硫酸氢司美替尼胶囊

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硫酸氢司美替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：硫酸氢司美替尼胶囊商品名称：科赛优®/KOSELUGO®英文名称：Selumetinib Hydrogen Sulfate Capsules汉语拼音：Liusuanqing Simeitini Jiaonang

本品活性成分为硫酸氢司美替尼。化学名称：5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-6-[(2-羟乙氧基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸氢盐

FNNNHONHOOHClBr.H2SO4

分子式：C17H17BrClFN4O7S分子量：555.76辅料：维生素 E 琥珀酸聚乙二醇酯、羟丙甲纤维素空心胶囊、羟丙甲纤维素。

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本品为白色或类白色胶囊，胶囊帽与胶囊体连接处有封边，胶囊帽上用黑色油墨印有“SEL 10 ”字样（10mg 规格）；或蓝色胶囊，胶囊帽与胶囊体连接处有封边，胶囊帽上用黑色油墨印有“SEL 25 ”字样（25mg 规格）。内容物为白色至淡黄色蜡状固体。

本品适用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

按 C17H15BrClFN4O3 计 （1）10 mg （2）25mg。

本品应在具有诊断和治疗 I 型神经纤维瘤病（NF1）相关肿瘤经验的医生指导下使用。给药方法口服。本品应空腹服用，在给药前 2 小时和给药后 1 小时内不得摄入食物或除水以外的饮料（见

和

）。用水送服整 粒胶囊。不得咀嚼、溶解或打开胶囊，这可能会影响药物释放和吸收。无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽胶囊的能力（见

）。用量本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量为 25mg/m2，每日口服两次（约每 12小时 1 次）。根据体表面积对给药剂量进行个体化计算（mg/m2），并四舍五入至最接近的 5mg或 10mg 剂量（单次最高剂量为 50mg）。可合并使用不同规格的本品胶囊以达到所需剂量（表 1）。表 1 推荐剂量（根据体表面积）体表面积（BSA）a 推荐剂量0.55-0.69m2 早上 20mg，晚上 10mg

第 3 页，共 21 页体表面积（BSA）a 推荐剂量0.70-0.89m2 20mg，每日两次0.90-1.09m2 25mg，每日两次1.10-1.29m2 30mg，每日两次1.30-1.49m2 35mg，每日两次1.50-1.69m2 40mg，每日两次1.70-1.89m2 45mg，每日两次≥1.90m2 50mg，每日两次a BSA 小于 0.55m2 的推荐剂量尚未确定。

只要观察到临床获益便可持续使用本品治疗，直至丛状神经纤维瘤 （PN）进展或出现不可耐受的毒性。本品在 18 岁以上患者的数据有限，不适用于接受本品作为初始治疗的成人患者。儿童患者是否可继续治疗至 18 岁以上应基于医生对个体患者的获益和风险的评估。药物漏服如漏服一次给药，只有距下一次给药时间大于 6 小时的情况下才可补服。呕吐如在给药后发生呕吐，则不再额外补服。患者应按计划接受下一次给药。剂量调整考虑个体安全性和耐受性，可能需要暂停、减量或永久停用本品（见

和

）。推荐的减量方案见表 2，每日剂量可能会按不同规格分为两次用药或每日一次用药。两次减量后，如果患者仍无法耐受本品，则永久停药。

第 4 页，共 21 页表 2 针对不良反应推荐的减量方案体表面积（BSA）本品初始剂量 a（mg/每日两次）首次减量（mg/剂） 第二次减量（mg/剂）早上 晚上 早上 晚上0.55-0.69m2 早上 20mg，晚上 10mg 10 10 10mg，每日一次0.70-0.89m2 20 20 10 10 100.90-1.09m2 25 25 10 10 101.10-1.29m2 30 25 20 20 101.30-1.49m2 35 25 25 25 101.50-1.69m2 40 30 30 25 201.70-1.89m2 45 35 30 25 20≥1.90m2 50 35 35 25 25a 按体表面积推荐剂量如表 1 所示。

因不良反应进行剂量调整的方案见表 3。表 3 针对不良反应推荐的剂量调整不良反应的严重程度 推荐的剂量调整左心室射血分数降低（见

）• 无症状性左室射血分数（LVEF）降低（较基线降低≥10%且低于正常值下限[LLN]）暂停用药，直至恢复。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。• 症状性 LVEF 降低或 3-4 级LVEF 降低永久停药，并立即至心内科就诊。眼毒性（见

）• 视网膜色素上皮脱离（RPED）或中心性浆液性视网膜病变（CSR）伴视力减退暂停用药，直至恢复。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。• 视网膜静脉闭塞（RVO） 永久停药。胃肠道反应（见

）• 3 级腹泻 暂停用药，直至改善至 0 级或 1 级。以相同的剂量重新开始用药。如果 3 天内未改善，则永久停药。• 4 级腹泻 永久停药。• 3 级或 4 级结肠炎 永久停药。皮肤反应（见

）• 3 级或 4 级 暂停用药，直至改善。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。

第 5 页，共 21 页不良反应的严重程度 推荐的剂量调整肌酸磷酸激酶（CPK）升高（见

）• 4 级 CPK 升高• CPK 升高伴肌痛暂停用药，直至改善至 0 级或 1 级。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。如果 3 周内未改善，则永久停药。• 横纹肌溶解 永久停药。其它不良反应（见

）• 2 级，不可耐受• 3 级暂停用药，直至改善至 0 级或 1 级。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。• 4 级 暂停用药，直至改善至 0 级或 1 级。重新开始用药时，本品应降低一个剂量水平（见表 2）。或根据医生的评估永久停药。

针对药物相互作用的剂量调整应避免与强效或中效的 CYP3A4 或 CYP2C19 抑制剂联合使用，并考虑其他可替代药物。如必须联合使用强效或中效的 CYP3A4 或 CYP2C19 抑制剂，推荐的本品剂量调整方案如下：如患者目前接受 25mg/m2 每日两次给药，则减量至 20mg/m2 每日两次。如果患者目前接受 20mg/m2 每日两次给药，则减量至 15mg/m2 每日两次（见表 4 和

）。表 4 针对药物相互作用的剂量调整体表面积如目前接受 25mg/m2 每日两次给药，则减量至 20mg/m2 每日两次如目前接受 20mg/m2 每日两次给药，则减量至 15mg/m2 每日两次早上 晚上 早上 晚上0.55-0.69m2 10 10 10mg，每日一次0.70-0.89m2 20 10 10 100.90-1.09m2 20 20 20 101.10-1.29m2 25 25 25 101.30-1.49m2 30 25 25 201.50-1.69m2 35 30 25 251.70-1.89m2 35 35 30 25≥1.90m2 40 40 30 30

特殊人群肾功能不全本品用于轻度、中度、重度肾功能不全或终末期肾病（ ESRD）患者时不建议调整剂量（见

）。

第 6 页，共 21 页肝功能不全本品用于轻度肝功能不全患者时，不建议调整剂量。中度肝功能不全患者的起始剂量应降低至 20mg/m2 体表面积，每日两次（参见表 4 中减量至 20mg/m2 的剂量调整方案）。重度肝功能不全患者禁用本品（见

和

）。种族在亚洲成人受试者中观察到全身暴露量增加，但按体重校正后的暴露范围与西方受试者有相当大的重叠。对于亚洲儿童患者，不建议对起始剂量进行具体调整，但应密切监测这些患者的不良事件（见

）。儿科人群尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

安全性特征总结在 74 例儿童患者（20-30mg/m2 每日两次）中确定了本品单药治疗在患有不能手术的 NF1 PN 儿童患者中的安全性特征。这些儿童患者包括 SPRINT II 期研究分层 1 中接受本品 25mg/m2 每日两次治疗的 50 例患者和 SPRINT I 期研究中接受本品 20-30mg/m2每日两次治疗的 24 例患者。SPRINT I 期和 SPRINT II 期研究分层 1 的安全性特征无临床相关差异。在成人临床试验中（n=347；接受 75-100mg 每日两次治疗）的合并安全性数据也支持了本品的安全性特征。在 74 例患有 NF1 PN 的儿童患者中，接受本品治疗的中位总持续时间为 28 个月（范围：<1-71 个月），23%的患者使用本品治疗>48 个月。与 12-18 岁患者（n=29）相比，在≥2-11 岁患者（n=45）中以下不良反应的发生率更高：低白蛋白血症、皮肤干燥、发热以及毛发颜色改变。在 74 例儿童患者中，最常见的任何级别不良反应（发生率≥45%）为呕吐（82%）、皮疹（80%）、血肌酸磷酸激酶升高（ 76%）、腹泻（77%）、恶心（73%）、乏力事件（59%）、皮肤干燥（58%）、发热（57%）、痤疮样皮疹（ 54%）、低白蛋白血症（50%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（50%）和甲沟炎（45%）。分别有 78%和 32%的患者因不良事件而暂停用药和减量。最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减量）的药物不良反应为呕吐（ 26%）、甲沟炎（16%）、腹泻（15%）和恶心（11%）。12%的患者报告因不良事件而永久停药。报告了以下严重不良反应：腹泻（ 3%）、贫血（3%）、发热（3%）、血肌酸磷酸激酶升高（3%）以及血肌酐升高（1%）。

第 7 页，共 21 页不良反应列表表 5 列出了在无法手术的 NF1 PN儿童患者（n=74）和本品在成人临床试验（n=374）中发现的不良反应（见表 5 的脚注）。不良反应发生率来源于 74 例儿童患者数据（关键研究 SPRINT II 期分层 1 共 50 例，SPRINT I 期研究共 24 例）。按 MedDRA 系统器官分类（SOC）总结药物不良反应。每个 SOC 先按发生频率再按严重性降序排列。不良 反 应 发 生 频 率 的 定 义 为 ： 十 分 常 见 （≥1/10）；常见（ ≥1/100 - <1/10 ） ； 偶 见（≥1/1000 - <1/100）；罕见（ ≥1/10,000 - <1/1000）；十分罕见（ <1/10,000）； 未知（不能通过已有的数据估计），包括孤立报告。表 5 儿童患者（n=74，包括关键研究 SPRINT II 期分层 1 中 50 例、支持性研究 SPRINT I 期中 24 例）和成人临床试验（n=347）中报告的药物不良反应 cMedDRA SOC MedDRA 术语 总发生频率（所有CTCAE 级别）儿童患者 d（n=74）CTCAE 3 级及 3 级以上反应的发生频率 b儿童患者 d（n=74）眼器官疾病 视物模糊 a 常见（9%） -呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸困难 e 常见（5%） -胃肠系统疾病呕吐 a 十分常见（82%） 常见（8%）腹泻 a 十分常见（77%） 十分常见（15%）恶心 a 十分常见（73%） 常见（1%）口腔黏膜炎 a 十分常见（38%） 常见（1%）口干 常见（5%） -皮肤及皮下组织类疾病皮疹 a e 十分常见（80%） 常见（5%）皮肤干燥 十分常见（58%） -痤疮样皮疹 a e 十分常见（54%） 常见（3%）甲沟炎 a 十分常见（45%） 常见（9%）毛发变化 a e 十分常见（39%） -全身性疾病乏力 e 十分常见（59%） -发热 十分常见（57%） 常见（8%）外周水肿 e 十分常见（12%） -面部水肿 e 常见（7%） -

第 8 页，共 21 页MedDRA SOC MedDRA 术语 总发生频率（所有CTCAE 级别）儿童患者 d（n=74）CTCAE 3 级及 3 级以上反应的发生频率 b儿童患者 d（n=74）各类检查血肌酸磷酸激酶（CPK）升高 a十分常见（76%） 常见（9%）低白蛋白血症 十分常见（50%） -天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高十分常见（50%） 常见（1%）血红蛋白降低 e 十分常见（45%） 常见（3%）丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高十分常见（36%） 常见（3%）血肌酐升高 十分常见（28%） 常见（1%）射血分数降低 a 十分常见（23%） 常见（1%）血压升高 e 十分常见（16%） -眼器官疾病视网膜色素上皮脱离（RPED）/中心性浆液性视网膜病变（CSR）e c偶见（0.6%） -视网膜静脉闭塞（RVO）e c 偶见（0.3%） -按照美国国立癌症研究所 CTCAE 4.03 版。a 参见特定不良反应的描述b 除 1 例 CTCAE 4 级 CPK 升高事件和 1 例 CTCAE 4 级血肌酐升高事件外，所有反应均为CTCAE 3 级。未发生死亡。c 在接受本品（75mg 每日两次）治疗的成人临床试验（n=347）中确定的药物不良反应。这些不良反应在患有不能手术 NF1 PN 的儿童患者中未报告。d 儿童患者（n=74）百分比四舍五入至小数点后一位。

乏力：乏力、疲乏、中心性浆液性视网膜病变（CSR）/视网膜色素上皮脱离（RPED）：视网膜黄斑色素上皮细胞脱落、脉络膜视网膜病变呼吸困难：劳力性呼吸困难、呼吸困难、静息时呼吸困难面部水肿：面部水肿、眼眶周围水肿血红蛋白降低：贫血、血红蛋白降低毛发变化：脱发、毛发颜色改变血压升高：血压升高、高血压外周水肿：外周水肿、水肿皮疹（痤疮样）：痤疮样皮炎皮疹：痤疮样皮炎、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮疹、红斑性皮疹、斑状皮疹视网膜静脉闭塞（RVO）：视网膜血管病、视网膜静脉闭塞、视网膜静脉血栓形成

第 9 页，共 21 页特定不良反应的描述左心室射血分数（LVEF）降低在 SPRINT II 期研究分层 1 中，11 例（22%）患者报告了左心室射血分数（LVEF）降低（首选语：射血分数降低）；所有病例的严重程度均为 2 级，无症状且未导致暂停用药、减量或停药。11 例患者中，6 例 LVEF 患者已恢复正常，5 例患者的结局未报告。至首次发生 LVEF 降低的中位时间为 226 天（中位持续时间 78 天）。大多数 LVEF 降低为较基线降低（降低 ≥10%），但仍在正常范围内。 关键研究中未纳入基线时 LVEF低于检测机构正常值下限（ LLN）的患者。此外，在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了 2 例与本品相关的 LVEF 降低严重病例。LVEF 降低的临床管理见

和

。眼毒性在 SPRINT II 期研究分层 1 中，4 例（8%）患者报告了 1 级或 2 级视物模糊。其中2 例患者需要暂停用药。所有不良反应均在未减量的情况下得到控制。新发视觉障碍的临床管理见

和

。此外，在外部申办的儿童其他临床试验中，接受本品单药（25mg/m2 每日两次）治疗的儿童患者中报告了 1 起视网膜色素上皮脱离（RPED）（见

和

）。甲沟炎在 SPRINT II 期研究分层 1 中，23 例（46%）患者报告了甲沟炎，从患者用药至首次发生其最高级别甲沟炎的中位时间为 306 天，不良反应的中位持续时间为 96 天。这些不良反应大多数为 1 级或 2 级，给予支持性治疗或对症治疗和/或剂量调整。3 例（6%）患者发生≥3 级事件。7 例患者（3 例最高级别为 3 级，4 例最高级别为 2 级）因甲沟炎需暂停用药，其中 3 例暂停用药后降低了剂量（其中 2 例患者需要二次减量）。1 例患者（2%）因甲沟炎而停药。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高SPRINT II 期研究分层 1 中，76%的患者发生血 CPK 升高不良反应。首次发生最高级别 CPK 升高的中位时间为 106 天，不良反应的中位持续时间为 126 天。大多数不良反应为 1 级或 2 级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。3 例（6%）患者发生≥3 级不良反应。1 起 4 级不良反应导致暂停用药，随后减量。

第 10 页，共 21 页胃肠道反应在 SPRINT II 期研究分层 1 中，最常报告的胃肠道反应是呕吐（41 例患者，82%，中位持续时间 3 天）、腹泻（35 例患者，70%，中位持续时间 5 天）、恶心（33 例患者，66%，中位持续时间 16 天）和口腔黏膜炎（ 25 例患者，50%，中位持续时间 12天）。这些不良反应大多数为 1 级或 2 级，无需暂停用药或减量。报告达到 3 级的不良反应有腹泻（8 例患者，16%）、恶心（1 例患者，2%）和呕吐（3 例患者，6%）。1 例患者因腹泻而减量，随后停药。恶心、呕吐或口腔黏膜炎无需减量或停药。皮肤反应在 SPRINT II 期研究分层 1 中，在 25 例（50%）患者中观察到痤疮样皮疹（发生的中位时间为 13 天；最高 CTCAE 级别事件的中位持续时间为 60 天）。这些病例大多数为 1 级或 2 级，见于青春期后患者（>12 岁），无需暂停用药或减量。4%的患者报告了3 级不良反应。在关键研究中 35 例（70%）患者发生其他皮疹（非痤疮样），主要为 1 级或 2 级。毛发变化在 SPRINT II 期研究分层 1 中，32%的患者发生了毛发变化（11 例患者[22%]报告了毛发变浅[首选语：毛发颜色改变 ]，12 例患者[24%]报告毛发稀疏[首选语：脱发]）；7 例患者（14%）在治疗期间报告了脱发和毛发颜色改变。所有病例均为 1 级，无需暂停用药或减量。

对本品活性成分或任何辅料（见

）过敏者禁用。重度肝功能不全患者禁用（见

和

）。

左心室射血分数（LVEF）降低在 SPRINT II 期研究分层 1 中，22%的儿童患者报告了无症状性射血分数降低。首次发生这些不良反应的中位时间为 226 天。在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了少数与本品相关的严重左心室射血分数（LVEF）降低（见

）。尚未对有左心室功能受损病史或基线 LVEF 低于检测机构正常值下限（LLN）的儿童患者进行研究。在成人临床试验中，发生过左心室功能障碍或 LVEF 降低，并导致永久停药。

第 11 页，共 21 页开始治疗前应通过超声心动图评估 LVEF，以确定基线值。在开始本品治疗前，患者的射血分数应高于检测机构 LLN。治疗期间，应每隔 3 个月评估一次 LVEF，或根据临床指征更密集地评估 LVEF。当发生 LVEF 降低时，需暂停用药、减量或永久停药（见

）。对于因 LVEF 降低而暂停用药的患者，建议每 3-6 周进行一次超声心动图或心脏MRI 扫描。在降低的 LVEF 恢复至大于或等于检测机构 LLN 后，每 2-3 个月或根据心内科医生建议进行超声心动图或心脏 MRI 扫描检查。眼毒性应建议患者报告所有新 出现的视觉障碍。在接受本品治疗的儿童患者中报告了视物模糊不良反应。已在接受本品单药治疗 和与其他抗癌药物联合治疗 的成人临床试验中观察到孤立的视网膜色素上皮脱离（ RPED）、中心性浆液性视网膜病变（ CSR）和视网膜静脉闭塞（RVO）病例，在接受本品单药治疗的儿童其他临床试验中，观察到 1例视网膜色素上皮脱离（RPED）（见

）。根据临床诊疗，建议患者在开始治疗前及新出现视觉障碍时进行眼科评估。诊断为 RPED 或 CSR 而无视力减退的患者，应每 3 周进行一次眼科评估，直至恢复。如诊断为 RPED 或 CSR 且视力受影响，则应暂停用药，并在重新开始治疗时减量（见

）。如果诊断为 RVO，应永久停用本品（见

）。胃肠道反应在 SPRINT 研究的 74 名儿童患者中，有 77%发生腹泻，15%患者达到 3 级。分别有 15%、1.4%、1.4%的患者因腹泻导致暂停用药、减量、永久停药。 腹泻首次发作的中位时间为 17 天，中位持续时间为 2 天。在本品单药治疗或与其他抗癌药联合治疗的成人 临床试验 中观察到严重胃肠道反应，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻。 在本品单药治疗 的儿童其他临床试验中， 儿科患者人群发生过结肠炎事件。建议患者在首次出现不成形稀便后 尽早开始使用止泻药（例如洛哌丁胺），在腹泻期间应增加液体摄入量。根据不良反应的严重程度， 可暂停用药、减量或永久停药（见

）。肝功能异常使用本品时可能发生肝功能异常，尤其是 AST 和 ALT 升高（见

）。应在开始本品治疗前监测肝功能，并在治疗的前 6 个月至少每月监测一次，此后根据临床指征进行监测。如果出现肝功能异常，可以暂停用药、减量或停药（见

）。

第 12 页，共 21 页皮肤及皮下组织疾病在关键临床 研究中，皮疹（包括斑丘疹和痤疮样皮疹）、甲沟炎和毛发变化的报告十分常见（见

）。脓疱疹、毛发颜色改变和皮肤干燥更常见于低中龄儿童（3-11 岁），痤疮样皮疹更常见于青春期后儿童（12-16 岁）。接受本品单药治疗或与其他抗癌药物联合治疗 的成人临床试验中， 发生过其他皮肤毒性，包括重度掌跖红肿综合征。治疗期间应监测是否出现重度皮疹。根据不良反应的严重程度暂停 用药、减量或永久停药（见

）。肌酸磷酸激酶升高在 SPRINT 研究中接受本品治疗的 74 名儿童患者中，有 76%发生了 CPK 升高，9%的患者为 3 级或 4 级。7%的患者因 CPK 升高发生减量。8%的患者出现 CPK 升高伴肌痛，其中 1 名患者因肌痛永久停药。在本品单药治疗的成人临床试验中，观察到了横纹肌溶解。在本品治疗之前和治疗期间需定期并根据临床情况，检测血清 CPK。如 CPK 升高，应评估患者是否有横纹肌溶解或其他原因。根据不良反应的严重程度，暂停用药、减量或永久停用本品（见

）。维生素 E 水平升高和出血风险本品 10mg 规格的胶囊所含辅料维生素 E 琥珀酸聚乙二醇酯（即 TPGS）中含有相当于 32mg 的维生素 E。本品 25mg 规格的胶囊所含辅料 TPGS 中含有相当于 36mg 的维生素 E。接受本品治疗的患者不建议补充维生素 E。维生素 E 可抑制血小板聚集，可拮抗维生素 K 依赖性凝血因子。维生素 E 的每日摄入量超过推荐剂量或安全限值可能会增加出血风险。高剂量维生素 E 对于同时在用抗凝药或抗血小板药物（例如华法林或乙酰水杨酸）的患者可能增加出血风险。当需要调整抗凝药或抗血小板药物的剂量时，应更密集地进行抗凝评估，包括国际标准化比值或凝血酶原时间（见

）。呛噎风险本品为胶囊，必须整粒吞服。由于发育、解剖学或心理原因，一些患者（尤其是<6 岁的儿童）吞服胶囊制剂时可能发生呛噎的风险。对于无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者，不应给予本品（见

）。

第 13 页，共 21 页有生育能力的女性不建议未采取避孕措施的有生育能力的女性使用本品（见

）。

妊娠尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究显示了生殖毒性，包括胚胎 -胎仔死亡、结构缺陷和胎仔体重下降（见

）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品（见

）。如果女性患者或接受本品治疗的男性患者的女性伴侣怀孕，应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。哺乳尚不清楚司美替尼及其代谢物是否会分泌至乳汁中。在哺乳期小鼠中，司美替尼及其活性代谢物会分泌至乳汁中（见

）。无法排除对母乳喂养婴儿的风险，因此在本品治疗期间应停止母乳喂养。避孕应建议有生育能力的女性在服用本品期间 避孕。建议有生育能力的女性在开始治疗前进行妊娠检测。应建议有生育能力的男性和女性患者在本品治疗期间和治疗完成后至少 1 周内采取有效的避孕措施。无法排除本品可能会降低口服避孕药的有效性，因此建议使用激素类避孕药的女性加用屏障避孕法（见

）。生育力目前尚未获得关于本品对人类生育力影响的相关数据。司美替尼对雄性和雌性小鼠的生育力和交配能力无影响，但在雌性小鼠中观察到胚胎存活率降低（见

）。

尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

尚无本品用于 65 岁及以上患者的临床研究资料。

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仅在健康成人（≥18 岁）中进行了相互作用研究。可升高司美替尼血浆浓度的活性物质在健康成人受试者中，与强效 CYP3A4 抑制剂（200mg 伊曲康唑，每日两次，持续4 天）联合用药时，司美替尼的血浆峰浓度（Cmax）增加 19%（90% CI 4 ，35），血药浓度曲线下面积（AUC）增加 49%（90% CI 40，59）。在健康成人受试者中，与强效 CYP2C19/中效 CYP3A4 抑制剂（200mg 氟康唑，每日一次，持续 4 天）联合用药时，司美替尼的 Cmax 增加 26%（90% CI 10 ，43），AUC增加 53%（90% CI 44，63）。预计合并使用红霉素（中效 CYP3A4 抑制剂）或氟西汀（强效 CYP2C19/CYP2D6抑制剂）可使司美替尼的 AUC 和 Cmax 分别增加约 30-40%和约 20%。应避免与强效 CYP3A4 抑制剂（例如克拉霉素、葡萄柚汁、口服酮康唑）或 强效CYP2C19 抑制剂（例如噻氯匹定）联合用药。应避免与 CYP3A4 中效抑制剂（例如，红霉素和氟康唑）和 CYP2C19（例如奥美拉唑）中效抑制剂药物联合用药。如果无法避免联合用药，应密切监测患者的不良事件，并降低本品剂量（见

）。可降低司美替尼血浆浓度的活性物质与强效 CYP3A4 诱导剂（600mg 利福平/天，持续 8 天）联合用药时，司美替尼的Cmax 降低 26%（90% CI -17，-34），AUC 降低 51%（90% CI -47，-54）。应避免本品与强效 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平、贯叶连翘）和中效 CYP3A4 诱导剂联合用药。服用本品后血浆浓度可能改变的活性物质体外研究表明，司美替尼是 OAT3 的抑制剂。无法排除对合并使用的 OAT3 底物（例如甲氨蝶呤和呋塞米）的药代动力学产生临床相关影响的可能性（见

）。体外研究表明，TPGS 是一种 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，无法排除其可能与 P-gp 的底物（例如地高辛或非索非那定）产生临床相关的药物相互作用。尚未评价本品对口服避孕药暴露量的影响。因此，建议使用激素类避孕药的女性使用其他屏障避孕法（见

）。

第 15 页，共 21 页胃酸还原剂对本品的影响本品未显示 pH 依赖性溶出特征。本品可与胃 pH 调节剂（即 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂）合并使用且无限制，但奥美拉唑除外，其为 CYP2C19 抑制剂。维生素 E本品胶囊的辅料 TPGS 中含有维生素 E。因此，患者应避免补充维生素 E，应对合并使用抗凝药或抗血小板药物的患者进行更频繁的抗凝评估（见

）。

尚无针对用药过量的特效治疗。如果发生用药过量，应密切监测患者的不良反应体征和症状，必要时给予支持性治疗以及相应监测。透析对药物过量无效。

作用机制司美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2 ）抑制剂（见

）。药代动力学在儿童患者（3 至≤18 岁）中推荐剂量 25mg/m2、每日两次给药下，几何平均（变异系数[CV%]）Cmax 为 731（62%）ng/mL，首次给药后 AUC0-12 为 2009（35%）ng•h/mL。每日两次给药达到稳态时，观察到极轻度蓄积，蓄积比约为 1.1。在儿童患者中，司美替尼 25mg/m2 剂量水平给药后的表观口服清除率为 8.8L/h，平均稳态表观分布容积为 78L，平均消除半衰期约为 6.2 小时。吸收在健康成人受试者中，司美替尼的平均绝对口服生物利用度为 62%。口服给药后，司美替尼吸收迅速，给药后 1-1.5 小时达到稳态血浆峰浓度（Tmax）。食物效应在单独进行的健康成人受试者和成人临床试验中，75mg 司美替尼与高脂餐同服后的 Cmax 与空腹给药相比平均分别降低 50%和 62%。司美替尼平均 AUC 分别降低 16%和19%，达峰时间（Tmax）延迟约 1.5-3 小时（见

）。在健康成人受试者中，50mg 司美替尼与低脂餐同服后的 Cmax 与空腹给药相比降低60%。司美替尼的 AUC 降低 38%，达峰时间（ Tmax）延迟约 0.9 小时（见

）。

第 16 页，共 21 页分布在儿童患者中，20-30mg/m2 剂量范围内，司美替尼的平均稳态表观分布容积为 78-171L，表明其中度分布到组织中。人体体外血浆蛋白结合率为 98.4%。司美替尼主要与血清白蛋白结合（ 96.1%），而不是 α-1 酸性糖蛋白（<35%）。生物转化体外研究表明，司美替尼发生 I 相代谢反应（包括侧链氧化、N-去甲基化和侧链损失）可形成酰胺和酸代谢物。CYP3A4 是负责司美替尼氧化代谢的主要亚型，CYP2C19、CYP2C9、CYP2E1 和 CYP3A5 的作用强度较低。体外研究表明，司美替尼还可直接进行 II 相代谢反应，形成主要涉及酶 UGT1A1 和 UGT1A3 的葡糖苷酸结合物。葡萄糖醛酸化是司美替尼 I 相代谢产物的重要消除途径，涉及几种 UGT 亚型。健康男性受试者口服 14C-司美替尼后，原型司美替尼（约占放射物的 40%）与其他代谢产物（包括咪唑并吲唑代谢产物葡萄糖醛酸（ M2；22%）、司美替尼葡萄糖醛酸（M4；7%）、N-去甲基司美替尼（M8；3%）和 N-去甲基羧酸（M11；4%））占人血浆中循环放射物的大部分。 N-去甲基司美替尼在人血浆中的浓度低于司美替尼的 10%，但其效力约为母体化合物的 3-5 倍，约占总体药理学活性的 21-35%。相互作用体外研究表明，司美替尼不是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 和 CYP2E1 的抑制剂，也不是 CYP1A2 和 CYP2B6 的诱导剂。司美替尼是 CYP3A4 的体外诱导剂，但预计不具有临床意义。体外研究表明，司美替尼可抑制 UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6 和 UGT1A9，但预计这些作用不具有临床意义。与转运蛋白的相互作用根据体外研究结果，司美替尼是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和 P-gp 转运蛋白的底物，但不太可能发生有临床意义的药物相互作用。体外研究表明，儿童推荐剂量下的司美替尼不抑制 BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、MATE1 和 MATE2K。无法排除对合并使用的 OAT3 底物的药代动力学的临床相关影响。消除健康成人受试者单次口服放射性标记的司美替尼 75mg 后，截止 9 天样本收集结束时，从粪便中回收到 59%的给药剂量（19%为药物原型），从尿液中回收到 33%的给药剂量（<1%为药物原型）。

第 17 页，共 21 页特殊人群肾功能不全在肾功能正常的成人受试者（n=11）和终末期肾病（ESRD）受试者（n=12）中研究了口服 50mg 司美替尼的暴露量。ESRD 组的 Cmax 和 AUC 分别降低 16%和 28%，ESRD 受试者中未结合的司美替尼的比例升高 35%。因此，与肾功能正常组相比，ESRD 组的未结合 Cmax 和 AUC 比值分别为 0.97 和 1.13。ESRD 组 N-去甲基代谢产物与原型药物比值与肾功能正常组相比，出现小幅升高（约 20% AUC ）。由于 ESRD 受试者的暴露量与肾功能正常受试者相似，因此未对轻度、中度和重度肾功能不全受试者进行研究。预计肾功能不全对司美替尼的暴露量无有意义的影响（见

）。肝功能不全肝功能正常（n=8）和轻度肝功能不全（Child-Pugh A 级，n=8）的成人受试者接受50mg 司美替尼给药，中度肝功能不全受试者（ Child-Pugh B 级，n=8）接受 50mg 或25mg 剂量给药，重度肝功能不全受试者（Child-Pugh C 级，n=8）接受 20mg 剂量给药。与肝功能正常的受试者 AUC 值相比，轻度肝功能不全受试者的司美替尼总剂量标准化AUC 和未结合 AUC 分别为 86%和 69%。中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-PughC 级）肝功能不全受试者的司美替尼暴露量（AUC）较高；Child-Pugh B 级总 AUC 和未结合 AUC 值分别为肝功能正常受试者的 159%和 141%，Child-Pugh C级则分别为 157%和 317%（见

）。重度肝功能不全受试者的蛋白结合率有降低趋势，但蛋白结合率仍>99%（见

）。种族单次给药后，日本、非日本 -亚洲和印度健康成人受试者中的司美替尼暴露量略高于西方成人受试者，但根据体重或 BSA 校正后的暴露量范围与西方受试者有相当大的重叠（见

）。成人（>18 岁）健康成人受试者和成人临床试验中的 PK 参数与儿童 NF1 患者（3 至≤18 岁）相似。在成人临床试验中，在 25-100mg 剂量范围内 Cmax 和 AUC 与剂量成比例增加。

在一项开放性、多中心、单臂 II 期临床研究（SPRINT）的分层 1 受试者中评价了本品的有效性，该研究在 50 例有症状的、无法手术的 NF1 PN 儿童患者中进行。无法手术的 PN 定义为由于 PN 包裹或接近重要结构、具有侵入性或血管高度密集而无法在没有实质性发病风险的情况下经手术完全切除的 PN。排除具有以下眼科检查异常或疾病史的患者：任何当前或既往中心性浆液性视网膜病变（CSR）史、当前或既往视网膜静脉闭塞（RVO）史、已知眼内压 >21mmHg（或根据年龄调整的正常值上限）或无法

第 18 页，共 21 页控制的青光眼。根据连续给药计划，患者接受 25mg/m2（BSA）每日两次给药，持续 28天为 1 个治疗周期，直至患者不再有临床获益、出现不可接受的毒性或 PN 进展，或根据研究者的决定停止治疗。根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病缓解评价（REiNS）标准，采用中心阅片的容积磁共振成像（MRI）分析评价靶 PN，即引起相关临床症状或并发症（ PN 相关疾病）的PN 缓解率。在基线和治疗期间评价肿瘤缓解程度，每 4 个周期一次，持续 2 年，然后每 6 个周期一次。患者接受了靶 PN 容积 MRI 评价和临床结局评估，包括功能评估和患者报告结局。患者中位年龄为 10.2 岁（范围：3.5-17.4 岁），60%为男性，84%为高加索人。基线时的中位靶 PN 体积为 487.5mL（范围：5.6-3820mL）。≥20%患者出现 PN 相关疾病，包括外貌缺陷、运动功能障碍、疼痛、呼吸道功能障碍、视觉损害和膀胱 /肠道功能紊乱。主要有效性终点为客观缓解率（ORR），定义为基于美国国立癌症研究所（NCI）中心审查结果为完全缓解（定义为靶 PN 消失）或确证部分缓解（定义为 PN 体积减少≥20%，并在 3-6 个月内得到后续肿瘤评估确认）的患 者百分比，还评估了缓解持续时间（DoR）。有效性结果参见表 6。表 6 SPRINT II 期研究分层 1 的有效性结果有效性参数 SPRINT（n=50）客观缓解率 a, b客观缓解率，%（95% CI） 33（66%）（51.2-78.8）完全缓解 0确证部分缓解，n（%）b 33（66%）缓解持续时间DoR≥12 个月，n（%） 27（82%）CI-置信区间，DoR-缓解持续时间。a 缓解需要在首次满足部分缓解标准后至少 3 个月进行确认b 完全缓解：靶病灶消失；部分缓解：与基线相比，靶PN 体积减少≥20%。

根据 REiNS 标准进行肿瘤缓解的独立中心委员会审查，结果显示 ORR 为 44%（95%CI：30.0，58.7）。

第 19 页，共 21 页中位缓解出现时间为 7.2 个月（范围：3.3 个月-1.6 年）。相对于基线，至最大 PN体积减少的中位（最小值-最大值）时间为 14.6 个月（3.3 个月-2.7 年）。未达到自缓解出现起的中位 DoR；在数据截止日期（2018 年 6 月 29 日）时，中位随访时间为 22.1 个月。未达到从治疗开始至治疗期间疾病进展的中位时间。在数据截止日期（2018 年 6 月 29 日）时，28 例（56%）患者仍保持已确证的部分缓解，2 例（4%）为未确证的部分缓解，15 例（30%）为疾病稳定，3 例（6%）为疾病进展。

药理作用司美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2 ）抑制剂。司美替尼可抑制 MEK 活性并阻断 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制 RAF-MEK-ERK 信号通路被激活型肿瘤细胞的增殖和存活。在人 NF1 转基因小鼠神经纤维瘤模型中，经口给予司美替尼可抑制 ERK 磷酸化，降低神经纤维瘤数量、体积和增殖。毒理研究遗传毒性司美替尼体外试验 未见致突变或致染色体断裂作用。小鼠微核试验中，司美替尼剂量>160mg/kg（约为临床剂量 25mg/m2 Cmax 的 38 倍），可见微核未成熟红细胞（染色体畸变）的增加。生殖毒性一项小鼠 6 个月试验中，司美替尼剂量达每日 2 次 20mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 的 33 倍），未见对雄性小鼠交配能力的影响。雌性小鼠给予司美替尼每日 2 次 12.5mg/kg，未见对交配能力和生育力的影响。母体毒性和生殖能力的 NOAEL 为每日 2 次 2.5mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 的 5倍）。小鼠胚胎-胎仔发育试验中，司美替尼给药剂量每日 2 次，>2.5mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 的 5 倍）时，可见植入后丢失增加，平均胎仔和窝重降低，睁眼、上腭裂发生率增加，但未见明显母体毒性。母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天给予司美替尼，可见幼仔体重降低、产后第21 天符合瞳孔收缩标准的幼仔数量减少。司美替尼给药剂量为每日 2 次 0.5mg/kg（母体最大浓度 Cmax 约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 Cmax 的 0.6 倍）时，可见畸形（如成熟前睁眼和上颚裂）发生率增加。

第 20 页，共 21 页妊娠期和哺乳期给予司美替尼，司美替尼及其活性代谢产物可通过母鼠乳汁分泌，哺乳期母鼠每日 2 次给予司美替尼 5mg/kg，平均血浆/乳汁浓度比为 1.5。致癌性rasH2 转基因小鼠 6 个月和大鼠 2 年致癌性试验中，按 AUC 计算，小鼠暴露量约为人临床剂量 25mg/m2 的 24 倍（雄性）和 36 倍（雌性），大鼠中为 20 倍（雄性）和 15倍（雌性），均未见致癌性。其他毒性一项重复给药 26 周毒性试验中，小鼠给予司美替尼 20mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 的 33 倍），可见导致雄性小鼠早期死亡的严重尿路梗阻、尿道炎症和尿道出血。一项 3 个月毒性试验中，大鼠给予司美替尼≥10mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日 2 次 25mg/m2 的 60 倍），可见雄性大鼠生长板发育不良。

密封，不超过 30℃保存。

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