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Ivarmacitinib Sulfate Tablets
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核准日期：2025 年 03 月 18 日修改日期：2025 年 03 月 24 日修改日期：2025 年 03 月 25 日修改日期：2025 年 04 月 01 日
硫酸艾玛昔替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警告：严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件、血栓形成和死亡 严重感染接受本品治疗的患者有发生严重感染的风险，可能导致住院甚至死亡，多见于类风湿关节炎患者（见
、
）。大多数发生这些感染的患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如果发生严重感染，应暂停使用本品，直至感染得到控制。用于治疗炎症性疾病的 Janus 激酶（JAK）抑制剂报告的感染包括如
活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。在使用 JAK 抑制剂之前和给药期间应进行潜伏性结核检测， 用药前应考虑对潜伏性结核感染进行治疗。 侵袭性真菌感染， 包括隐球菌病和肺囊虫病。 侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。对于患有活动性、 慢性或反复感染的患者， 接受本品治疗前， 应当仔细考虑治疗的获益和风险。使用本品治疗期间和治疗后，应密切监测患者是否出现感染的体征和症状，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检测阴性的患者仍可能发生结核感染（见
）。 恶性肿瘤在接受另一个 JAK 抑制剂治疗的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子（ TNF） 抑 制剂相比 ，观察 到恶性 肿瘤（ 不包括 非黑色 素瘤皮 肤癌[NMSC]）的发生率更高，当前或既往吸烟患者的风险额外增加（见
）。 主要心血管不良事件2
在至少有一项心血管风险因素且接受另一个 JAK 抑制剂治疗的 50 岁及以上类风湿关节炎患者中， 观察到主要心血管不良事件 （MACE） （定义为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。 当前或既往吸烟的患者面临更高风险。 发生过一次心肌梗死或卒中的患者，应停用本品（见
）。 血栓形成在接受 JAK 抑制剂治疗炎症性疾病的患者中有发生血栓形成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。其中许多不良事件为严重不良事件，有些可导致死亡。在至少有一项心血管风险因素并接受另一个 JAK 抑制剂治疗的 50 岁及以上类风湿关节炎患者中，观察到血栓形成发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。有风险的患者应避免使用本品。有血栓形成症状的患者应停用本品并及时进行评估（见
）。 死亡在一项大型、 随机、 上市后安全性研究中， 在至少有一项心血管风险因素的 50 岁及以上类风湿关节炎患者中对另一个 JAK 抑制剂与 TNF 抑制剂进行比较， 观察到该 JAK 抑制剂的全因死亡率 （包括心血管猝死） 更高 （见
）。
通用名称：硫酸艾玛昔替尼片商品名称：艾速达英文名称：Ivarmacitinib Sulfate Tablets汉语拼音：Liusuan Aimaxitini Pian
本品活性成份为硫酸艾玛昔替尼。化学名称：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐
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分子式：C18H22N8O2S· H2SO4分子量：512.56辅料：乳糖 Tablettose 80、纤维素-乳糖、低取代羟丙纤维素（L-HPC）、胶态二氧化硅、硬脂酸、薄膜包衣预混剂（含乳糖）
本品为浅蓝色或蓝色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
强直性脊柱炎本品适用于对一种或多种 TNF 抑制剂疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂 、生物改善病情抗风湿药（bDMARD）或其他强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）联合使用。类风湿关节炎本品适用于对一种或多种 TNF 抑制剂疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物改善病情抗风湿药（bDMARD）或其他强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）联合使用。特应性皮炎本品用于对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的中重度特应性皮炎成人患者。使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）联合使用。斑秃本品适用于成人重度斑秃患者。使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物免疫调节剂或其他强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）联合使用。
4 mg（以 C18H22N8O2S 计）
硫酸艾玛昔替尼片治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起， 并4
在其指导下使用。用量强直性脊柱炎推荐剂量为 4 mg 每日一次。类风湿关节炎推荐剂量为 4 mg 每日一次。如果每日一次口服 4 mg 本品未达到充分应答，可考虑将剂量增加至 8 mg 每日一次。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。特应性皮炎推荐剂量为 4 mg 每日一次。如果每日一次口服 4 mg 本品未达到充分应答，可考虑将剂量增加至 8 mg 每日一次。如果在剂量增加至 8 mg 每日一次后仍未达到充分应答，则应停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。斑秃推荐剂量为每日 4 mg， 在治疗应答不足， 并充分评估获益风险， 以及患者需求的情况下，可考虑增加至每日 8 mg 剂量。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。特殊人群肾功能损伤轻度或中度肾功能损伤患者不需要调整剂量（见
）。暂无本品在重度肾功能损伤患者中的应用数据，不建议在重度肾功能损伤患者（CLCR≤29 mL/min）或终末期肾病患者（CLCR≤15 mL/min）中使用本品。肝功能损伤轻度（Child - Pugh A）或中度肝功能损伤患者（Child-Pugh B）无需调整剂量（见
）。暂无本品在重度肝功能损伤患者（Child-Pugh C）中的应用数据，不建议在重度肝功能损伤（Child-Pugh C）患者中使用本品。用法本品可以与或不与食物一起服用， 在一天中的任何时间服用均可。 本品应整片吞服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。起始给药不建议淋巴细胞绝对计数 （ALC）＜0.5× 109 /L、 中性粒细胞绝对计数 （ANC）＜1× 109 /L 或血红蛋白（Hb）＜80 g/L 的患者开始使用本品治疗。（参见
及
）暂停给药如果患者发生严重感染， 应暂停本品治疗， 直至感染得到控制。 在重新开始本品治疗之前，应仔细考虑使用本品治疗的风险和获益。（参见
）若出现表 1 中所述的实验室检查异常， 可能需要考虑暂停给药并进行相应处理。表 1 实验室检查异常的建议及监测指引实验室检查 建议 监测指引淋 巴 细 胞 绝 对 计 数（ALC）若 ALC＜0.5× 109 /L， 应暂停本品治疗；若恢复至 0.5× 109 /L 以上，可重新开始治疗。 建议在基线时和治疗开始后不晚于 12 周时进行血液学评估。此后根据个体患者管理进 行 评 估 （ 参 见
）。中性粒细胞绝对计数（ANC）若 ANC＜1× 109 /L，应暂停本品治疗；若恢复至 1× 109 /L 以上，可重新开始治疗。血红蛋白（Hb）若 Hb＜80 g/L，应暂停本品治疗；若恢复至 80 g/L 以上，可重新开始治疗。肝脏转氨酶 如果出现肝酶升高，应及时调查原因，以识别与药物的潜在相关性。应按照患者常规管理，在基线及基线之后进行评估。血脂 应按照高脂血症的国际临床指南对患者进行管理。治疗开始后 12 周评估， 之后按照高脂血症临床指南监测
以下具有临床意义的不良反应在说明书其他位置进一步描述： 严重感染（参见
） 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病（参见
） 主要心血管不良事件（参见
） 血栓形成（参见
） 胃肠道穿孔（参见
） 超敏反应（参见
） 实验室检查异常（参见
）由于临床试验在不同的条件下完成， 在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较， 且未必反映实际应用中的不良反应发生率。总体安全性特征6
安全性汇总分析基于硫酸艾玛昔替尼在中国和海外开展的 19 项临床研究，包括健康人及所有患者（类风湿关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、斑秃、溃疡性结肠炎及克罗恩病）。总计 2305 例患者接受了硫酸艾玛昔替尼治疗，其中1524 例患者暴露于硫酸艾玛昔替尼的时间至少达到 24 周，542 例患者暴露硫酸艾玛昔替尼的时间至少达到 52 周，累积暴露 1340.6 人年。在所有患者的安慰剂对照治疗阶段中，766 例患者接受了硫酸艾玛昔替尼 4mg 给药，718 例接受了硫酸艾玛昔替尼 8 mg 给药，766 例患者接受了安慰剂给药。 接受硫酸艾玛昔替尼4 mg 或 8 mg 的所有患者中发生率≥2%的不良反应为：上呼吸道感染、 尿路感染、 毛囊炎、 血肌酸磷酸激酶升高、 丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 白细胞计数降低、 中性粒细胞计数降低、 甲状腺功能检查异常、高脂血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、腹痛、腹泻、牙疼、发热、高血压、头痛、头晕、贫血、咳嗽及蛋白尿。不良反应列表按照 MedDRA 系统器官分类列出了硫酸艾玛昔替尼在所有患者临床研究中安慰剂对照阶段的药物不良反应（ADR）（表 2）。每种 ADR 对应的频率分类基于如下惯例： 十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100 至＜1/10） ； 偶见 （≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000 至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）。表 2 硫酸艾玛昔替尼总体不良反应列表系统器官分类 十分常见 常见 偶见感染和侵染类疾病 上呼吸道感染* 尿路感染带状疱疹*毛囊炎鼻咽炎无症状性菌尿咽喉炎*结膜炎单纯疱疹*各类检查 血肌酸磷酸激酶升高丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高γ-谷氨酰转移酶升高白细胞计数降低*中性粒细胞计数降低*淋巴细胞计数降低*体重增加血小板计数降低*
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系统器官分类 十分常见 常见 偶见血乳酸脱氢酶升高血胆红素升高*代谢及营养类疾病 高脂血症高胆固醇血症*高甘油三酯血症*
胃肠系统疾病 口腔溃疡牙疼
全身性疾病及给药部位各种反应胸部不适呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽皮肤及皮下组织类疾病 痤疮各类神经系统疾病 头痛*血管与淋巴管类疾病 高血压*
上呼吸道感染包括：病毒性上呼吸道感染、上呼吸道感染带状疱疹包括：带状疱疹、水痘带状疱疹肺炎单纯疱疹包括：单纯疱疹、口腔疱疹、眼单纯疱疹咽喉炎包括：咽部炎症、咽喉炎、咽炎、链球菌性咽炎白细胞计数降低包括：白细胞计数降低、白细胞减少症中性粒细胞计数降低包括： 中性粒细胞计数降低、 中性粒细胞百分比降低、 中性粒细胞减少症淋巴细胞计数降低包括：淋巴细胞计数降低、淋巴细胞百分比降低、淋巴细胞减少症血小板计数降低包括：血小板计数降低、血小板减少症血胆红素升高包括： 血胆红素升高、 结合胆红素升高、 血非结合胆红素升高、 高胆红素血症高胆固醇血症包括：高胆固醇血症、血胆固醇升高、非高密度脂蛋白胆固醇升高高甘油三酯血症包括：高甘油三酯血症、血甘油三酯升高头痛包括：偏头痛、血管性头痛、头痛、紧张性头痛高血压包括：高血压、血压升高强直性脊柱炎患者以下安全性数据来源于在成人活动性强直性脊柱炎关键临床试验（SHR0302-302） 整体研究安慰剂对照阶段的汇总分析 （表 3）。187 例受试者接受本品 4 mg 每日一次，186 例受试者接受安慰剂， 治疗时间为12 周。12 周的安慰剂对照阶段结束后，186 例接受安慰剂的受试者中，有 132 例继续接受本品 4mg 每日一次的治疗，整体研究期间共有 319 例受试者接受过本品 4 mg 每日一次的治疗。表 3 安慰剂对照治疗期间接受硫酸艾玛昔替尼 4 mg 组发生率≥2%的不良反应列表8
药物不良反应硫酸艾玛昔替尼 4 mg(N=187)n(%)安慰剂 (N=186)n(%)感染及侵染类疾病上呼吸道感染 25(13.4) 24(12.9)各类检查血肌酸磷酸激酶升高 15 (8.0) 7 (3.8)体重增加 4 (2.1) 0代谢及营养类疾病高脂血症 19 (10.2) 14 (7.5)高甘油三酯血症 11 (5.9) 5 (2.7)高胆固醇血症 4 (2.1) 3 (1.6)胃肠系统疾病腹泻 9 (4.8) 4 (2.2)口腔溃疡 5 (2.7) 4 (2.2)牙疼 4 (2.1) 1 (0.5)各类神经系统疾病头晕 6 (3.2) 2 (1.1)血管与淋巴类疾病高血压 6 (3.2) 0现有数据的长期安全性分析中，本品的安全性特征与安慰剂对照阶段观察到的安全性特征基本一致。特定不良反应感染在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，接受本品 4 mg 和安慰剂治疗的患者中分别有 52 例（27.8%）、42 例（22.6%）报告了感染及侵染类疾病。大多数感染为轻度或中度。整体研究期间，接受 4 mg 治疗的患者，有 135 例（42.3%）报告了感染及侵染类疾病。实验室检查异常血脂升高在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品 4 mg 组总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯平均水平在数值上升高，均值在数值上高于安慰剂组。本品 4 mg 治疗的患者中血脂参数
平均 LDL 胆固醇水平升高 0.128 mmol/L9
平均 HDL 胆固醇水平升高 0.187 mmol/L 平均 LDL/HDL 比值保持稳定 平均总胆固醇水平升高 0.370 mmol/L 平均甘油三酯水平升高 0.176 mmol/L延伸治疗及随访阶段，本品 4 mg 甘油三酯略微上升，LDL/HDL 比值稳定。血肌酸磷酸激酶(CPK)升高在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品 4 mg 组 CPK 均值较安慰剂组升高。 延伸治疗及随访阶段， 未发现进一步升高的趋势。 安慰剂对照阶段，本品 4 mg 组和安慰剂组中，分别有 2 例（1.1%）和 1 例（0.5%）的患者出现了 CPK 升高至＞5 倍正常值上限 （ULN） 。 延伸治疗阶段及随访阶段， 本品安慰剂转 4 mg 组和 4 mg 组分别有 1 例患者报告 CPK 升高＞5 倍 ULN。大部分CPK 升高为一过性，未报告不良结局，不需要停药治疗。肝脏转氨酶升高在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段， 至少一次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至 3~5 倍 ULN 的事件在本品 4 mg 组患者中的发生率分别为 1 例（0.5%）和 0，在安慰剂组患者中的发生率分别为 0 和 1 例（0.5%）。本品 4 mg 组和安慰剂组各有 1 例（0.5%）的患者报告了 ALT 升高到＞5 倍 ULN，无 AST 升高到＞5 倍 ULN 事件报告。延伸治疗阶段及随访阶段， 本品4 mg 组报告例 2 例（1.1%）ALT 升高至 3~5 倍 ULN，未报告 ALT 或 AST 升高＞5 倍 ULN 的事件。本品 4 mg 组没有受试者出现胆红素＞2 倍 ULN 且 ALT 或 AST＞3 倍 ULN 的情况，未发现符合海氏法则标准的事件。中性粒细胞减少在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段， 中性粒细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本品 4 mg 组有 1 例（0.5%）患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。 延伸治疗阶段及随访阶段， 无患者报告中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。淋巴细胞减少在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品 4 mg 和安慰剂组均无患者报告淋巴细胞计数降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间，延伸治疗阶段及随访阶10
下面任何一种情况存在时，不应开始本品治疗。如果在本品用药过程中，出现下列任何一种情况，应立即停药。 对本品任何成分或任何辅料成分有过敏者禁用。 严重感染或机会性感染。 妊娠或哺乳期。 重度肝功能损伤患者。 重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者。
严重感染接受本品治疗的强直性脊柱炎患者无严重感染报告。 在机会性感染中， 整个研究期间本品报告了 1 例带状疱疹和 1 例单纯疱疹。接受本品治疗的类风湿关节炎患者中发生严重感染， 包括感染性肺炎、 带状疱疹、隐球菌性肺炎、中耳炎、发热性感染、复杂性阑尾炎、尿路感染、支气管炎、病毒性胃肠炎、细菌性关节炎、肝脓肿、肾脏感染、阑尾炎，可能会导致住院。类风湿关节炎患者中报告了 4 例单纯疱疹。接受本品治疗的斑秃患者发生严重感染， 包括带状疱疹， 会厌炎， 复杂性阑尾炎，急性肾盂肾炎。整个研究期间报告了 5 例带状疱疹和 2 例单纯疱疹。患有严重感染 （包括局部感染） 的患者应避免使用本产品。 以下患者在使用本品前，应仔细考虑风险获益： 伴有慢性或复发性感染 曾暴露于结核病 有严重或机会性感染病史 结核病、真菌病流行区旅居史 患有可能易于受感染的基础性疾病应密切监测患者在本品治疗期间和治疗后的感染体征和症状的进展。如果患者出现严重感染或机会性感染，应暂停本品治疗，并进行全面的诊断性检查和适当的抗感染治疗。在重新开始本品治疗之前，应仔细考虑治疗的风险和获益。24
结核病在开始本品治疗前， 应对潜伏性和活动性结核病 （TB） 感染进行评价并检测。对于新诊断为潜伏性 TB 或既往未经充分治疗的潜伏性 TB 的患者， 或潜伏性TB检测结果为阴性但感染 TB 风险高的患者，应在开始本品治疗前，考虑 TB 的预防性治疗。患有活动性 TB 的患者应禁用本品。建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗结核治疗是否适合个体患者。 应监测患者是否出现TB 体征和症状，包括在治疗开始之前潜伏性 TB 感染检测结果为阴性的患者。病毒再激活在使用本品的临床试验中，曾报告过疱疹不良事件（包括带状疱疹、单纯疱疹、疱疹性湿疹等），可能会导致疱疹病毒再激活。如果患者出现带状疱疹，可考虑暂时停用本品治疗，直至带状疱疹痊愈。在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监测。不建议本品用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者。如果在用药期间检测到乙型肝炎病毒 DNA，应及时咨询专科医生。疫苗接种在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种减毒活疫苗。在开始本品治疗前，建议患者根据现行免疫接种指南完善所有的免疫接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。避免在本品治疗前后及治疗期间立即接种活疫苗。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了 3 例恶性肿瘤， 分别为宫颈鳞状细胞癌、 甲状腺乳头状癌和间变性少突神经胶质瘤。 接受本品治疗的斑秃患者中报告了 3 例恶性肿瘤， 分别为甲状腺癌1 例， 滤泡性淋巴瘤2 例。 有数据显示接受用于治疗炎症性疾病的 JAK 抑制剂的患者发生了包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤。一项在类风湿关节炎患者中使用另一个 JAK 抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中， 观察到与接受TNF 抑制剂治疗的患者相比， 接受JAK 抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤[不包括非黑色素瘤皮肤癌 （NMSC）]的发生率更高。 接受该JAK抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。与接受TNF 抑制剂治疗的吸烟者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发生率更高。在该研究中，当前或既往吸烟者的总体恶性肿瘤风险额外增加。在开始或继续使用本品治疗之前， 应考虑个体患者的获益和风险， 特别是在已知25
恶性肿瘤患者、治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟患者中。非黑色素皮肤癌（NMSC）接受其他 JAK 抑制剂治疗的患者中报告过非黑色素皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。 应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。主要心血管不良事件接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了 3 例主要心血管不良事件， 分别是腔隙性脑梗死、 丘脑出血和冠状动脉硬化。 在存在至少一项心血管风险因素的50 岁及以上类风湿关节炎患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受 JAK 抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件 （MACE； 定义为心血管源性死亡、 心肌梗死及卒中） 发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。 当前或既往吸烟的患者面临更高风险。 在开始或继续本品治疗之前， 需考虑个体患者的获益和风险， 特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管危险因素的患者。 应告知患者严重心血管事件的症状， 以及发生这些事件时应采取的措施。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用本品。血栓形成接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了 2 例血栓栓塞事件。 在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上类风湿关节炎患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、 随机、 上市后安全性研究中， 观察到总体血栓形成、 深静脉血栓形成及肺栓塞发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成临床表现， 患者应停用本品， 及时进行评估和适当治疗。 血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。胃肠道穿孔在接受 JAK 抑制剂的患者中报告了胃肠穿孔。应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者 （例如有憩室炎病史或正服用非甾体类抗炎药的患者） 进行监测。 应对出现新发腹痛的患者进行及时评估， 以尽早发现胃肠穿孔。超敏反应本品临床研究未报告速发严重过敏反应 。如果发生具有临床意义的超敏反应，应停用本品并进行适当治疗。26
死亡在一项大型、 随机、 上市后安全性研究中， 在至少有一项心血管风险因素的50 岁及以上类风湿关节炎患者中对另一个 JAK 抑制剂与 TNF 抑制剂进行比较，观察到该 JAK 抑制剂的全因死亡率（包括心血管猝死）更高。实验室检查异常血液学异常接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、 类风湿关节炎患者、 特应性皮炎患者及斑秃患者报告了中性粒计数降低和淋巴细胞计数降低（参见
）。在开始使用本品治疗前， 应对患者进行血常规检查， 如果患者的淋巴细胞绝对计数（ALC）＜0.5× 109/L、 中性粒细胞绝对计数 （ANC）＜1× 109/L 或血红蛋白 （Hb）＜80g/L，则不建议开始使用本品治疗（参见
）。在开始本品治疗后， 应常规对上述实验室指标的变化进行监测， 某些实验室检查异常需要暂停，甚至终止本品治疗（参见
）。血脂升高接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、 类风湿关节炎患者、 特应性皮炎患者及斑秃患者报告了血脂指标升高 （包括总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇、 高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯等）（参见
）。使用本品治疗期间， 应注意检测和评估患者的血脂水平， 并根据高脂血症临床指南对患者进行管理。 尚未确定这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响。肝脏转氨酶升高接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、 类风湿关节炎患者、 特应性皮炎患者及斑秃患者报告了丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高和血胆红素升高 （参见
） ， 绝大多数为轻中度升高。 ≥5 倍 ULN 的转氨酶升高极少见，没有 ALT/AST＞3 倍 ULN 且胆红素＞2 倍 ULN 的事件报告。需按照常规的患者管理， 在治疗中对肝酶进行评估。 建议及时调查肝酶升高的原因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。
有关妊娠女性使用本品的人体数据有限， 不足以评估与药物相关的主要出生缺陷或流产风险。怀孕期间禁用本品（见
）。应建议具有生育能力的女27
性在治疗期间以及末次用药后 1 个月内使用有效的避孕措施。 如果在使用本品期间患者怀孕，应让患者了解本品对胎儿的潜在危害。尚不清楚本品或其代谢产物是否经人乳汁排泄。不能排除其对新生儿 /婴儿的危险。不应在哺乳期间使用本品。
本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
尚无本品在 75 岁以上老年患者使用的数据。群体药代动力学数据提示，年龄不影响药物的体内暴露， 因此， 老年患者无需调整剂量。 但是，65 岁以上老年患者严重感染发生率较整体人群有增高的趋势， 由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎（见
）。
其他药物对艾玛昔替尼的药代动力学的潜在影响在肝脏中，艾玛昔替尼主要由细胞色素 P450 3A4 酶（CYP3A4）代谢，因此，艾玛昔替尼的血浆暴露量会受到强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂影响。与 CYP3A4 抑制剂联用与 CYP3A4 强效抑制剂 （如伊曲康唑） 联用时， 艾玛昔替尼的暴露量增加。一项临床研究中， 艾玛昔替尼与伊曲康唑联用时， 导致艾玛昔替尼的Cmax 和 AUC分别升高 6%和 48%。不推荐本品 8 mg 与 CYP3A4 强效抑制剂联用。与 CYP3A4 诱导剂联用与 CYP3A4 强效诱导剂 （如利福平） 联用时， 艾玛昔替尼的暴露量降低， 这可能会导致本品的治疗效果减弱。 一项临床研究中， 本品与利福平 （CYP3A4 强效诱导剂）多次联合给药时，导致艾玛昔替尼的 Cmax 和 AUC 分别降低约 9%和48%。不推荐本品与 CYP3A4 强效诱导剂联用。甲氨蝶呤甲氨蝶呤对艾玛昔替尼的血浆暴露无影响。 一项临床研究中， 类风湿关节炎患者联合使用本品与甲氨蝶呤时， 甲氨蝶呤与艾玛昔替尼的暴露量均未发生明显变化。艾玛昔替尼对其他药物的药代动力学的潜在影响一项临床研究中，健康人单次给药或每日一次连续服用本品 8 mg 14 天后，28
与咪达唑仑 （CYP3A4 的底物） 、 奥美拉唑 （CYP2C19 的底物） 、 华法林 （CYP2C9的底物） 和瑞格列奈 （CYP2C8 的底物） 联用时， 底物的血浆暴露量升高小于25%，提示艾玛昔替尼在人体内对 CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 酶无明显的抑制作用。健康人每日一次连续服用本品 8 mg 14 天后，与咪达唑仑（CYP3A4 的底物）、奥美拉唑（CYP2C19 的底物）、华法林（CYP2C9 的底物）和瑞格列奈（CYP2C8 的底物） 联用时， 底物的血浆暴露量降低均低于20%， 提示艾玛昔替尼在人体内对 CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 酶无明显的诱导作用。艾玛昔替尼可与上述 CYP 酶底物联用，无需剂量调整。
尚无本品药物过量的经验。 没有针对本品药物过量的特效解毒药物。 药物过量时， 应立即暂停用药， 并监测患者是否出现不良反应相关症状和体征。 若出现可疑药物相关症状和体征时，应予以对症支持性治疗。
药效学健康人和类风湿患者口服本品后，pSTAT3 较基线出现了不同程度的下降，最大降幅出现在给药后 1~2 小时，给药后 24 小时回到基线水平。药代动力学本品在治疗剂量范围内的血浆暴露与剂量成比例。 每日一次多次给药后， 血浆浓度在 4 天内达到稳态，无明显蓄积程度。吸收口服硫酸艾玛昔替尼片后，艾玛昔替尼吸收的 Tmax 中位值约为 1 小时。本品与高脂餐同服时， 对艾玛昔替尼的暴露量影响无临床意义 （Tmax 延缓 1.5 小时，Cmax 降低 25.59%，AUC 基本不变）。临床试验中，服用硫酸艾玛昔替尼片时不考虑用餐情况 （见
） 。 在体外， 艾玛昔替尼是转运蛋白 P-gp 和 BCRP的底物。分布艾玛昔替尼的血浆蛋白结合率为 97.1%， 艾玛昔替尼在全血和血浆的浓度比值为 0.58， 提示本品倾向于分布在血浆中。 艾玛昔替尼的表观分布容积为13.8 L。代谢29
艾玛昔替尼主要经过 CYP3A4 和 CYP2C8 代谢，CYP2D6 可能也起到很小作用。本品的药理活性主要由母体分子贡献。在人体进行的放射性标记研究中，艾玛昔替尼原形药物占血浆总放射性的 90.42%， 单氧化代谢产物SHR161279 占血浆总放射药物相关物质的 6.68%，未发现暴露量＞10%的主要代谢产物。消除[14C]标记的硫酸艾玛昔替尼单次给药后， 放射性药物相关物质尿排泄占给药量的 60.95%， 其中， 原形药物占给药量的5.10%， 主要代谢产物SHR161279（单氧化）占给药量的 33.61%；粪排泄占给药量的 39.61%，其中，原形药物占给药量的 23.73%，主要代谢产物 SHR161279（单氧化）占给药量的 5.67%。艾玛昔替尼的表观清除率为 1.57 L/h，终末消除半衰期的均值为 8.33~9.87 小时。特殊人群体重、性别、年龄体重、性别、年龄对本品暴露量无明显影响。肾功能损伤群体药代动力学分析结果表明， 中度 （CRCL 为 30~59 mL/min） 和轻度 （CRCL为 60~89 mL/min ）肾功能损伤不影响艾玛昔替尼的暴露水平。临床试验中未纳入重度（CRCL 为 15~29 mL/min）肾功能损伤和终末期肾功能衰竭（CRCL＜15mL/min）患者，对艾玛昔替尼的暴露水平影响未知。肝功能损伤一项肝功能损伤研究结果表明， 轻度 （Child Pugh A 级） 和中度 （Child PughB 级）肝功能损伤对艾玛昔替尼暴露量无影响。未对重度（Child Pugh C 级）肝功能损伤进行评估。患者人群中药代动力学特点群体药代动力学分析结果表明，类风湿关节炎患者、 特应性皮炎患者、 斑秃患者与健康人相比，表观清除率降低约 8.4%，相同剂量下稳态暴露量（AUCss）增加约 9.2%。 强直性脊柱炎患者与健康人相比， 表观清除率降低约19.1%， 相同剂量下稳态暴露量（AUCss）增加约 23.6%。遗传药理学尚无临床遗传学数据。
30
强直性脊柱炎在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两阶段设计临床研究中，评价了本品用于活动性强直性脊柱炎的有效性和安全性。每个阶段的持续时间均为 24周，包括一个 12 周核心治疗期，即安慰剂对照双盲治疗期，患者接受本品或安慰剂给药，以及一个 12 周延伸治疗期，所有患者均接受本品给药。本研究纳入了 504 例接受过至少 2 种 NSAIDs 治疗疗效欠佳或不耐受的成人活动性强直性脊柱炎成人患者， 接受本品4 mg 及安慰剂给药的患者共 373 例，其中 TNF 抑制剂经治的患者约占 30%。主要疗效终点是评价给药 12 周后，达到 ASAS20 应答的患者比例。临床应答： 整体研究第12 周， 与安慰剂组相比， 接受本品4 mg 治疗的患者在主要终点 ASAS20 应答方面优于安慰剂，组间差异有统计学意义（表 7），次要终点 ASAS40 和 ASAS5/6 试验组点值有高于对照组的趋势。按照访视列出的ASAS20 应答的患者比例（实际观测值）见图 1。生物制剂/TNF 抑制剂经治亚组 ASAS 应答率与总体人群趋势一致。表 7 第 12 周 ASAS20、ASAS40 和 ASAS5/6 应答安慰剂（N=186）硫酸艾玛昔替尼4 mg（N=187）单侧 P 值ASAS 20 应答率（%） 29.0 48.7 0.0001 [1]ASAS 40 应答率（%） 18.3 32.1 0.0011ASAS 5/6 应答率（%） 15.6 42.8 ＜0.0001注：[1]采用 inverse normal 方法合并两阶段 P 值所得整体研究的最终 P 值（单侧）
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图 1 直至 12 周 ASAS20 应答随时间改变如表 8 所示，12 周时，与安慰剂相比，本品 4 mg 组，ASAS 应答分项和其他疾病活动性指标有改善趋势。表 8 第 12 周时的 ASAS 分项和其他疾病活动度指标评估安慰剂（N=186）硫酸艾玛昔替尼4 mg（N=187）与安慰剂的差异（95%CI） 单侧 P 值患者整体状况评分变化，LSM（SE） -12.48 (1.458) -23.05 (1.427) -10.57 (2.006)(-14.51, -6.62) <0.0001总背痛评分变化，LSM（SE） -16.25 (1.521) -24.69 (1.489) -8.44 (2.095)(-12.56, -4.32) <0.0001BASFI 评分变化，LSM（SE） -0.79 (0.122) -1.33 (0.120) -0.54 (0.169)(-0.87, -0.21) 0.0007BASDAI 评分变化，LSM（SE） -1.43 (0.137) -2.21 (0.134) -0.79 (0.189)(-1.16, -0.42) <0.0001CRP 值变化， LSM（SE） 0.06 (0.790) -9.94 (0.763) -10.00 (1.081)(-12.12, -7.87) <0.0001ASDAS-CRP 水平变化，LSM（SE） -0.53 (0.059) -1.30 (0.057) -0.77 (0.080)(-0.92, -0.61) <0.0001注：LSM=最小二乘均值；SE： 标准误；BASFI：Bath 强直性脊柱炎功能指数；BASDAI：Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数；CRP：C 反应蛋白；ASDAS： 强直性脊柱炎疾病活动评分其他健康相关结果：整体研究第 12 周时，与安慰剂组的受试者相比，本品4 mg 组患者的强直性脊柱炎生活质量（ASQoL）较基线有改善趋势（安慰剂组LSM 为-2.18，本品 4 mg 组 LSM 为-3.13）。与安慰剂组相比，本品 4 mg 组患者在健康调查简表（SF-36），生理总分、躯体疼痛、活力和社交功能较基线有改善趋势，但在心理总分、躯体功能、躯体角色、总体健康、情感角色和心理健康无明显差异。脊柱活动能力：整体研究第 12 周时， 使用线性函数评分法本品 4 mg 组的患者的强直性脊柱炎衡量指数（BASMI）较基线有改善趋势（LSM 为-0.40），但与安慰剂组（LSM 为-0.29）的患者相比无明显差异。类风湿关节炎在一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究中，评价了本品用于中至重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性。本研究包括 4 周筛选期、24 周的安慰剂对照治疗期、28 周的延伸治疗期和治疗结束后的 4 周随访期。接受安慰剂治疗的患者在 24 周之后开始接受本品 4 mg 治疗。566 例 csDMARDs 反应不佳的32
中至重度活动性类风湿关节炎患者被随机分配至本品 8 mg 组（189 例） 、 本品4mg 组（189 例）和安慰剂组（188 例），要求患者在基线时存在至少6 个压痛关节和 6 个肿胀关节，且有全身性炎症的证据（根据 ESR 或 CRP 升高），且存在至少一种 csDMARDs 疗效不佳的病史。其中 TNF 抑制剂经治的患者约占 20%。主要疗效终点是评价给药 24 周达到 ACR20 应答的患者比例。临床应答ACR 应答在安慰剂对照治疗阶段，本品 4 mg 组和 8 mg 组在第 24 周时达到主要终点指标 ACR20 的比例均显著高于安慰剂组，且 ACR20 应答率的组间率差具有统计学意义。 次要终点指标如ACR50 和 ACR70 的比例均明显高于安慰剂。 治疗起效迅速，在治疗初期即可观察到应答率升高。研究中观察到持久的应答，ACR20/50/70 应答维持至少 52 周，其中 ACR50/70 截止第 52 周仍有上升趋势，详见表 9。截止 24 周的各个访视 ACR20 应答率见图 2。生物制剂/TNF 抑制剂经治亚组 ACR 应答率与总体人群趋势一致。在安慰剂对照治疗阶段，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中，组成 ACR的各项评分指标观察到改善， 包括压痛和肿胀关节数、 患者和医生对疾病的整体评估、患者对疼痛的评估、HAQ-DI、CRP 和 ESR。表 9 应答和缓解安慰剂 硫酸艾玛昔替尼4 mg硫酸艾玛昔替尼8 mgN（随机化） 188 189 189ACR20 [患者%（95% CI）]24 周 40.4(33.4, 47.4)70.4a(63.9, 76.9)75.1a(69.0, 81.3)%组间差值（95% CI） 30.1(20.6, 39.7)34.8(25.4, 44.1)52 周 73.3(66.9, 79.8)84.2(78.7, 89.7)ACR50 [患者%（95% CI）]24 周 15.4(10.3, 20.6)46.0b(38.9, 53.1)57.1b(50.1, 64.2)%组间差值（95% CI） 30.8(22.0, 39.5)41.7(33.0, 50.5)52 周 56.7(49.4, 63.9)77.2(70.9, 83.5)33
药理作用艾玛昔替尼是选择性 Janus 激酶 （JAK1） 抑制剂。JAK 是一种细胞内酶， 可传递细胞膜上的细胞因子或生长因子 -受体相互作用产生的信号，从而影响细胞造血过程和免疫细胞功能。 在此信号通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），后者调节细胞内基因表达等活动。艾玛昔替尼在 JAK1 位点对该信号传导通路进行调节，抑制 STAT 的磷酸化和活化。艾玛昔替尼对 JAK1 激酶活性的抑制作用高于其他 3 种 JAK 同工酶[JAK2（9 倍）、JAK3（77 倍）和 TYK2（420 倍）]。但是，目前尚不清楚这种特异性JAK 酶抑制作用与治疗效果的相关性。毒理研究遗传毒性
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艾玛昔替尼 Ames 试验、 体外中国仓鼠肺成纤维细胞 （CHL） 染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验和肝脏彗星试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雄鼠从交配前4 周至交配结束经口给予艾玛昔替尼 1、10、50 mg/kg/天，对雄鼠生育力未见影响；雌鼠从交配前 2周至妊娠第 7 天经口给予艾玛昔替尼 1、10、50 mg/kg/天，≥10 mg/kg/天剂量下可见子宫重量、胎盘重量、胎仔总重、活胎数降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失数、总丢失率升高，1 mg/kg/天剂量下对雌鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。对雄鼠生育力的 NOAEL 为 50 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 4mg/天的 120.9 倍），对雌鼠生育力和早期胚胎发育 NOAEL 为 1 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 2.4 倍）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6-15 天经口给予艾玛昔替尼 1、10、30、50 mg/kg/天。30 和 50 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量4 mg/ 天的 58 倍和 81.6 倍）剂量下可见母体及胚胎-胎仔发育毒性，母体毒性主要表现为体重、胎盘重、子宫重、子宫脏体/脏脑系数降低，胚胎-胎仔发育毒性主要表现为吸收胎数、着床后丢失率升高、胎仔发育迟缓（体重、身长、尾长降低， 骨骼骨化不全变异率升高） 、 胎仔内脏及骨骼畸形 （动脉缺失或起始位置异常，骨骼分离、融合、不规则百分率升高）。10 mg/kg/天剂量下胎仔骨骼发育迟缓（短肋变异率升高），未见母体毒性。对母体毒性的NOAEL 为 10 mg/kg（以AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 14 倍），对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL为 1 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 1.2 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6-18 天经口给药艾玛昔替尼1、5、25 mg/kg/天。25 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 11.6倍） 剂量下可见胚胎-胎仔发育毒性， 主要表现为活胎数、 妊娠率降低， 早期吸收胎数、死胎数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎孕兔百分率、有死胎孕兔百分率升高， 总胎仔内脏畸形率升高， 肾脏缺失、 输尿管缺失发生率升高， 胎兔第1~4 胸骨节融合、第 5、6 胸骨节融合及分离的发生率、耻骨骨化不全、舌骨骨化不全发生率、肋软骨融合、骶尾椎椎体融合及分离、总胎仔骨骼畸形率升高。5 mg/kg/天 （以AUC 计， 约为人推荐剂量4 mg/天的 2 倍） 剂量下可见胚胎-胎仔44
发育毒性， 主要表现为骨骼变异率升高。5、25mg/kg/天剂量下均可见胎盘、 子宫重量降低。对母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 1 mg/kg/ 天（以 AUC计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 0.2 倍）。大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至分娩后第 25 天经口给予艾玛昔替尼 3、10、30 mg/kg/ 天。30 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4mg/天的 23.8 倍） 剂量下可见母体和胚胎/子代发育毒性， 母体毒性包括体重增重降低， 哺乳期间摄食量降低， 卵巢重量及其脏体、 脏脑系数降低， 分娩时间延长；胚胎/子代发育毒性包括活胎数降低， 死胎数、 总丢失数、 着床后丢失率、 总丢失率、 有吸收胎孕鼠百分率升高， 出生4 天哺育成活率降低， 子代雄、 雌鼠离乳前及离乳后体重均下降，子代孕鼠体重及妊娠期第 15 天校正体重降低。对亲代及F1 代大鼠胚胎发育、 生长发育的NOAEL 为 10 mg/kg/天 （以AUC 计， 约为人推荐剂量 4 mg/天的 4.6 倍）。哺乳期大鼠乳汁中可检测到艾玛昔替尼游离碱及其代谢产物。致癌性Tg.rasH2 小鼠 6 个月致癌性试验中，小鼠经口给予艾玛昔替尼 30、60、120mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/ 天的 40 倍），各剂量组未见与给药相关的肿瘤发生。SD 大鼠 2 年致癌性试验中，雄性和雌性大鼠分别经口给予艾玛昔替尼 8、20、45/30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 25 倍）和 2.5、8、25 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 55.4 倍），未见与供试品相关的肿瘤性组织学病变。其他幼龄 SD 大鼠 （34~36 日龄） 经口给予艾玛昔替尼1.5、5、20 mg/kg（雌性）或 3、15、45 mg/kg（雄性），每天 1 次连续给药 5 周，各组雌鼠及 45 mg/kg 组雄鼠 WBC 降低、CD45+CD3+CD8+降低、CD45+CD3+CD4+/CD45+CD3+CD8+升高、脾脏、胸腺脏器重量及脏体脏脑系数降低，另可见 20 mg/kg 组雌鼠 IgM降低、45 mg/kg 组雄鼠 25-羟基维生素 D 轻度降低， 可恢复。 雌鼠和雄鼠NOAEL分别为 20 mg/kg 和 45 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的 48 和 108倍）。45
密封，不超过 30℃保存。
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段， 安慰剂转本品4 mg 组有 1 例（0.8%） 患者淋巴细胞降低至0.2 到＜0.5× 109/L之间。整体研究期间，无患者淋巴细胞减少至低于 0.2× 109/L。类风湿关节炎患者总计 730 例类风湿关节炎患者在 II 期（SHR0302-201）和 III 期（SHR0302-301） 研究中接受了本品治疗。 其中609 例患者暴露于本品的时间至少达到 24 周，261 例患者暴露于本品的时间至少达到 52 周。暴露于本品 4 mg 和 8 mg 组的患者分别为 409 例和 239 例。II 期研究中，接受安慰剂治疗的患者在完成 12 周后开始接受本品延伸治疗。III 期研究中，接受安慰剂治疗的患者在完成 24 周后开始接受本品 4 mg 延伸治疗。表 4 总结了安慰剂对照治疗期间接受本品 4 mg 或 8 mg 组发生率至少为2%的不良反应。表 4 安慰剂对照治疗期间接受硫酸艾玛昔替尼 4 mg 或 8 mg 的类风湿关节炎患者中发生率≥2%的不良反应汇总不良反应安慰剂 硫酸艾玛昔替尼 硫酸艾玛昔替尼4 mg 8 mgN=225 N=229 N=234n(%) n(%) n(%)感染及侵染类疾病上呼吸道感染* 29 (12.9) 47 (20.5) 62 (26.5)代谢及营养类疾病高脂血症 12 (5.3) 36 (15.7) 30 (12.8)高胆固醇血症* 6 (2.7) 10 (4.4) 31 (13.2)高甘油三酯血症* 6 (2.7) 7 (3.1) 14 (6.0)血管与淋巴管类疾病高血压* 10 (4.4) 12 (5.2) 19 (8.1)各类检查血肌酸磷酸激酶升高 4 (1.8) 11 (4.8) 19 (8.1)淋巴细胞计数降低* 8 (3.6) 10 (4.4) 11 (4.7)白细胞计数降低* 5 (2.2) 9 (3.9) 19 (8.1)中性粒细胞计数降低* 4 (1.8) 9 (3.9) 12 (5.1)天门冬氨酸氨基转移酶升高 6 (2.7) 6 (2.6) 17 (7.3)血小板计数降低* 2 (0.9) 5 (2.2) 9 (3.8)丙氨酸氨基转移酶升高 7 (3.1) 4 (1.7) 15 (6.4)胃肠系统疾病牙疼 2 (0.9) 7 (3.1) 11 (4.7)腹痛* 7 (3.1) 6 (2.6) 15 (6.4)11
不良反应安慰剂 硫酸艾玛昔替尼 硫酸艾玛昔替尼4 mg 8 mgN=225 N=229 N=234n(%) n(%) n(%)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病背痛 1 (0.4) 3 (1.3) 6 (2.6)
上呼吸道感染包括：病毒性上呼吸道感染、上呼吸道感染高胆固醇血症包括：高胆固醇血症、血胆固醇升高、非高密度脂蛋白胆固醇升高高甘油三酯血症包括：高甘油三酯血症、血甘油三酯升高高血压包括：高血压、血压升高淋巴细胞计数降低包括：淋巴细胞计数降低、淋巴细胞百分比降低、淋巴细胞减少症白细胞计数降低包括：白细胞计数降低、白细胞减少症中性粒细胞计数降低包括：中性粒细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、中性粒细胞减少症血小板计数降低包括：血小板计数降低、血小板减少症腹痛包括：腹痛、上腹痛、下腹痛现有数据的长期安全性分析中， 本品的安全性特征与安慰剂对照治疗期间观察到的安全性特征基本一致。特定不良反应说明感染在类风湿关节炎安慰剂对照治 疗阶段，接受安慰剂治疗的患者中有 56 例（24.9%）报告了感染及侵染类疾病，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中分别有 81 例（35.4%）和 97 例（41.5%） 报告了感染及侵染类疾病。 大多数感染为轻度或中度。整体研究期间，所有接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者，分别有162 例（39.6%）和 131 例（54.8%）报告了感染及侵染类疾病。严重感染在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段， 安慰剂组中报告1 例（0.4%） 严重感染；本品 4 mg 组报告 4 例（1.7%）严重感染；本品8 mg 组共 5 例（2.1%）患者发生了严重感染。整体研究期间，本品 4 mg 组报告 9 例（2.2%）严重感染；本品 8 mg 组报告 9 例（3.8%）严重感染。最常见的严重感染为感染性肺炎和带状疱疹。机会性感染在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段，无机会性感染报告。整体研究期间，本品 8 mg 组有 2 例（0.8%）患者发生了机会性感染，均为隐球菌性肺炎。12
带状疱疹在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段， 安慰剂组中报告4 例（1.8%） 带状疱疹， 本品 4 mg 组报告 3 例（1.3%） ， 本品8 mg 组报告 6 例（2.6%）带状疱疹。整体研究期间，本品 4 mg 和 8 mg 组分别报告了 7 例（1.7%）和 12 例（5.0%）带状疱疹。实验室检查异常血脂升高在类风湿关节炎 III 期（SHR0302-301）研究安慰剂对照治疗阶段，与安慰剂组相比， 本品4 mg 组和 8 mg 组患者的总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 、 高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 和甘油三酯平均水平在数值上均有所升高。截止到 24 周时，分别接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线
平均 LDL 胆固醇水平升高 0.308 mmol/L 和 0.332 mmol/L 平均 HDL 胆固醇水平升高 0.252 mmol/L 和 0.305 mmol/L 平均 LDL/HDL 比值保持稳定 平均总胆固醇水平升高 0.585 mmol/L 和 0.777 mmol/L 平均甘油三酯水平升高 0.140 mmol/L 和 0.243 mmol/L延伸治疗及随访阶段，本品各剂量组未发现进一步升高的趋势。各组LDL/HDL 比值稳定。血肌酸磷酸激酶(CPK)升高在 SHR0302-301 研究安慰剂对照治疗阶段，本品 4 mg 和 8 mg 组 CPK 均值较安慰剂组升高。 其中本品8 mg 组均值整体上高于本品 4 mg 组。 延伸治疗及随访阶段，未发现进一步升高的趋势。安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组未报告血 CPK 升高至＞5 倍正常值上限（ULN）；本品 4 mg 组发生 1 例（0.5%）CPK 升高至＞5 倍 ULN；本品 8 mg组发生 1 例（0.5%）血 CPK 升高至＞10 倍 ULN。 延伸治疗阶段及随访阶段， 无患者报告 CPK 升高＞5 倍 ULN。绝大多数情况下，CPK 升高是一过性的，且不伴有任何临床症状和体征。肝脏转氨酶升高在 SHR0302-301 研究中，绝大多数患者合并使用传统合成改善病情抗风湿13
药（csDMARDs）治疗。 在安慰剂对照治疗阶段， 接受本品4 mg 治疗的患者中，至少一次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至 3~5 倍 ULN 的事件各发生了 2 例（1.1%），ALT 和 AST 升高至 5 倍 ULN的事件各发生了 1 例（0.5%）。在本品 8 mg 组，分别发生了 1 例（0.5%）ALT升高至 3~5 倍 ULN 和 2 例（1.1%）AST 升高至 3~5 倍 ULN，1 例（0.5%）ALT升高至＞5 倍 ULN，未报告 AST 升高＞5 倍 ULN。延伸治疗阶段及随访阶段， 本品4 mg 组报告 2 例（1.1%）ALT 和 1 例（0.6%）AST 升高至 3~5 倍 ULN，1 例（0.6%）ALT 和 1 例（0.6%）AST 升高至＞5 倍ULN。本品 8 mg 组报告 3 例（1.8%）ALT 升高至 3~5 倍 ULN，未报告 ALT 或AST 升高＞5 倍 ULN 的事件。整体研究期间，未报告患者出现胆红素＞2 倍 ULN 且 ALT 或 AST＞3 倍ULN 的情况。中性粒细胞减少在 SHR0302-301 研究安慰剂对照治疗阶段，中性粒细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：安慰剂组有 3 例（1.6%）中性粒细胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间，本品 8 mg 和 4 mg 组分别有 16 例（8.5%）和 11 例（5.8%）患者中性粒细胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间，本品 8 mg 组有 3 例（1.6%）患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。延伸治疗阶段及随访阶段，安慰剂转本品 4 mg、本品 4 mg 和本品 8 mg 组分别有 8 例（4.8%）、9 例（5.0%）和 12 例（7.0%）患者中性粒细胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间，分别有 1 例（0.6%）、1 例（0.6%）和 3 例（1.8%）患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。 本品4 mg 组有 1 例（0.6%）患者中性粒细胞计数<0.5× 109/L，本品 8 mg 组发生 1 例（0.6%）患者中性粒细胞计数＜0.5× 109/L。淋巴细胞减少在 SHR0302-301 研究安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组有 1 例（0.5%）淋巴细胞计数降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间， 本品4 mg 和 8 mg 组分别有 1 例（0.5%）和 5 例（2.6%）患者淋巴细胞计数降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间。延伸治疗阶段及随访阶段，安慰剂转本品 4 mg、本品 4 mg 和本品 8 mg 组分别有 2 例（1.2%）、4 例（2.2%）和 7 例（4.1%）患者淋巴细胞降低至 0.2 到14
＜0.5× 109/L 之间。整体研究期间，无患者淋巴细胞减少至低于 0.2× 109/L。特应性皮炎患者总计 389 例特应性皮炎患者在 II 期（RSJ10303）和 III 期（RSJ10333）研究中接受了硫酸艾玛昔替尼治疗， 其中， 暴露于本品4 mg 和 8 mg 组的患者分别为195 例、194 例。290 例患者暴露于本品的时间至少达到 24 周，128 例患者暴露于本品的时间至少达到 52 周。特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段的暴露人群中，37.5%为女性，62.5%为男性， 平均年龄为32.1 岁， 青少年占比12.9%， 亚裔占比87.4%，既往接受全身激素治疗的患者占比 29.8%。表 5 汇总了安慰剂对照治疗阶段硫酸艾玛昔替尼 4 mg 或 8 mg 组发生率至少为 2%的不良反应。表 5 安慰剂对照治疗阶段接受硫酸艾玛昔替尼 4 mg 或 8 mg 的特应性皮炎患者中发生率≥2%的不良反应汇总不良反应安慰剂 硫酸艾玛昔替尼4 mg硫酸艾玛昔替尼8 mgN=146n（%）N=148n（%）N=147n（%）感染及侵染类疾病上呼吸道感染* 12 (8.2) 14 (9.5) 14 (9.5)毛囊炎 3 (2.1) 1 (0.7) 10 (6.8)带状疱疹* 0 5 (3.4) 2 (1.4)结膜炎 1 (0.7) 4 (2.7) 3 (2.0)单纯疱疹* 0 3 (2.0) 3 (2.0)各类检查血肌酸磷酸激酶升高 1 (0.7) 9 (6.1) 14 (9.5)天门冬氨酸氨基转移酶升高1 (0.7) 3 (2.0) 3 (2.0)中性粒细胞计数降低* 0 3 (2.0) 2 (1.4)血胆红素升高 0 1 (0.7) 4 (2.7)皮肤及皮下组织类疾病痤疮 2 (1.4) 4 (2.7) 7 (4.8)代谢及营养类疾病高脂血症 1 (0.7) 5 (3.4) 10 (6.8)高胆固醇血症* 1 (0.7) 2 (1.4) 5 (3.4)胃肠系统疾病腹泻 3 (2.1) 4 (2.7) 5 (3.4)呼吸系统、胸及纵隔疾病15
不良反应安慰剂 硫酸艾玛昔替尼4 mg硫酸艾玛昔替尼8 mgN=146n（%）N=148n（%）N=147n（%）咳嗽 1 (0.7) 4 (2.7) 4 (2.7)口咽疼痛 0 3 (2.0) 2 (1.4)各类神经系统疾病头痛* 0 1 (0.7) 3 (2.0)血管与淋巴系统疾病高血压* 1 (0.7) 4 (2.7) 3 (2.0)
上呼吸道感染包括：病毒性上呼吸道感染、上呼吸道感染带状疱疹包括：带状疱疹、水痘带状疱疹肺炎单纯疱疹包括：单纯疱疹、口腔疱疹、眼单纯疱疹中性粒细胞计数降低包括：中性粒细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、中性粒细胞减少症高胆固醇血症包括：高胆固醇血症、血胆固醇升高、非高密度脂蛋白胆固醇升高头痛包括：偏头痛、血管性头痛、紧张性头痛、头痛高血压包括：高血压、血压升高整体研究期间（52 周），本品的安全性特征与安慰剂对照阶段观察到的安全性特征基本一致。尚未发现剂量组间存在具有临床意义的差异或潜在的剂量依赖性。特定不良反应说明感染在特应性皮炎安慰剂对照阶段中（最长 16 周），接受安慰剂治疗的患者中有 37 例（25.3%）报告了感染及侵染类疾病，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中分别有 34 例（23.0%）和 48 例（32.7%） 报告了感染及侵染类疾病。 大多数感染为轻度或中度。 包括上呼吸道感染、毛囊炎、结膜炎、带状疱疹及单纯疱疹等。整体研究期间 （52 周） ， 接受本品4 mg 和 8 mg 治疗的患者中分别有 89 例（45.6%）和 95 例（49.0%）报告了感染及侵染类疾病。包括上呼吸道感染、毛囊炎、咽喉炎、结膜炎、带状疱疹及单纯疱疹等。严重感染在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中（最长 16 周），本品 4 mg 组有 2 例（1.4%，4.9/100 患者年）严重感染，水痘和脓毒症各 1 例。安慰剂组报告 1 例16
（0.7%，2.7/100 患者年）严重感染，为 COVID-19 肺炎。本品 8 mg 组未报告严重感染。整个研究期间（52 周），本品4 mg 组有 6 例（3.1%，4.3/100 患者年）严重感染，COVID-19 肺炎、复杂性阑尾炎、水痘、肛门脓肿、肝脓肿、脓毒症各 1例。本品 8 mg 组有 2 例（1.0%，1.5/100 患者年）严重感染，2 例均为感染性肺炎。带状疱疹在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中（最长 16 周），5 例（3.4%）接受本品 4 mg 治疗的患者和 2 例（1.4%） 接受本品8 mg 治疗的患者报告了带状疱疹，分别为 12.2/100 患者年和 4.8/100 患者年。安慰剂组未报告。整体研究期间（52 周），本品 4 mg 和 8 mg 组分别报告了 7 例（3.6%）和6 例（3.1%）带状疱疹，分别为 5.0/100 患者年和 4.4/100 患者年。尚未发现剂量组间存在具有临床意义的差异或潜在的剂量依赖性。疱疹性湿疹在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中（最长 16 周），2 例接受本品 4 mg 治疗的患者报告了疱疹性湿疹，本品 8 mg 和安慰剂组均未报告疱疹性湿疹。整体研究期间（52 周），2 例（1.3%）接受本品 4 mg 治疗的患者（1.9/100患者年）和 2 例（1.3%）接受本品 8 mg 治疗的患者（1.7/100 患者年）报告了疱疹性湿疹，均为成人受试者。实验室检查异常中性粒细胞减少在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 （RSJ10333） 中， 安慰剂对照治疗阶段 （16 周） ，中性粒细胞计数具有潜在显著临床意义异常的患者包括： 本品4 mg 组和 8 mg 组分别有 2 例（1.8%）和5 例（4.5%） 患者中性粒细胞计数降低至1.0 到＜1.5× 109/L之间， 本品8 mg 组有 1 例（0.9%） 患者中性粒细胞计数降低至0.5 到＜1.0× 109/L之间。延伸治疗阶段及随访阶段， 中性粒细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本品 4 mg 组和 8 mg 组分别有 3 例（2.0%）和 8 例（5.4%）患者中性粒细17
胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间， 两组各有1 例（0.7%） 患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。淋巴细胞减少在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 （RSJ10333） 中， 安慰剂对照治疗阶段 （16 周） ，淋巴细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本品 4 mg 组、8 mg 和安慰剂组分别有 3 例（2.7%）、2 例（1.8%）和 2 例（1.8%）患者淋巴细胞计数降低至0.5 到＜0.8× 109/L 之间，无患者淋巴细胞低于 0.5× 109/L。延伸治疗阶段及随访阶段， 淋巴细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本品 4 mg 组和 8 mg 组分别有 5 例（3.4%）和 2 例（1.4%）患者淋巴细胞计数降低至 0.5 到＜0.8× 109/L 之间， 两组分别有1 例（0.7%）和 2 例（1.4%） 患者淋巴细胞降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间。仅本品 8 mg 组有 1 例（0.7%）患者淋巴细胞减少至低于 0.2× 109/L。肝转氨酶升高在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 （RSJ10333） 安慰剂对照治疗阶段 （16 周） ， 本品 8 mg 组有 1 例（0.9%）受试者的 ALT 升高至≥3 倍至＜5 倍 ULN，仅安慰剂组有 1 例（0.9%）受试者的 ALT 升高≥5 至＜20 倍 ULN。无受试者出现 ALT升高≥20 倍 ULN。本品 4 mg 组和 8 mg 组均无受试者出现 AST 升高至≥3 倍ULN。安慰剂组有 2 例（1.8%）受试者的 AST 升高至≥3 倍至＜5 倍 ULN。延伸治疗阶段及随访阶段， 本品4 mg 组和 8 mg 组各有 3 例（2.0%） 受试者的 ALT 升高至≥3 倍至＜5 倍 ULN。 无受试者出现ALT 升高≥5 倍 ULN。 本品4 mg 组和 8 mg 组各 1 例（0.7%）受试者出现 AST 升高至≥3 倍至＜5 倍 ULN。本品 4 mg 组 2 例（1.3%）受试者出现 AST 升高至≥5 倍至<20 倍 ULN。无受试者出现 AST 升高至≥20 倍 ULN。整体研究期间，未报告患者出现胆红素≥2 倍 ULN 且 ALT 或 AST≥3 倍ULN 的情况。血脂升高在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 （RSJ10333） 安慰剂对照治疗阶段 （16 周） ， 本品 8 mg 组和安慰剂组分别有 1 例（1.1%）和 2 例（2.2%）受试者总胆固醇水平至＞7.75-10.34 mmol/L。无受试者出现总胆固醇水平＞10.34 mmol/L。本品 4 mg组和 8 mg 组分别有 7 例（8.0%）和7 例（8.1%） 出现LDL-C 水平≥160 mg/dL。18
安慰剂组有 2 例（2.4%）受试者出现 LDL-C 水平≥160 mg/dL。本品 8 mg 组和安慰剂组分别有 2 例（2.2%）和2 例（2.3%） 受试者出现HDL-C 水平≤30 mg/dL。本品 4 mg 组和 8 mg 组分别有和 3 例（3.3%）和 3 例（3.4%）受试者出现甘油三酯水平＞3.42-5.7 mmol/L。无受试者出现甘油三酯水平＞5.7 mmol/L。截止到 16 周时，分别接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中血脂参数相对于
平均 LDL 胆固醇水平升高 3.43 mg/dL 和 5.0 mg/dL 平均 HDL 胆固醇水平升高 4.02 mg/dL 和 5.26 mg/dL 平均 LDL/HDL 比值保持稳定 平均总胆固醇水平升高 0.2 mmol/L 和 0.155 mmol/L 平均甘油三酯水平降低 0.06 mmol/L 和 0.02 mmol/L 。延伸治疗及随访阶段，本品 4 mg 和 8 mg LDL 略微上升。各组 LDL/HDL比值稳定。血肌酸磷酸激酶(CPK)升高在特应性皮炎Ⅲ期临床试验（RSJ10333）安慰剂对照治疗阶段（16 周），本品 4 mg 组和 8 mg 组分别有 4 例（3.6%）和 3 例（2.7%）受试者 CPK≥5 倍至＜10 倍 ULN。本品 4 mg 组和安慰剂组分别有 3 例（2.7%）和 4 例（3.6%）受试者 CPK≥10 倍 ULN。延伸治疗及随访阶段，本品 4 mg 组有 2 例（1.3%）受试者 CPK≥5 倍至＜10 倍 ULN。本品 4 mg 组和 8 mg 组分别有 3 例（2.0%）和 2 例（1.4%）受试者 CPK≥10 倍 ULN。绝大多数情况下，CPK 升高是一过性的，且不伴有任何临床表现。绝大多数并未导致停药。斑秃患者总计 391 例斑秃患者在 II 期（RSJ10521）和 III 期（RSJ10535）研究中接受硫酸艾玛昔替尼治疗。 其中349 例斑秃患者暴露于硫酸艾玛昔替尼的时间至少达到 24 周，153 例斑秃患者暴露于硫酸艾玛昔替尼的时间至少达到 52 周。暴露于本品 4 mg 和 8 mg 组的斑秃患者分别为 183 例和 185 例。II 期研究中， 接受本品、 安慰剂对照治疗后， 接受4 周的安全随访。III 期研究中，接受安慰剂治疗的重度斑秃患者在完成 24 周安慰剂对照治疗后，将在 2819
周的扩展期按照 1:1 的比例随机接受本品 8 mg 或 4 mg 每日一次治疗。在 24 周安慰剂对照治疗期接受本品 （4 mg、8 mg） 治疗的重度斑秃患者在扩展期仍接受相同剂量。表 总结了安慰剂对照治疗期间本品 4 mg 或 8 mg 组发生率至少为 2%的不良反应。表 6 安慰剂对照治疗期间接受硫酸艾玛昔替尼 4 mg 或 8 mg 的斑秃患者中发生率≥2%的不良反应汇总不良反应安慰剂 硫酸艾玛昔替尼4 mg硫酸艾玛昔替尼8 mgN=134 N=132 N=135n(%) n(%) n(%)感染及侵染类疾病上呼吸道感染* 15（11.2） 19（14.4） 24（17.8）尿路感染 2（1.5） 5（3.8） 6（4.4）毛囊炎 5（3.7） 8（6.1） 10（7.4）龈炎 0 0 3（2.2）代谢及营养类疾病高尿酸血症 * 7（5.2） 7（5.3） 10（7.4）高胆固醇血症 * 2（1.5） 7（5.3） 9（6.7）高脂血症 2（1.5） 10（7.6） 4（3.0）各类检查血肌酸磷酸激酶升高 2 (1.5) 5（3.8） 14（10.4）甲状腺功能检查异常 * 4（3.0） 7（5.3） 9（6.7）低密度脂蛋白升高 2（1.5） 3（2.3） 7（5.2）γ-谷氨酰胺转移酶升高 0 3（2.3） 3（2.2）心电图异常 * 0 1（0.8） 3（2.2）肝酶升高 * 1（0.7） 0 4（3.0）高密度脂蛋白升高 0（0） 3（2.3） 1（0.7）全身性疾病及给药部位各种反应发热 3（2.2） 4（3.0） 7（5.2）心脏器官疾病心律失常 * 1（0.7） 4（3.0） 6（4.4）胃肠系统疾病腹泻 1（0.7） 1（0.8） 5（3.7）呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 1（0.7） 4（3.0） 3（2.2）肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 * 5 （3.7） 6 （4.5） 2（1.5）20
生殖系统及乳腺疾病月经不调 * 2（1.5） 3（2.3） 6（4.4）
上呼吸道感染包括：病毒性上呼吸道感染、上呼吸道感染。高尿酸血症包括：血尿酸升高，高尿酸血症。高胆固醇血症包括：高胆固醇血症，血胆固醇升高，非高密度脂蛋白胆固醇升高。甲状腺功能检查异常包括：游离三碘甲状腺原氨酸升高，游离三碘甲状腺原氨酸降低，血促甲状腺激素升高，血促甲状腺激素降低。。肝酶升高包括：肝酶升高，肝酶异常，转氨酶升高，高转氨酶血症。心律失常包括：心律失常，窦性心律失常，室上性心律失常，结性心律。蛋白尿包括：尿白蛋白检出，尿蛋白检出。月经不调包括：月经不规律，月经不调，月经出血过多，月经延迟，月经稀发，月经量过少。现有数据的长期安全性分析中， 本品的安全性特征与安慰剂对照治疗期间观察到的安全性特征基本一致。特定不良反应说明感染在斑秃安慰剂对照治疗阶段， 接受安慰剂治疗的患者中有53 例（39.6%）报告了感染及侵染类疾病，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中分别有 49 例（37.1%）和 62 例（45.9%）报告了感染及侵染类疾病。绝大多数感染为轻度或中度，仅安慰剂组和接受本品 8 mg 组各 1 例为重度。整体研究期间， 所有接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的斑秃患者， 分别有88 例（48.1%）和 90 例（48.6%）报告了感染及侵染类疾病。严重感染在斑秃安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组中报告 1 例（0.7%）严重感染，为COVID-19 肺炎；本品 4 mg 组报告 0 例严重感染；本品 8 mg 组共 2 例（1.5%）患者发生了严重感染，带状疱疹和复杂性阑尾炎各 1 例（0.7%）。整体研究期间，本品 4 mg 组报告 1 例（0.5%）严重感染，为带状疱疹；本品 8 mg 组报告 7 例（3.8%）严重感染，其中带状疱疹 4 例（2.2%），会厌炎、复杂性阑尾炎、急性肾盂肾炎各 1 例。带状疱疹在斑秃安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组中报告 0 例带状疱疹，本品 4 mg 组报告 0 例，本品 8 mg 组报告 1 例（0.7%）带状疱疹。21
整体研究期间， 本品4 mg 和 8 mg 组分别报告了 1 例（0.5%）和4 例（2.2%）带状疱疹。实验室检查异常血脂升高在斑秃患者 III 期研究（RSJ10535）的安慰剂对照治疗阶段，与安慰剂组相比， 本品 4 mg 组和 8 mg 组患者的总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 和甘油三酯平均水平在数值上均有所升高。 截止到 24 周时，分别接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线的变
平均 LDL-C 水平升高 0.123 mmol/L 和 0.210mmol/L 平均 HDL-C 水平升高 0.121 mmol/L 和 0.164 mmol/L 平均总胆固醇水平升高 0.344 mmol/L 和 0.425 mmol/L 平均甘油三酯水平升高 0.101 mmol/L 和 0.075 mmol/L扩展治疗期及随访阶段，本品各剂量组未发现进一步升高的趋势。在 RSJ10535 研究的安慰剂对照治疗阶段， 无患者的甘油三酯≥5.7 mmol/L；无患者的胆固醇≥10.34 mmol/L 。整个研究期间，安慰剂组转本品 8 mg 组有 1例患者的甘油三酯≥11.4 mmol/L；无患者的总胆固醇≥10.34 mmol/L。血肌酸磷酸激酶(CPK)升高在 RSJ10535 研究安慰剂对照治疗阶段，本品 4 mg 和 8 mg 组 CPK 均值较基线时升高， 而安慰剂组无明显差别。 至扩展治疗期， 未发现进一步升高的趋势。安慰剂对照治疗阶段， 安慰剂组和本品 8 mg 组各 1 例（0.9%） 患者报告血CPK升高至≥10 倍正常值上限 （ULN） 。 整个研究期间， 本品4 mg 组有 1 例（0.6%）患者 CPK 升高至≥5 倍 ULN-<10 倍 ULN；本品 8 mg 组有 2 例（1.3%）患者CPK 升高至≥5 倍 ULN-<10 倍 ULN，其中 1 例为安慰剂组转本品 8 mg 组。本品 4 mg 组有 2 例（1.3%）患者的 CPK 升高至≥10 倍 ULN，其中 1 例为安慰剂组转本品 4 mg 组。本品 8 mg 组有 2 例（1.3%）患者的 CPK 升高至≥10 倍ULN。绝大多数情况下，CPK 升高是一过性的，且不伴有任何临床表现。肝脏转氨酶升高22
在 RSJ10535 研究的安慰剂对照治疗阶段，接受本品 4 mg 治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 和天门冬氨酸氨基转移酶 （AST） 升高至≥3-<5 倍 ULN的患者分别为 3 例（2.8%）和0 例， 无患者发生ALT 和 AST 升高至≥5 倍 ULN。在本品 8 mg 组，ALT 和 AST 升高至≥3-<5 倍 ULN 的患者均为 0 例， 发生ALT和 AST 升高至≥5 倍 ULN-<8 倍 ULN 的患者分别为 1 例（0.9%）和 0 例，无患者发生 ALT 或 AST≥8 倍 ULN。安慰剂组，ALT 和 AST 升高至≥3-<5 倍 ULN的患者各有 1 例（0.9%），无患者发生 ALT 和 AST 升高至≥5 倍 ULN。整个研究期间，本品 4 mg 组 ALT 和 AST 升高至≥3-<5 倍 ULN 的患者分别为 4 例（2.5%）和 1 例（0.6%），无患者ALT 或 AST 升高至≥5 倍 ULN。本品 8 mg 组有 1 例（0.6%） 患者ALT 升高至≥3-<5 倍 ULN 和 1 例（0.6%） 患者ALT 升高≥5-<8 倍 ULN， 无患者AST 升高至≥3 倍 ULN。2 个剂量组无患者的ALT 或 AST≥8 倍 ULN。整个研究期间，未报告患者出现胆红素≥2 倍 ULN 且 ALT 或 AST≥3 倍ULN 的情况。中性粒细胞减少在 RSJ10535 研究安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组有 3 例（2.7%）患者的中性粒细胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间，本品 8 mg 和 4 mg 组分别有 3 例（2.8%）和3 例（2.8%） 患者中性粒细胞计数降低至1.0 到＜1.5× 109/L 之间， 本品 4 mg 组有 1 例（0.9%）患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。整个研究期间， 本品4 mg 组共 6 例（3.8%） 患者中性粒细胞计数降低至1.0到＜1.5× 109/L 之间，其中 3 例是安慰剂组转本品 4 mg 组，1 例（0.6%）患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。本品 8 mg 组共 9 例（5.7%）患者中性粒细胞计数降低至 1.0 到＜1.5× 109/L 之间，其中 3 例是安慰剂转本品 8 mg组，0 例患者中性粒细胞计数降低至 0.5 到＜1.0× 109/L 之间。整个研究期间无患者中性粒细胞计数＜0.5× 109/L。淋巴细胞减少在 RSJ10135 研究安慰剂对照治疗阶段，仅本品 4 mg 组有 1 例（0.9%）患者淋巴细胞计数降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间。整个研究期间，仅本品 4 mg 组有 1 例（0.6%）患者淋巴细胞降低至 0.2 到＜0.5× 109/L 之间。23
整体研究期间，无患者淋巴细胞减少至低于 0.2× 109/L。
安慰剂 硫酸艾玛昔替尼4 mg硫酸艾玛昔替尼8 mgN（随机化） 188 189 189ACR70 [患者%（95% CI）]24 周 6.9(3.3, 10.5)22.2 b(16.3, 28.1)31.7 b(25.1, 38.4)%组间差值（95% CI） 15.5(8.5, 22.4)24.9(17.3, 32.4)52 周 35.6(28.6, 42.5)57.3(49.9, 64.7)LDA DAS28-CRP≤3.2 [患者%（95% CI）]24 周 15.4(10.3, 20.6)46.0b(38.9, 53.1)57.1b(50.1, 64.2)%组间差值（95% CI） 30.8(22.0, 39.5)41.7(33.0, 50.4)52 周 53.3(46.0, 60.6)70.2(63.3, 77.0)CR DAS28-CRP<2.6 [患者%（95% CI）]24 周 4.8(1.7, 7.8)29.6b(23.1, 36.1)39.2 b(32.2, 46.1)%组间差值（95% CI） 24.9(17.7, 32.1)34.3(26.7, 41.9)52 周 38.3(31.2, 45.4)50.3(42.8, 57.8)缩略词：ACR20（或 50 或 70）= 美国风湿病学会改善≥20%（或≥50%或≥70%）；CI=置信区间；CR = 临床缓解；CRP = C 反应蛋白；DAS28 = 疾病活动度评分(28 个关节)；LDA= 低疾病活动度；a.与安慰剂比较具有统计学显著性，p＜0.001；b.与安慰剂比较名义 p 值＜0.001。34
图 2 截止至 24 周的各个访视 ACR20 应答率缓解和低疾病活动度在 III 期研究中，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者，达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）和临床缓解（DAS28-CRP＜2.6）的比例明显高于安慰剂，详见表 9。生物制剂/TNF 抑制剂经治亚组达到 DAS28 缓解和低疾病活动度的比例与总体人群趋势一致。躯体功能应答和健康相关结果在安慰剂对照治疗阶段，本品 4 mg 和 8 mg 组在第 24 周时用健康评估问卷残疾指数 （HAQ-DI） 测量的躯体功能改善， 及用健康调查简表-36（SF-36） 测量的患者报告的生活质量较安慰剂组有改善趋势。本品 4 mg 组和 8 mg 组在第 24 周时对关节晨僵平均持续时间和严重程度相对基线的变化较安慰剂组有改善趋势。特应性皮炎在一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究中，评价了本品在中度至重度特应性皮炎患者中的有效性和安全性（RSJ10333）。336 例患者以 1:1:1 的比例随机分配至本品 8 mg 组（112 例），本品 4 mg 组（113 例）和安慰剂组（111
35
例），其中包括中国患者 256 例（76.2%），加拿大患者 80 例（23.8%）。所有患者基线时疾病活动度： 研究者总体评估 （IGA） 评分≥3、 平均湿疹面积与严重程度指数（EASI）评分≥16、体表面积（BSA）受累≥10%和最严重瘙痒数字评分（WI-NRS）≥4。本研究包括 5 周的筛选期、16 周的安慰剂对照治疗期、36 周的延伸治疗期和治疗结束后的 4 周随访期。 完成16 周安慰剂对照治疗的患者进入为期 36 周的延伸治疗期。 之前分配至活性药物组的患者继续接受相同的活性药物治疗， 安慰剂组患者将以 1:1 的比例被重新随机分配至 2 个活性药物组。 所有进入延伸治疗期的患者将保持盲态，接受本品 4 mg 或 8 mg 治疗 36 周。基线特征基线时，58.0%的患者研究者总体评估（IGA）评分为 3（中度）。各治疗组平均年龄介于 29.9 岁至 31.9 岁之间 （范围：12-74 岁） 。 各治疗组特应性皮炎的平均病程介于 9.9 年至 12.5 年之间。各治疗组平均湿疹面积与严重程度指数（EASI）评分介于 27.61 至 29.79 之间，平均最严重瘙痒数字评分（WI-NRS）介于 7.4 至 7.8 之间，平均特应性皮炎评分（SCORAD）总分介于 65.11 至 66.75之间。在不同的治疗组中，22.3%至 36.3%的患者既往接受过系统糖皮质激素治疗，7.1%至 8.9%的患者既往接受过生物制剂治疗特应性皮炎。临床应答第 16 周治疗结束时，本品 4 mg 组和本品 8 mg 组达到 IGA 和 EASI 75 应答的患者比例显著高于安慰剂组（P 值均＜0.001），详见表 10。在安慰剂对照治疗阶段（16 周），与安慰剂组相比，本品 4 mg 组和本品 8mg 组在次要有效性终点、其它有效性终点、以及患者报告结局的差异均具有获益趋势，且在治疗初期即可观察到获益趋势，详见表 10 和表 11。表 10 RSJ10333 研究安慰剂对照治疗阶段的疗效结果（FAS）硫酸艾玛昔替尼8 mg硫酸艾玛昔替尼4 mg 安慰剂患者例数（随机化） 112 113 111第 16 周主要有效性终点IGA 应答%应答（95% CI） 42.0（32.70，51.66）36.3（27.45，45.86）9.0（4.41，15.94）36
硫酸艾玛昔替尼8 mg硫酸艾玛昔替尼4 mg 安慰剂%组间差值（95%CI）32.1a（22.08，42.16）27.5a（17.24，37.78）EASI 75 应答%应答（95% CI） 66.1（56.52，74.75）54.0（44.35，63.40）21.6（14.37，30.44）%组间差值（95%CI）43.2a（32.62，53.84）30.5a（18.84，42.08）第 16 周终点，应答者%（95% CI ）IGA 2 应答 51.8b（42.15，61.33）46.0b（36.60，55.65）18.9（12.11，27.45）EASI 50 应答 77.7b（68.84，85.00）74.3b（65.26，82.09）48.6（39.05，58.32）EASI 90 应答 42.9b（33.55，52.55）30.1b（21.82，39.43）8.1（3.77，14.83）EASI 100 应答 12.5b（7.01，20.08）9.7(p=0.003)（4.96，16.75）0.9（0.02，4.92）SCORAD 50 应答 62.5b（52.85，71.47）52.2b（42.61，61.70）20.7（13.61，29.45）SCORAD 75 应答 38.4b（29.36，48.06）21.2b（14.11，29.93）3.6（0.99，8.97）SCORAD 90 应答 17.0b（10.53，25.22）9.7b（4.96，16.75）0.9（0.02，4.92）WI-NRS 4 应答 40.2b（31.03，49.86）37.2b（28.26，46.76）12.6（7.07，20.26）第 16 周终点，百分比变化（LSM）EASI 评分较基线平均百分比变化 -75.8b -71.3b -47.6SCORAD 评分较基线平均百分比变化 -59.9b -53.4b -33.2BSA 得分较基线平均百分比变化 -71.1b -62.8b -37.3安慰剂治疗阶段应答终点，中位时间（95% CI ）达到 WI-NRS 4 应答时间23.0b（10.00，30.00）36.0b（22.00，51.00）144.0（NE，NE）治疗早期起效终点，应答者%（95% CI ）IGA 应答（第 4周）15.2b（9.10，23.19）10.6（p=0.002）
（5.61，17.82）0.9（0.02，4.92）EASI 75 应答（第4 周）41.1b（31.86，50.76）32.7b（24.21，42.21）4.5（1.48，10.20）IGA 2 应答（第 4周）29.5b（21.23，38.82）22.1b（14.86，30.90）3.6（0.99，8.97）37
硫酸艾玛昔替尼8 mg硫酸艾玛昔替尼4 mg 安慰剂EASI 50 应答（第4 周）70.5b（61.18，78.77）65.5b（55.96，74.18）15.3（9.18，23.39）EASI 90 应答（第4 周）10.7 (p=0.002)（5.66，17.97）8.8(p=0,006)（4.33，15.67）0.9（0.02，4.92）SCORAD 50 应答（第 4 周）53.6b（43.90，63.05）38.1b（29.08，47.67）6.3（2.57，12.56）SCORAD 75 应答（第 4 周）8.9b（4.36，15.81）3.5b（0.97，8.82）0.9（0.02，4.92）治疗早期起效终点，百分比变化（LSM）EASI 评分较基线平均百分比变化（第 1 周）-34.2b -27.7b -12.8SCORAD 评分较基线平均百分比变化（第 1 周）-28.4b -21.2b -10.2BSA 得分较基线平均百分比变化（第1 周）-21.5b -17.3b -6.4FAS=全分析集，CI=置信区间；IGA=研究者总体评估；EASI=湿疹面积和严重程度指数；WI-NRS=最严重瘙痒数字评分；平均特应性皮炎评分=SCORAD；体表面积 =BSA；LSM=最小二乘均值。IGA 应答定义：IGA 评分达到 0（清除）或 1（近乎清除）（5 分制表）且较基线改善≥2 分；IGA 2 应答定义为 IGA 评分较基线改善（IGA 评分下降）≥2 分；EASI 75 应答定义：EASI 较基线改善≥75%；EASI 50 应答定义：EASI 较基线改善≥50%；EASI 90 应答定义：EASI 较基线改善≥90%；EASI 100 应答定义：EASI 较基线改善≥100%；WI-NRS 4 定义：WI-NRS 较基线改善≥4 分；SCORAD 50、SCORAD 75 和 SCORAD 90 应答定义：SCORAD 评分分别较基线至少降低 50%，75%和 90%。应答的 95%CI 基于 Clopper-Pearson 方法。组间差值和 95% CI 基于 Miettinen & Nurminen方法，组间差异 p 值基于 CMH 检验，考虑随机分层因素（基线 IGA 严重程度，种族和年龄）。百分比变化的 LSM 和组间差异 p 值，基于重复测量混合效应模型。中位时间和 95%CI 基于 Kaplan-Meier 方法，组间差异 p 值基于分层 Log-Rank 检验。a.与安慰剂比较具有统计学显著性，p＜0.001。b.与安慰剂比较名义 p 值＜0.001。38
***：与安慰剂比较具有统计学显著性，P＜0.001图 3 RSJ10333 研究达到 EASI 75 应答患者比例（FAS）
***：与安慰剂比较具有统计学显著性，P＜0.001图 4 RSJ10333 研究达到 IGA 应答患者比例（FAS）
39
***：与安慰剂比较名义 P 值＜0.001图 5 RSJ10333 研究达到 WI-NRS 4 应答患者比例（FAS）生活质量/患者报告结局表 11 RSJ10333 研究安慰剂对照治疗阶段 CDLQI/DLQI 较基线的变化（FAS）硫酸艾玛昔替尼8 mg硫酸艾玛昔替尼4 mg 安慰剂患者例数（随机化） 112 113 111第 16 周终点，绝对值变化（LSM）CDLQI/DLQI 较基线平均值变化 -7.8a -6.9a -2.6POEM 较基线平均值变化 -11.1a -8.6a -3.4治疗早期起效终点，绝对值变化（LSM）CDLQI/DLQI 较基线平均值变化（第 4 周） -8.1a -6.7a -2.0POEM 较基线平均值变化（第 4 周） -12.7a -8.2a -2.2FAS=全分析集，CI=置信区间。CDLQI=儿童皮肤病生活质量指数；DLQI=皮肤病生活质量指数； POEM=源于患者的湿疹评分；LSM=最小二乘均值。绝对值变化的 LSM 和组间差异 p 值，基于重复测量混合效应模型。a.与安慰剂比较名义 p 值＜0.001。亚组（例如体重、年龄、性别、人种和既往系统性免疫抑制剂治疗）分析显示，接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者 16 周的 IGA 和 EASI 75 应答率在所在亚组中均高于安慰剂组，治疗效果与总体研究人群中的结果一致。中国人群 AD 临床数据
40
该临床研究共入组了 256 例中国患者， 占所有患者的76%。 中国人群中的疗效结果与总体人群一致， 接受本品 4 mg 和 8 mg 治疗的患者 16 周的 IGA 和EASI 75 应答率与安慰剂组的差异均具有获益趋势，见表 12。本品 8 mg 和 4 mg在次要有效性终点、其他有效性终点以及患者报告结局均优于安慰剂。表 12 RSJ10333 研究安慰剂对照治疗阶段的疗效结果（FAS）-中国亚组人群硫酸艾玛昔替尼8 mg硫酸艾玛昔替尼4 mg 安慰剂患者例数（随机化） 85 87 84第 16 周主要有效性终点IGA 应答%应答（95% CI） 48.2（37.26，59.34）42.5（31.99，53.59）8.3（3.42，16.42）%组间差值（95% CI） 37.8a（26.22，49.43）33.3a（21.56，45.12）EASI 75 应答%应答（95% CI） 71.8（60.96，81.00）60.9（49.87，71.21）22.6（14.20，33.05）%组间差值（95% CI） 48.7a（36.82，60.60）35.4a（22.14，48.68）FAS=全分析集，CI=置信区间；IGA=研究者总体评估；EASI=湿疹面积和严重程度指数；WI-NRS=最严重瘙痒数字评分。IGA 应答定义：IGA 评分达到 0（清除）或 1（近乎清除）（5 分制表）且较基线改善≥2 分；EASI-75 应答定义：EASI 较基线改善≥75%。应答的 95%CI 基于 Clopper-Pearson 方法。组间差值和 95% CI 基于 Miettinen &Nurminen 方法，组间差异 p 值基于 CMH 检验，考虑随机分层因素（基线 IGA 严重程度，种族和年龄）。a.与安慰剂比较名义 p 值＜0.001。斑秃在一项随机、 双盲、 安慰剂对照、 评价本品治疗重度成人斑秃患者的有效性与安全性的Ⅲ期临床研究（RSJ10535）中，330 例中国患者被随机分配至本品 4mg 组（109 例）、本品8 mg 组（111 例）和安慰剂组（110 例），所有随机的患者均接受了研究治疗。 要求患者临床诊断为斑秃， 头皮秃发面积范围≥50%且当前头皮秃发的持续时间为 6 个月至 8 年。主要疗效终点是评价第 24 周时秃发严重度评分工具（SALT）评分≤20 的受试者百分比。本研究包括 4 周筛选期、24 周的安慰剂对照治疗期、28 周的扩展治疗期和末次服药后的 4 周随访期。 本品4 mg 组、 本品8 mg 组维持原治疗方案至扩展治41
疗期结束，原安慰剂组受试者完成 24 周安慰剂对照治疗期治疗后进入扩展治疗期，以 1:1 的比例随机接受本品 8 mg 或 4 mg 每日一次治疗。本研究均为中国受试者， 女性受试者占53.6%， 中位年龄为30.0 岁， 大多数（88.5%）年龄＜45 岁。斑秃症状持续的中位时间为 4.3 年，当前头皮秃发持续时间的中位时间为 2.95 年，半数（50.0%）患者在基线时的当前头皮秃发持续≥3 年，头皮秃发 SALT 评分的中位数为 79.75，全秃/普秃占比 33.6%。在安慰剂对照治疗阶段， 本品4 mg 组和本品 8 mg 组的第 24 周 SALT 评分≤20 以及 SALT评分≤10 的受试者比例均显著高于安慰剂组，斑秃患者病情得到明显改善（表213） 。本品4 mg 组和 8 mg 组在次要有效性终点（第 24 周，SALT 评分≤30、SALT50* 、SALT75*、SALT90*、SALT100*、SALT 评分较基线的绝对值变化、SALT 评分较基线变化的百分比、SGA**为满意的受试者百分比）较安慰剂组的差异均具有获益趋势。*SALT50，SALT75，SALT90，SALT100 的定义为：与基线比，SALT 评分达到 50%、75%、90%和 100%的改善。**SGA 定义：受试者总体评估。在扩展治疗阶段， 从24 周直至第 52 周， 原本品4 mg 组和 8 mg 组 SALT 评分≤20 的受试者比例持续升高，8 mg 组改善比例的数值高于 4 mg 组 （见图 16）。表 213 24 周硫酸艾玛昔替尼治疗重度斑秃 SALT 评分应答（FAS）硫酸艾玛昔替尼 4 mg(N = 109)硫酸艾玛昔替尼 8 mg(N = 111)安慰剂(N = 110)SALT≤20 应答者%a 34.9 40.6 9.0与安慰剂组的差异%(95% CI)b 25.6（15.4，35.7） 31.6（21.5，41.8）双侧 P 值 b ＜0.0001 ＜0.0001SALT≤10 应答者% a 22.0 27.9 6.2与安慰剂组的差异%(95% CI) b 15.6（6.8，24.5） 21.8（12.6，31.0）双侧 P 值 b 0.0005 <0.0001缩略语： CI=置信区间；FAS=全分析集；N = 对应分析数据集中各组受试者人数；SALT≤20 应答者=头皮毛发脱落面积≤20%的受试者；SALT≤10 应答者=头皮毛发脱落面积≤10%的受试者。a.对填补后的数据，使用 Rubin 法则对应答率进行合并。b.基于经随机化分层（来自于随机系统）校正的 Cochran-Mantel-Haenszel 权重计算应答率差异以及对应的 95% CI 和双侧 P 值，使用 Rubin 法则进行合并。42
对缺失数据基于 NRI 填补。95% CI 采用 Clopper-Pearson 方法计算。NRI=无应答填补。图 16 第 0-52 周硫酸艾玛昔替尼片治疗重度斑秃的 SALT≤20 应答率变化（FAS）所有亚组（性别、年龄、体重、BMI、头皮秃发面积、当前头皮秃发持续时间、斑秃症状持续时间、既往斑秃药物治疗情况）分析结果显示，本品 4 mg 组和 8 mg 组中第 24 周 SALT 评分≤20 的受试者百分比均高于安慰剂组，与主要有效性终点趋势一致。