密切监测以确保毒性不会增加， 但建议继续给药。 观察到2 级毒性反应后， 应每隔一到两周对2 级丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（ AST）升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或减低剂量。

- 应停用本品， 直到不良反应缓解或改善至基线或1 级水平。 如果在4 周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。- 如果不良反应在 4 周内未得到缓解，则应永久停用本品。硫酸拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整请参见表 1。

表 1：硫酸拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整剂量调整 体表面积至少为 1.0 m2 的成人和儿童患者 体表面积小于 1.0 m2 的儿童患者第一次 75 mg，每日两次 75 mg/m2，每日两次第二次 50 mg，每日两次 50 mg/m2，每日两次第三次 100 mg，每日一次 25 mg/m2，每日两次 aa 儿童患者 25 mg/m2，每日两次，即使在治疗期间体表面积大于1.0 m2，也应保持该剂量。在第三次剂量调整时，最大剂量应为 25 mg/m2，每日两次。三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用本品。

特殊人群老年患者对于老年患者，不建议调整剂量（参见“药代动力学”）。肝损害患者对于中度 （Child-Pugh B） 至重度 （Child-Pugh C） 肝损害患者，本品的起始剂量应减少 50%。对于轻度（Child-Pugh A）肝损害患者，不建议调整剂量（参见“药代动力学”）。肾损害患者肾损害患者无需调整剂量（参见“药代动力学”）。与强 CYP3A4 抑制剂联合给药如果需要与强 CYP3A4 抑制剂联合给药，则本品剂量应降低 50%。在抑制剂停用 3 至 5 个消除半衰期后，应恢复到给予 CYP3A4 抑制剂之前服用的本品剂量（参见“药物相互作用”）。给药方法口服使用。应建议患者用大量的水将整粒胶囊吞服。 由于苦味， 不应打开、 咀嚼或压碎胶囊。硫酸拉罗替尼胶囊空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

安全性特征总结本品最常见的药物不良反应 （≥20%）按发生率降序排列依次为 ALT 升高（31%）、AST 升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲乏（26%）、恶心（25%）、贫血（24%）、头晕（23%）和肌痛（20%）。大多数不良反应为 1 级或 2 级。 报告等级最高为4 级的不良反应包括中性粒细胞计数降低（2%）、ALT 升高（1%）、AST 升高（<1%）、白细胞计数降低（<1%）和血碱性磷酸酶升高（<1%）。报告等级最高为 3 级的不良反应包括贫

血、 体重增加、 疲乏、 头晕、 异常感觉、 肌无力、 恶心、 肌痛、 步态障碍和呕吐。除贫血（7%）外，所有报告为 3 级的不良反应均在不到 5%的患者中发生。不区分不良反应的归因，2%的患者因治疗中出现的不良反应（ALT 升高、AST 升高、步态障碍、中性粒细胞计数降低各 1 例）永久停用本品。导致剂量降低的大多数不良反应发生在治疗的前三个月。不良反应列表在 248 例 TRK 融合阳性癌症患者中评价了本品的安全性，这些患者来自正在进行的 3 项临床试验（研究 1、2（“NAVIGATE”）和 3（“SCOUT”））之一。安全人群由中位年龄为 32.5 岁（范围：0.1 至 84）的患者组成，其中39%的患者为儿童患者。 总体安全人群 （n=248） 的中位治疗时间为12.5 个月 （范围：0.03 至 57.5）。接受本品治疗的患者（n=248）报告的药物不良反应参见表 2 和表 3。根据系统器官分类对药物不良反应进行分类。发生率分组采用下列规则：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1,000 至<1/100） ； 罕见 （≥1/10,000 至<1/1,000）；十分罕见 （<1/10,000）和发生率未知（根据现有数据无法评估）。在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列出不良反应。

表 2: 接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的 TRK 融合阳性癌症患者报告的药物不良反应（总体安全人群，n=248）系统器官分类 发生率 所有级别 3 级和 4 级血液及淋巴系统疾病十分常见 贫血中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）白细胞计数降低（白细胞减少症）

常见 贫血中性粒细胞计数降低 （中性粒细胞减少症）a偶见 白细胞计数降低 （白细胞减少症）各类神经系统疾病 十分常见 头晕常见 步态障碍异常感觉头晕异常感觉步态障碍胃肠系统疾病 十分常见 恶心便秘呕吐

常见 味觉倒错 b 呕吐偶见 恶心

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见 肌痛常见 肌无力 肌痛肌无力全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 疲乏常见 疲乏各类检查 十分常见 ALT 升高 AST 升高体 重增 加（ 体重异 常 增加）

常见 血碱性磷酸酶升高 ALT 升高 aAST 升高 a体重增加（体重异常增加）偶见 血碱性磷酸酶升高a 报告了 4 级反应b 不良反应味觉倒错包括首选术语“味觉倒错”和“味觉障碍”

表 3: 接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的 TRK 融合阳性癌症儿童患者报告的药物不良反应（n=98）；所有级别系统器官分类 发生率 婴幼儿（n=35）a儿童（n=45）b青少年（n=18）c儿童患者总数（n=98）血液及淋巴系统疾病十分常见 贫血中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）白细胞计数降低（白细胞减少症）贫血中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）白细胞计数降低（白细胞减少症）中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）白细胞计数降低（白细胞减少症）贫血中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）白细胞计数降低（白细胞减少症）常见 贫血各类神经系统疾病十分常见 头晕常见 头晕 头晕异常感觉步态障碍异常感觉 头晕异常感觉步态障碍胃肠系统疾病 十分常见 恶心便秘呕吐恶心便秘呕吐恶心呕吐恶心便秘呕吐常见 味觉倒错 便秘 味觉倒错各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 肌痛肌无力肌痛肌无力肌痛肌无力全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 疲乏 疲乏 疲乏 疲乏各类检查 十分常见 ALT 升高AST 升高体重增加（体重异常增加）血碱性磷酸酶升高ALT 升高 AST升高

体重增加（体重异常增加）

ALT 升高AST 升高血碱性磷酸酶升高体重增加（体重异常增加）ALT 升高AST 升高体重增加（体重异常增加）血碱性磷酸酶升高常见 血碱性磷酸酶升高

a 婴幼儿（28 天至 23 个月）：报告了 4 例 4 级中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）不良反应以及 1 例血碱性磷酸酶升高。3 级不良反应包括中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）10 例、贫血 3 例、体重增加（体重异常增加）3 例，以及 ALT 升高和呕吐各1 例。b 儿童（2-11 岁）：报告 1 例 4 级白细胞计数降低不良反应。6 例报告了 3 级中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症），贫血 2 例， ALT 升高、AST 升高、步态障碍、呕吐、 异常感觉和肌痛各 1 例。c 青少年（12 至<18 岁）：未报告 3 级和 4 级不良反应。

特定不良反应描述神经系统反应在总体安全性数据库（n=248）中，观察到的最高级别的神经系统不良反应为 3 级，在 5 例 （3%）患者中发生，包括头晕（2 例患者，1%）、异常感觉（3 例患者，1%）和步态障碍（1 例患者，＜1%）。头晕、异常感觉和步态障碍的总体发生率分别为 23%、7%和 4%。 导致剂量调整的神经系统反应包括头晕（1%）和异常感觉（1%）。1 例患者因 3 级步态障碍永久终止治疗。在所有这些病例中， 除1 例外， 需要降低剂量的患者 （具有抗肿瘤活性证据） 能够以降低的剂量和/或计划的剂量继续给药（参见“注意事项”）。转氨酶升高在总体安全性数据库（n=248）中，在患者中观察到的最高级别转氨酶升高为 4 级 ALT 升高（3 例患者，1%）和 AST 升高（2 例患者，1%）。分别有 11例（4%）和 10 例（4%）患者出现 3 级 ALT 升高和 AST 升高。大多数 3 级升高在治疗的前 3 个月一过性出现， 并在第3-4 个月消退至 1 级。 分别在18 例（7%）和 20 例（8%） 患者中观察到2 级 ALT 升高和 AST 升高， 分别在122 例（49%）和 115 例（46%）患者中观察到 1 级 ALT 升高和 AST 升高。导致剂量调整的 ALT 和 AST 升高发生率分别为 5%（13 例患者） 和5%（12例患者）（参见“注意事项”）。无患者因 3-4 级 ALT 升高和 AST 升高永久终止治疗。特殊人群的其他信息儿童患者在接受硫酸拉罗替尼治疗的 248 例患者中，98 例（40%）患者年龄为 28 天至 18 岁。在这 98 例患者中，36%为 28 天至<2 岁（n=35），46%为 2 岁至<12岁（n=45），18%为 12 岁至<18 岁（n=18）。儿童患者人群（<18 岁）的安全性特征在报告的不良反应类型方面与在成人人群中观察到的一致。 大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级 （参见表 3） ， 在未进行剂量调整或停药的情况下消退。在儿童患者中，以下不良反应比成人不良反应更频繁：呕吐（儿童 48% ，相比成人 16%）、白细胞计数降低（儿童 17%，相比成人 9%）、中性粒细胞计数降低 （儿童31% ， 相比成人6%） 和血碱性磷酸酶升高 （儿童13%， 相比成人5%）。老年患者在接受硫酸拉罗替尼治疗的 248 例总体安全人群中，40 例（16%） 患者年龄≥65 岁，11 例（4%）患者年龄≥75 岁。老年患者（≥65 岁）的安全性特征与年轻患者的安全性特征一致。 不良反应头晕 （老年患者 48%， 相比所有成人35%）、贫血（老年患者 38%，相比所有成人 24%）、肌无力（老年患者 23%，相比所有成人 12%）和步态障碍（老年患者 10%，相比所有成人 5%）在 65 岁或以上患者中更常见。

对活性物质或任一辅料有过敏反应的患者。

不同肿瘤类型的有效性在单臂试验中确定了硫酸拉罗替尼的临床获益， 该临床试验中携带 NTRK 融合基因的肿瘤患者样本量相对较小。 基于有限肿瘤类型的总缓解率和缓解持续时间，硫酸拉罗替尼显示出有利作用。 根据肿瘤类型以及伴随的遗传学改变，本品有效率可能不同（参见“药理毒理”）。由于上述原因，仅在临床获益确切的治疗方案缺乏或此类治疗选择已用尽 （即没有令人满意的治疗方案） 的情况下， 才应使用硫酸拉罗替尼治疗。神经系统反应在服用硫酸拉罗替尼的患者中， 报告的神经系统反应包括头晕、 步态障碍和异常感觉（参见“不良反应”）。多数神经系统反应发生在治疗的前 3 个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定停用、 降低剂量还是中止给药 （参见“用法用量”）。转氨酶升高在服用硫酸拉罗替尼的患者中， 报告了ALT 和 AST 升高 （参见“不良反应”）。ALT 和 AST 升高主要发生在治疗的前 3 个月。在首次给药前和治疗前 3 个月应每月一次监测肝功能 （包括ALT 和 AST 评估） ， 然后在治疗期间定期监测， 对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。 根据其严重程度， 应停用或永久停用本品。 如停用， 应在恢复后调整给药剂量 （参见“用法用量”）。与 CYP3A4/P-gp 诱导剂联合给药由于存在暴露量降低的风险，应避免强或中效 CYP3A4/P-gp 诱导剂与本品联合给药（参见“药物相互作用”）。女性和男性避孕育龄妇女必须在接受本品治疗期间和停止治疗后至少一个月内， 采取高效的避孕方法（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕， 应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内， 采取高效的避孕方法 （参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。对驾驶或使用机器能力的影响硫酸拉罗替尼对驾驶和使用机器的能力有中度影响。 在接受本品治疗的患者中报告了头晕和疲乏， 大多数在治疗的前3 个月内为 1 级和 2 级。 这可能影响在此期间驾驶和使用机器的能力。 应建议患者不要驾驶和使用机器， 直至他们有理由确定本品治疗不会对其造成不良影响。

育龄妇女/男性和女性的避孕基于作用机制， 当向孕妇给予拉罗替尼治疗时， 不能排除胎儿受到伤害的可能。育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验。应建议育龄期女性在 本品治疗期间和末次给药后至少一个月内采取高效的

避孕方法。由于目前尚不清楚本品是否会降低全身作用性激素避孕药的有效性，因此应建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。 如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕， 应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。妊娠尚无拉罗替尼在孕妇中使用的数据。动物研究并未表明对生殖毒性有直接或间接的有害影响 （参见“药理毒理”）。为了做好预防措施，最好避免在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚拉罗替尼/其代谢物是否经人乳汁排泄。不能排除对新生儿/婴儿的风险。在本品治疗期间和末次给药后 3 天内应停止母乳喂养。生育能力对于拉罗替尼对生育能力的影响， 尚无相关临床数据。 在重复给药毒性研究中，未观察到对生育能力的相关影响（参见“药理毒理”）。

儿童患者的 给药剂量基于体表面积（ BSA）。儿童患者的推荐剂量为 100mg/m2 拉罗替尼，每日两次，最大剂量为 100 mg/剂，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性 （参见“用法用量”）。

对于老年患者，不建议调整剂量（参见“药代动力学”)。

其他药物对拉罗替尼的影响CYP3A、P-gp 和 BCRP 抑制剂对拉罗替尼的影响拉罗替尼是细胞色素 P450（CYP）3A、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。硫酸拉罗替尼与 CYP3A 强抑制剂、P-gp 和 BCRP 抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑或葡萄柚）联合给药可能会增加拉罗替尼的血浆浓度（参见“用法用量”）。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼 100 mg（单次给药）联合伊曲康唑（强 CYP3A、P-gp 和 BCRP 抑制剂）200 mg 每日一次（给药 7 天）给药导致拉罗替尼 Cmax 和 AUC 分别增至 2.8 倍和 4.3 倍。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼 100 mg 联合利福平 （P-gp 和BCRP 抑制剂）600 mg 单次给药导致拉罗替尼 Cmax 和 AUC 分别增至 1.8 倍和1.7 倍。CYP3A 和 P-gp 诱导剂对拉罗替尼的影响

硫酸拉罗替尼与强或中效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂 （例如卡马西平、 苯巴比妥、苯妥英、 利福布汀、 利福平或圣约翰草） 联合给药可能会降低拉罗替尼的血浆浓度，应避免（参见“注意事项”）。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼 100 mg（单次给药）联合利福平（CYP3A 和 P-gp 强诱导剂）600 mg 每日一次（给药 11 天）给药导致拉罗替尼 Cmax 和 AUC 分别降低 71%和 81%。 尚无关于中效诱导剂作用的临床数据，但预计拉罗替尼的暴露量将降低。

拉罗替尼对其他药物的影响拉罗替尼对 CYP3A 底物的影响健康成人受试者临床数据显示，联合硫酸拉罗替尼（100 mg 每日两次，给药 10 天） 给药导致口服咪达唑仑 Cmax 和 AUC 增至 1.7 倍 （相比咪达唑仑单独给药），表明拉罗替尼为 CYP3A 的弱抑制剂。服用硫酸拉罗替尼的患者， 请谨慎合并使用治疗范围较窄的 CYP3A 底物 （例如，阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或他克莫司） 。 如果在服用硫酸拉罗替尼的患者中需要同时使用这些治疗范围较窄的 CYP3A 底物，则 CYP3A 底物的剂量可能需要因不良反应而降低。拉罗替尼对 CYP2B6 底物的影响体外研究表明，拉罗替尼可诱导 CYP2B6。拉罗替尼与 CYP2B6 底物 （例如安非他酮、依非韦伦）联合给药可能降低其暴露。拉罗替尼对其他转运体底物的影响体外研究表明，拉罗替尼是 OATP1B1 的抑制剂。 尚未开展研究与OATP1B1底物相互作用的临床研究。因此，不能排除拉罗替尼与 OATP1B1 底物（例如缬沙坦、他汀类药物）联合给药是否可能增加其暴露。拉罗替尼对 PXR 调节酶底物的影响体外研究表明，拉罗替尼是 PXR 调节酶（例如 CYP2C 家族和 UGT）的弱诱导剂。拉罗替尼与 CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 底物（例如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）联合给药可能降低其暴露。激素避孕药目前尚不清楚拉罗替尼是否可能降低全身作用性激素避孕药的有效性。 因此，应建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。

硫酸拉罗替尼用药过量的经验有限。 用药过量的症状尚未确定。 如果用药过量，医生应给予常规支持性治疗及对症治疗。

药理作用拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK）、TRKA、TRKB 和 TRKC 的抑制剂。在一系列纯化酶实验中，拉罗替尼可抑制 TRKA、TRKB 和 TRKC，IC50 值

在 5-11 nM 之间，在 100 倍浓度下对激酶 TNK2 有抑制作用。TRKA、TRKB 和TRKC 由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。这些基因与不同配体基因间的框架内融合导致的染色体重排可产生组成性激活嵌合 TRK 融合蛋白，其可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。在体内外肿瘤模型中，拉罗替尼在基因融合或蛋白调控结构域缺失导致的TRK 蛋白组成性激活细胞中， 或TRK 蛋白过表达的细胞中均表现出抗肿瘤活性。拉罗替尼在 TRKA 激酶结构域点突变的细胞系中的活性极低，包括临床确定的获得性耐药突变 G595R。临床确定对拉罗替尼获得性耐药的 TRKC 激酶结构域的点突变包括 G623R、G696A 和 F617L。毒理研究遗传毒性拉罗替尼 Ames 实验、 体外哺乳动物致突变实验和小鼠微核实验结果均为阴性。生殖毒性尚未开展拉罗替尼的生育力实验。在大鼠 3 个月毒性实验中，在 75mg/kg/天的剂量下对精子发生未见影响（约为 100mg 每天两次剂量下人体暴露的 7 倍）。此外，在给予 100 mg 每天两次的临床剂量下

，未观察到对大鼠或猴的雄性生殖器官的组织学影响。在大鼠 1 个月重复给药实验中，在 200mg/kg/天的剂量下 【约为100 mg 每天两次剂量下人体暴露（AUC）的 45 倍】，可观察到子宫重量减轻和子宫萎缩。当剂量≥60mg/kg/天时（约为 100 mg 每天两次剂量下人体暴露的 10 倍），可观察到黄体减少， 不动情发生率增加。在一项幼龄动物实验中出现了生育能力下降。在猴重复给药毒性实验中，在给予 100mg 每天 2 次的剂量下（高达人体暴露的22 倍），未观察到对雌性生殖器官的影响。拉罗替尼可穿过动物胎盘。在胚胎-胎仔发育毒性实验中， 妊娠大鼠在器官发生期给予母体毒性剂量的拉罗替尼 【约为人体每天 2 次给予 100mg 剂量的暴露（AUC）的 40 倍】未导致胚胎死亡。然而，母鼠给予 40mg/kg 每天两次，可引起胎仔全身水肿。妊娠兔给予 15mg/kg每天 2 次（100 mg 每天两次临床剂量下人体暴露的 0.7 倍） ， 可引起胎仔脐突出。致癌性尚未开展拉罗替尼的致癌性研究。幼龄动物毒性在一项幼龄大鼠毒性实验中，分别于出生后（PND）7~27 天和 PND28~70天经口给予 0、0.2、2、7.5 mg/kg 和 0、0.6、6、22.5 mg/kg 的拉罗替尼，每天给药 2 次，给药时间相当于人类儿科人群从出生到成年。在 2/6 mg/kg【约是人体给予 100mg，每天 2 次暴露（AUC）的 0.7 倍】和 7.5/22.5mg/kg（约是人体给予100mg，每天 2 次暴露的 4 倍）剂量下，死亡出现在 PND9~99 天之间，大多数病例没有明确的死亡原因。 主要发现为短暂的中枢神经系统相关症状， 包括头部倾斜、 震颤和转圈。 在暴露约是人体给予 100mg， 每天2 次暴露的 4 倍时， 雌性动物的水迷宫游泳实验的错误次数增加。 中和高剂量组可见生长减缓和性发育延

迟。给药动物交配正常，但在 7.5/22.5mg/kg 每天两次（约是人体给予 100mg 每天 2 次暴露的 4 倍）的高剂量组，妊娠率降低。其他毒性在大鼠和猴的一般毒理学研究以及大鼠和兔的生殖毒理学研究中， 在暴露为临床剂量 100 mg 每天两次的暴露的 0.6 倍时，给予拉罗替尼可引起摄食量增加和体重增加。肥胖也是 NTRK2 先天性突变导致 TRK 信号传导改变引起的一些人类综合征的表型结果之一。

在接受硫酸拉罗替尼胶囊治疗的癌症患者中， 在给药后约1 小时达到拉罗替尼的血浆峰浓度（Cmax）。半衰期（t½）约为 3 小时，在 8 天内达到稳态，全身蓄积为 1.6 倍。在 100 mg 每日两次的推荐剂量下，成人稳态算术平均 Cmax 和日AUC（±标准差） 分别为914± 445 ng/mL和 5410± 3813 ng*h/mL。 体外研究表明，拉罗替尼不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。体外研究表明， 临床相关浓度的拉罗替尼未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6，因此不太可能影响这些 CYP 底物的消除。体外研究显示， 临床相关浓度的拉罗替尼未抑制转运体BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BSEP、MATE1 和 MATE2-K，因此不太可能影响这些转运体底物的消除。吸收100 mg 拉罗替尼单次口服给药后的平均绝对生物利用度为 34%（范围：32%-37%）。与禁食过夜后给药的拉罗替尼 Cmax 和 AUC 相比， 健康受试者餐后 （高脂肪、高热量餐）服用硫酸拉罗替尼的 Cmax 降低约 35%，而 AUC 不受影响。胃 pH 升高剂对拉罗替尼的影响拉罗替尼溶解度呈 pH 值依赖性。体外研究表明，在和胃肠道液（GI）体积相当的液体中，拉罗替尼在整个胃肠道 pH 范围内完全溶解。因此，拉罗替尼不太可能受到 pH 调节剂的影响。分布在健康成人受试者中， 静脉给予微量示踪剂并口服100 mg 硫酸拉罗替尼后，拉罗替尼平均分布容积为 48 L 。在体外，拉罗替尼与人血浆蛋白的结合率约为70%且与药物浓度无关。血液/血浆浓度比约为 0.9。生物转化在体外， 拉罗替尼主要经CYP3A4/5 介导代谢。 健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼 100 mg 单次口服给药后， 主要循环放射性药物组分为原型拉罗替尼（19%）及失去羟基吡咯烷-尿素分子后形成的 O-葡糖苷酸（26%）。消除

癌症患者接受硫酸拉罗替尼 100 mg 每日两次给药后的血浆半衰期约为 3小时。静脉给予微量示踪剂并口服硫酸拉罗替尼 100 mg 后的拉罗替尼平均清除率（CL）约为 34 L/h。排泄健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼 100 mg 口服给药后的粪便和尿液回收量分别为 58%和 39%放射性剂量； 静脉给予微量示踪剂并口服拉罗替尼100 mg 时，粪便和尿液回收量分别为 35%和 53%放射性剂量。静脉给予微量示踪剂后，尿液中原型药排泄分数为 29%，表明直接肾排泄占总清除率的 29%。线性/非线性在≤400 mg 剂量范围内，健康成人受试者单次给药后拉罗替尼的血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC） 和药物峰浓度 （Cmax） 增加与剂量增加成比例， 在600-900mg 剂量范围内略大于剂量比例。特殊人群儿童患者根据群体药代动力学分析，儿童患者（1 个月至<3 个月）接受推荐剂量 100mg/m2（最大剂量为 100 mg ）每日两次给药后的暴露（Cmax 和 AUC）是成人患者（18 岁以上） 接受100 mg 每日两次给药的 3 倍。 接受推荐剂量时， 儿童患者（≥3 个月至<12 岁）的 Cmax 高于成人，但 AUC 与成人相似。对于年龄大于 12岁的儿童患者，接受推荐剂量时可能具有与成人相似的 Cmax 和 AUC。确定推荐剂量下幼儿（1 个月至<6 岁）暴露的数据有限（n=33）。老年患者老年患者的数据有限。仅有 2 例 65 岁以上患者的 PK 数据可用。肝损害患者在轻度（Child Pugh A）、中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损害受试者以及年龄、体重指数和性别相匹配的肝功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼 100 mg 单次给药。与肝功能正常受试者相比， 在轻度、 中度和重度肝损害受试者中观察到拉罗替尼的 AUC0-inf 分别增至 1.3 倍、2 倍和 3.2 倍。观察到 Cmax 略微增加，分别增至 1.1倍、1.1 倍和 1.5 倍。肾损害患者在需要透析的终末期肾脏疾病受试者和年龄、 体重指数和性别相匹配的肾功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。 所有受试者均接受拉罗替尼 100 mg 单次给药。与肾功能正常受试者相比，在肾损害受试者中观察到拉罗替尼的 Cmax 和 AUC0-inf 分别增至 1.25 倍和 1.46 倍。其他特殊人群性别对拉罗替尼药代动力学的影响不具有临床意义。 没有足够的数据来研究人种对拉罗替尼全身暴露的潜在影响。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。在成人和儿童癌症患者中进行的三项多中心、 开放性、 单臂临床研究中评估了拉罗替尼的有效性和安全性（表 4）。这些研究仍在进行中。无论患者是否具有 NTRK 融合 基因 记 录 均 允 许 参 与 研 究1 和研究 3（“SCOUT”）。入组研究 2（“NAVIGATE”）的患者必须患有 TRK 融合阳性癌症。有效性合并主要分析集包括在三项研究中入组的 192 例 TRK 融合阳性癌症患者，这些患者具有根据 RECIST 1.1 版评估的可测量病灶（即，一种非中枢神经（CNS）原发性肿瘤），并截止至 2020 年 7 月接受了至少一次拉罗替尼给药。 要求这些患者既往接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的标准治疗， 或研究者认为患者只能接受根治性手术 （如截肢、 面部切除或引起瘫痪的手术） 或不能耐受， 或其晚期疾病不能从可用标准治疗中获得具有临床意义的获益。 主要有效性结局指标为由盲态独立审查委员会（ BIRC）确定的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。此外，33 例基线时患有原发性 CNS 肿瘤且具有可测量病灶的患者在研究 2（“NAVIGATE”）和研究 3（“SCOUT”）中接受治疗。33 例原发性 CNS 肿瘤患者中有 32 例患者既往接受过癌症治疗（手术、放疗和/或既往全身治疗）。研究者根据 RANO 或 RECIST 1.1 版标准评估肿瘤缓解。NTRK 融合基因的鉴定采用分子检测方法：196 例患者采用二代测序 （NGS）法，12 例患者采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法，12 例患者采用聚合酶链反应（PCR）法，14 例患者采用荧光原位杂交（FISH）法，采用 Nanostring法、Sanger 测序法和染色体微阵列法的患者各 1 例。

表 4：涉及实体瘤和原发性 CNS 肿瘤中有效性分析的临床研究研究名称、设计和患者人群 剂量和剂型 有效性分析中纳入的肿瘤类型患者总例数研究 1NCT02122913• I 期、开放性、剂量递增和扩展研究；扩展阶段需要 入组 携带NTRK 融合基因的肿瘤• 携带 NTRK 融合基因的晚期实体瘤成人患者（≥18 岁）剂量最高 200 mg，每日一次或两次（25 mg 、100 mg胶囊或 20 mg/mL口服溶液）甲状腺癌（n=4）唾液腺癌（n=3）GIST（n=2）a软组织肉瘤（n=2）NSCLC（n=1）b，c原发癌未知（n=1）13研究 2“NAVIGATE”NCT02576431• II 期、 多国家、 开放性、 肿瘤“篮式”研究• 携带 NTRK 融合基因的晚期实体瘤成人和儿童患者（≥12 岁）100 mg，每日两次（25 mg 、100 mg胶囊或 20 mg/mL口服溶液）甲状腺癌（n=24）b软组织肉瘤（n=20）唾液腺癌（n=19）NSCLC（n=13）b，c原发性 CNS（n=9）结直肠癌（n=8）黑色素瘤（n=6）非分泌型乳腺癌（n=3）分泌型乳腺癌（n=4）GIST（n=2）a胆管癌（n=2）胰腺癌（n=2）SCLC（n=1）b，d阑尾癌（n=1）骨肉瘤（n=1）肝癌 e（n=1）前列腺癌（n=1）宫颈癌（n=1）118研究 3“SCOUT”NCT02637687• I/II 期、多国家、开放性、剂量递增和扩展研究；II 期扩展队列需要入组携带 NTRK 融合基因的晚期实体瘤患者， 包括局部晚期婴儿型纤维肉瘤• ≥1 个月至 21 岁的晚期癌症或原发性 CNS 肿瘤儿童患者剂量最高 100mg/m2 ，每日两次（25 mg 、100 mg胶囊或 20 mg/mL口服溶液）婴儿型纤维肉瘤 （n=40）软组织肉瘤（n=26）原发性 CNS（n=24）先 天 性 中 胚 层 性 肾 瘤（n=2）骨肉瘤（n=1）黑色素瘤（n=1）94患者总例数（n）* 225* 由 192 例经 IRC 肿瘤缓解评估的患者和 33 例经研究者肿瘤缓解评估的原发性 CNS 肿瘤（包括星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤、胶质神经元肿瘤、神经元和混合性神经元-神经胶质肿瘤以及原始神经-外胚层肿瘤，未详细列出）患者组成a GIST：胃肠基质肿瘤b 在 7 例 NSCLC、4 例甲状腺癌、2 例黑色素瘤、1 例 SCLC 和 1 例非分泌型乳腺癌患者中观察到脑部转移

c NSCLC：非小细胞肺癌d SCLC：小细胞肺癌e 肝细胞癌合并的 192 例携带 NTRK 融合基因实体瘤患者的基线特征如下：中位年龄38 岁（范围：0.1 至 84 岁）；37% < 18 岁，64% ≥ 18 岁；72%白人和 51%男性；ECOG PS 0-1（87%）、2（11%）或 3（2%）。92%的患者既往接受过癌症治疗，即手术、放疗或全身治疗。其中，73%的患者既往接受过全身治疗，既往接受过的全身治疗方案的中位线数为 1 线。27%的患者既往未接受过全身治疗。在这 192 例患者中，最常见的肿瘤类型为软组织肉瘤（25%）、婴儿型纤维肉瘤（21%）、甲状腺癌（15%）、唾液腺肿瘤（11%）和肺癌（8%）。研究者评估的 33 例携带 NTRK 融合基因原发性 CNS 肿瘤患者的基线特征如下：中位年龄 9 岁（范围：1.3 至 79 岁）；26 例患者<18 岁，7 例患者≥18岁，24 例白人患者和 17 例男性患者；ECOG PS 0 -1（28 例患者）或 2（4 例患者）。32 例（97%）患者既往接受过癌症治疗，即手术、放疗或全身治疗。既往接受过的全身治疗方案的中位线数为 1 线。有效性结果在主要分析人群 （n=192） 中以及在事后增加原发性CNS 肿瘤 （n=33） 的合并人群（n=225）中，总缓解率、缓解持续时间和至首次缓解时间的合并有效性结果见表 5 和表 6。表 5：实体瘤（包括和不包括原发性 CNS 肿瘤）的合并有效性结果有效性指标 不包括原发性 CNS 肿瘤的实体瘤分析（n=192）a包括原发性 CNS 肿瘤的实体瘤分析（n=225）a，b总缓解率（ORR）%（n） 72% (139) 65% (147)[95% CI] [65, 79] [59, 72]完全缓解（CR） 23% (44) 21% (47)病理完全缓解 c 7% (13) 6% (13)部分缓解（PR） 43% (82) 39% (87)d至首次缓解时间（中位数，月） 1.84 1.84[范围] [0.89, 16.20] [0.89, 16.20]缓解持续时间（中位数，月） 34.5 34.5[范围] [1.6+, 58.5+] [1.6+, 58.5+]持续时间≥12 个月的% 79% 79%持续时间≥24 个月的% 66% 66%NR：未达到+表示正在进行中a 独立审查委员会根据 RECIST 1.1 版分析除原发性 CNS 肿瘤外的实体瘤（ 192 例患者）。b 研究者根据 RANO 或 RECIST 1.1 版标准评估原发性 CNS 肿瘤（33 例患者）。c 病理 CR 是指接受拉罗替尼治疗的患者达到的 CR，随后接受手术切除，术后病理学评估显示无活肿瘤细胞且切缘为阴性。根据 RECIST 1.1 版，这些患者的术前最佳缓解在术后被重新归类为病理 CR。d 另有 1%患者（2 例原发性 CNS 肿瘤患者）出现部分缓解，有待确认。

密闭，不超过30℃保存。请将药品存放在儿童无法触及处。

高密度聚乙烯（HDPE）瓶，配有防儿童开启的聚丙烯（PP）盖。每盒含1个药瓶，药瓶内含56粒硬胶囊。

36 个月

国药准字HJ附条件批准上市

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