硫酸氢氯吡格雷片

本品主要成份为：硫酸氢氯吡格雷，化学名称：S( + )-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸盐

分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4分子量：419.90

25 mg（按 C16H16ClNO2S 计）；75 mg（按 C16H16ClNO2S 计）

氯吡格雷用于以下患者的动脉粥样硬化

● 近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。●急性冠脉综合征的患者- 非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。- 用于 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。

氯吡格雷的推荐剂量为 75 mg 每日一次。口服，与或不与食物同服。

- 非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷 300 mg 开始（合用阿司匹林 75 mg-325 mg/日），然后以 75 mg 每日 1 次连续服药。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过 100 mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药 12 个月，用药 3 个月后表现出最大效果。- ST 段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷 300 mg 开始，然后以 75 mg 每日 1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过 75 岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药 4 周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过 4 周后的获益进行证实。近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月） 或确诊外周动脉性疾病的患者： 推荐剂量为每次 75 mg。

- 在常规服药时间的 12 小时之内漏服：患者应立即补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；- 超过常规服药时间 12 小时之后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需剂量加倍。● 儿童和未成年人： 18 岁以下患者的安全有效性尚未建立。● 肾功能损伤： 对于肾损伤患者的治疗经验有限。（参见

）● 肝功能损伤： 对于有出血倾向的中度肝损伤患者的治疗经验有限。（参见

）

尚无在儿童中使用的经验。

已在 44000 多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中 12000 例患者治疗不少于 1 年。在 CAPRIE，CURE，CLARITY 和 COMMIT 中观察到的临床相关不良反应将在以下进行讨论。在 CAPRIE 研究中，与阿司匹林 325 mg/日相比，氯吡格雷 75 mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。除临床研究经验以外，还有不良反应的自发报告。在临床研究和上市后报告中出血是最常见的不良反应，常在治疗的第一个月报告。在 CAPRIE 研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的患者，出血事件的总体发生率均为 9.3%。氯吡格雷严重事件发生率与阿司匹林相似。在 CURE 研究中，在外科手术前停药 5 天以上的患者，冠状动脉搭桥术后 7 天内发生大出血的不多。在搭桥术的 5 天内继续接受治疗的患者，氯吡格雷 + 阿司匹林、安慰剂 + 阿司匹林的事件发生率分别为 9.6%、6.3%。在 CLARITY 研究中，与安慰剂 + 阿司匹林组相比，氯吡格雷 + 阿司匹林组出血增加。大出血发生率两组相似。在按基线特征、溶纤剂类型或有无肝素治疗划分的各亚组中情况一致。在 COMMIT 研究中，颅内出血和非颅内大出血的总体比率较低，且在两组中较为相似。临床研究及自发报告的不良反应见下表。不良反应的发生率定义为：常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000），未知（依据现有数据而不能确定）。在每个器官系统分组中，不良反应按照其严重程度递减排序。* 与服用氯吡格雷相关的信息为‘’未知‘’。

1. 对活性物质或本品任一成份过敏。2. 严重的肝脏损害。3. 活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。

出血及血液学异常由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立即考虑进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDS）包括 Cox-2 抑制剂、肝素、血小板糖蛋白 IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗剂、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）或溶栓药物治疗的病人应慎用氯吡格雷，应对病人进行密切随访，注意出血包括隐性出血的任何体征，特别是在治疗的最初几周和/或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前 7 天停用氯吡格雷。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，患有出血性疾病（特别是胃肠、眼内疾病）的患者慎用。应告诉患者，当服用氯吡格雷（单用或与阿司匹林合用）时止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况（部位和出血时间）。停药应避免中断治疗，如果必须停用氯吡格雷，需尽早恢复用药。过早停用氯吡格雷可能导致心血管事件的风险增加。

应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜（TTP），有时在短时间（<2 周）用药后出现。TTP 可能威胁病人的生命。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经系统异常表现、肾功能损害或发热。TTP 是一种需要紧急治疗的情况，包括进行血浆置换。

由于缺乏数据，急性缺血性卒中发作后 7 天内不推荐使用氯吡格雷。

在应用氯吡格雷后，曾有获得性血友病病例的报告。在有明确的体外活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长伴或不伴出血时，应考虑获得性血友病。确诊的获得性血友病患者，应由专科医生管理和治疗，应停用氯吡格雷。细胞色素P450 2C19（CYP2C19）

遗传药理学：CYP2C19 慢代谢者中，服用推荐剂量的氯吡格雷其活性代谢物的血药浓度减低，抗血小板作用降低。现有检测患者 CYP2C19 基因型的方法。由于氯吡格雷部分地通过 CYP2C19 代谢为其活性代谢物，服用抑制此酶活性的药物可能降低氯吡格雷转化为活性代谢物的水平。药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。不推荐联合使用强效或中度 CYP2C19 抑制剂。再次发生缺血性事件的风险较高的近期短暂性缺血事件发作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷联合用药没有显示出比单用氯吡格雷更有效，然而增加出血的风险。

噻吩并吡啶可能会造成轻度至重度过敏反应，例如皮疹、血管性水肿或血液学不良反应，例如血小板减少和中性粒细胞减少症。因为已有噻吩并吡啶之间发生交叉过敏反应的报道，应就患者对其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的过敏史进行评价（见不良反应）。既往对一种噻吩并吡啶出现过敏反应和/或血液学不良反应的患者，对另一种噻吩并吡啶出现相同或其他不良反应的风险可能增加。建议监测交叉反应。

肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。

对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限，因此这类患者应慎用氯吡格雷。

本品含有乳糖，患有罕见的遗传性疾病一半乳糖不耐症，Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖一半乳糖吸收不良的患者不应使用此药。服用氯吡格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。此药物含有氢化蓖麻油，其可能导致胃部不适和腹泻。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPIIb/IIIa 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放 ADP 引起的血小板聚集。氯吡格雷对血小板 ADP 受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。

吸收每天单次和多次口服 75 mg，氯吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血浆浓度在给药后大约 45 分钟达到高峰（单次口服 75 mg 后大约为 2.2-2.5 ng/mL）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量，至少有 50% 药物被吸收。分布体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物（无活性）与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别为 98% 和 94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。代谢氯吡格雷主要由肝脏代谢。氯吡格雷的体内和体外代谢通过两条主要代谢途径进行：一条途径由酯酶介导，通过水解作用代谢为无活性的酸衍生物（85% 的循环代谢物），另一条途径由多种细胞色素 P450 介导。氯吡格雷首先被代谢为 2-氧基-氯吡格雷中间代谢物。2-氧基-氯吡格雷中间代谢物随后被代谢形成活性代谢物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在体外，该代谢途径由 CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2 和 CYP2B6 介导。在体外被分离的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地与血小板受体相结合，从而抑制血小板聚集。单次 300 mg 氯吡格雷负荷剂量给药后活性代谢产物的 Cmax 是 75 mg 维持剂量给药 4 天后的 2 倍。Cmax 约出现于给药后 30-60 分钟。消除人体口服14C 标记的氯吡格雷以后，在 120 小时内约 50% 由尿液排出，约 46% 由粪便排出。单剂量口服氯吡格雷 75 mg 后，氯吡格雷半衰期为 6 小时，活性代谢产物的半衰期约为 30 分钟。单次和重复给药后，循环中非活性代谢产物（无活性）的消除半衰期为 8 小时。遗传药理学CYP2C19 参与活性代谢产物和中间代谢产物 2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用（后者通过体外测定血小板聚集率来衡量）随着 CYP2C19 基因型的不同而有差异。CYP2C19*1 等位基因与完整的功能代谢型相对应，而 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 等位基因则为功能缺失。CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 等位基因在白人中占慢代谢型等位基因的 85%，在亚洲人中占 99%。其他与慢代谢型有关的等位基因包括 CYP2C19*4、*5、*6、*7 和*8，但这些更少见。慢代谢型患者携带两个如上所述的功能缺失型等位基因。已报告的 CYP2C19 慢代谢基因型的分布频率分别为白人约 2%，黑人约 4%，中国人约 14%。现存检测患者 CYP2C19 基因型的方法。在一项 40 名健康受试者中进行的交叉试验中，共设 4 个 CYP2C19 代谢型受试者组（超快代谢，快代谢，中间代谢，慢代谢），每组各纳入 10 名受试者，评价各组受试者的药代动力学特征和抗血小板功能，给药方案如下：首剂 300 mg 及随后 75 mg/天；首剂 600 mg 及随后 150 mg/天；两种方案的给药时间均共计 5 天（稳态）。在超快、快和中间代谢型受试者之间没有观察到氯吡格雷活性代谢物血药浓度和平均血小板聚集抑制率（IPA）数据的明显差异。慢代谢者中的活性代谢物血药浓度比快代谢者低 63%-71%。在以 300 mg/75 mg 方案给药后，慢代谢者中的抗血小板作用降低，其平均 IPA（5μM ADP）为 24%（24 小时）和 37%（第 5 天），而快代谢者中的 IPA 为 39%（24 小时）和 58%（第 5 天），中间代谢者中的 IPA 为 37%（24 小时）和 60%（第 5 天）。接受 600 mg/150 mg 给药方案的慢代谢型受试者，活性代谢物血药浓度高于接受 300 mg/75 mg 给药方案。此外，接受 600 mg/150 mg 给药方案的受试者 IPA 为 32%（24 小时）和 61%（第 5 天），高于接受 300 mg/75 mg 给药方案的慢代谢型受试者的数值。在接受 600 mg/150 mg 的慢代谢型受试者，测定其活性代谢产物血药浓度和 IPA 数值，可达到接受 300 mg/75 mg 的其他代谢型受试者水平。目前对于慢代谢型患者，尚缺乏临床终点研究以帮助确定该患者人群的适合剂量及给药方案。一个包括 6 项共 335 例使用氯吡格雷治疗的患者在稳态下的 Meta 分析显示了与上面相似的结果：与快代谢者相比，中间代谢者活性代谢物暴露降低 28%，慢代谢者降低 72%；同时血小板聚集抑制（5μm ADP）也降低，与快代谢者的 IPA 差异分别为 5.9% 和 21.4%。尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果以评价 CYP2C19 基因型对接受氯吡格雷治疗的患者临床结局的影响。但是有一些回顾性分析结果评价携带不同基因型患者接受氯吡格雷治疗后临床结局的变化：CURE（n = 2721），CHARISMA（n = 2428），CLARITY-TIMI 28（n = 227），TRITON-TIMI 38（n = 1477），ACTIVE-A（n = 601）；还有一些已发表的队列研究。在 TRITON-TIMI38 和 3 项队列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中间代谢和慢代谢型患者的分析中，观察到心血管事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）或支架血栓形成的发生率高于快代谢型患者。在 CHARISMA 和一项队列研究（Simon）中，只在慢代谢型患者中观察到事件发生率高于快代谢型患者。在 CURE、CLARITY、ACTIVEA 和一项队列研究（Trenk）中，不同 CYP2C19 代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。这些分析的受试者数量可能不足以检测出慢代谢型患者的临床终点差异。特殊人群氯吡格雷活性代谢物在这些特殊人群中的药代动力学尚不清楚。肾功能损伤：氯吡格雷 75 mg 每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率 5-15 mL/min）与健康受试者相比，对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷 75 mg 的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。肝功能损伤：重度肝功能损伤患者在每日口服氯吡格雷 75 mg，重复 10 天后，对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制作用与在健康受试者中观察到的相似。两组中平均出血时间延长程度也相似。种族：表现为 CYP2C19 中间代谢型和慢代谢者的基因型随种族/族裔的不同而各异（参见遗传药理学）。根据现有的文献报道，评估 CYP2C19 基因型提示临床终点事件的临床意义，在亚洲人群中可参考的数据很有限。

在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体 75 mg/天暴露量的 25 倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶未见明显影响。大鼠和狒狒经口给予高剂量的氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或呕吐）。遗传毒性氯吡格雷体内和体外遗传毒性试验均未见明显异常。生殖毒性氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育力未见明显影响，未见对大鼠和家兔子代生长发育的明显影响。哺乳大鼠经口给予氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学结果显示氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄，不排除氯吡格雷有直接或间接作用。致癌性小鼠经口给予氯吡格雷 78 周，大鼠经口给予氯吡格雷 104 周，剂量达 77 mg/kg，未见致癌性，此剂量的血药浓度比人推荐剂量（75 mg/天）高 25 倍。

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