硫酸茚地那韦胶囊

本品主要成份为硫酸茚地那韦。化学名称：[1(1 S，2R)，5(S)]-2，3，5-三脱氧-N-(2，3-二氢-2-羟基-1 H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺硫酸盐(1:1)。

0.2g

和其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗成人及儿童 HIV-1 感染。成人的临床研究证明：减缓艾滋病的发展进程或致死亡的危险性增加总体存活率使血清病毒核糖核酸处于持久性低水平使 CD4 细胞计数呈持久性升高

成人：本品的推荐剂量为每 8 小时口服 800 mg(4 粒)。用本品治疗必须以 2.4 g/天的推荐剂量开始。儿童患者(3 岁及 3 岁以上可口服胶囊的儿童)：本品的推荐剂量为每 8 小时口服 500 mg/m2。儿童剂量不能超过成人剂量(即每 8 小时 800 mg)。本品尚未在 3 岁以下儿童中进行过研究。本品应该用于：与批准的抗逆转录病毒制剂(如核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂)合用治疗成人的 HIV-1 感染。单独应用治疗临床上不适宜用核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的成年患者。1、本品必须每间隔 8 小时服用一次，为使之吸收完全，本品不可与食物一起服用，宜在餐前 1 小时或餐后 2 小时用水送服。本品也可以用其它饮料送服，如脱脂奶、果汁、咖啡或茶，或者清淡的饮食，如果酱面包、苹果汁、加脱脂奶和糖的咖啡、玉米片、脱脂奶和糖。2、为保证足够的水合作用，建议患者在 24 小时期间至少饮用 1.5 升液体。建议儿童患者：体重小于 20 kg 者，每天至少饮用 75 mL/kg 体重液体；体重在 20～40 kg 者，每天至少饮用 50 mL/kg 体重液体。3、除摄取足够的水量外，对于一次或多次肾结石发作的患者在肾结石急性发作期可暂停治疗(如暂停 1-3 天)或者中断治疗。联合治疗 利福布汀 利福布汀与本品同时服用时，建议将利福布汀的剂量减少至标准剂量的一半(参考制造厂商关于利福布汀产品说明书)，而本品剂量增加至每 8 小时 1000 mg(5 粒)。酮康唑 与酮康唑同时服用时，本品的剂量应减少至每 8 小时 600 mg(3 粒)。伊曲康唑 与伊曲康唑 200 mg 一天两次同时服用时，本品的剂量应减少至每 8 小时 600 mg(3 粒)。delavirdine 与 delavirdine400 mg 一天三次同时服用时，本品的剂量应减少至每 8 小时 600 mg(3 粒)。依非韦伦 与依非韦伦同时服用时，本品的剂量应增加至每 8 小时 1000 mg(5 粒)。

本品适宜于 3 岁及 3 岁以上可口服胶囊的儿童患者(见儿童患者用法及剂量)。本品尚未在 3 岁以下患者中进行研究。

临床试验 在全球性对照临床试验中，单用本品或与其他抗逆转录病毒药物(齐多夫定、去羟肌苷和/或拉米夫定)合用，都具有良好的耐受性。本品不改变与齐多夫定、去羟肌苷和/或拉米夫定有关的主要毒性反应的类型、发生率或严重程度。与本品有关的不良反应多数是轻微的，且不需停药。因任何临床不良反应而导致停药的，在 196 名单用本品治疗的患者中占 5.1%，在 53 名本品与其他抗逆转录病毒药物联合治疗的患者中占 5.7%，在 74 名单用其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中占 6.8%。单用本品治疗的患者中(n = 196)，由研究人员报告为可能、很可能或确定与药物有关，不论其严重程度且在 ≥ 5% 的患者中发生的临床不良反应包括：虚弱/疲劳、腹痛、返酸、腹泻、口干、消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐、淋巴结病、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、皮肤干燥、瘙痒、药疹和味觉异常。许多最常见的不良反应通常是此类患者已存在或经常发生的疾病。临床试验报道，约有 9.8%(252/2577)服用本品的患者报道有肾结石，包括伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛，对照组为 2.2%。一般而言，这些病例不伴有肾功能不全，并可通过摄水和暂时中断治疗(如暂停 1～3 天)恢复。(见注意事项肾结石和用法用量)在 3 岁及 3 岁以上儿童患者的临床试验中，服用本品每 8 小时 500 mg/m2后，除肾结石发生率增高至 24%(13/55)以外，其它不良事件均与成人相似。上市后经验 产品上市后，有以下不能确定与药物是否有关的不良事件的报道：全身/非特异性部位：腹胀、颈背部、腹部和腹膜后壁的脂肪重新分布/聚积。心血管系统：心血管病包括心机梗塞、心绞痛、脑血管病。消化系统：肝功能异常、肝炎、包括罕见的肝功能衰竭、胰腺炎(见注意事项)。血液系统：血友病患者的自发出血增加、急性溶血性贫血(见注意事项)。内分泌/代谢：新发生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重(见注意事项)。过敏反应：过敏性反应。神经系统/精神病：口腔感觉异常。皮肤和皮下组织：皮疹，包括多形性红斑和 Stevens-Johnson 综合征，色素沉着、脱发和荨麻疹；嵌甲和/或甲沟炎。泌尿生殖系统：肾结石，一般不伴有肾功能不全；然而伴有肾功能不全或急性肾功能衰竭的肾结石也有报道(见注意事项)；结晶尿；有时有茚地那韦结晶沉积的间质性肾炎；在有些患者，停用茚地那韦后，间质性肾炎仍存在。实验室化验结果 本品单剂治疗组中，由研究人员报告为可能、很可能或确定与药物有关(发生率 ≥ 5%)、最常见的实验室不良反应为：ALT、AST、血清间接胆红素、血清总胆红素和尿蛋白的改变。本品单独治疗或与其它抗逆转录病毒药联合治疗时，仅有 1% 的患者因这些实验室不良反应而终止治疗。本品单剂治疗或与其它抗逆转录病毒药联合治疗的患者中出现的单独无症状高胆红素血症(总胆红素 ≥ 2.5 mg/dL)多数仅是间接胆红素升高和极少伴有 ALT、AST 或碱性磷酸酶升高。大多数患者仍继续服用本品，且不用降低剂量，胆红素值逐渐减低到治疗前水平。在本品临床试验中，接受每 8 小时 500 mg/m2推荐剂量的 3 岁及 3 岁以上儿童中，10.9%(6/55)的患者有不明原因的无症状脓尿，有些合并出现轻度血清肌酐升高。上市后所见 还有以下实验室不良反应的报道：血清甘油三酯增高。

本品禁用于对其任何成份在临床上有明显过敏反应的患者。本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪唑安定、匹莫齐特或麦角衍生物同时服用。本品抑制 CYP3A4 而引起上述药物血浆浓度增高，可能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。

肾结石 服用本品后有发生过肾结石的报道。某些病例的肾结石与肾功能不全或急性肾功能衰竭有关，其中大多数病例的肾功能不全和急性肾功能衰竭是可逆的。如果出现肾结石的症状和体征，如伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛，可考虑在肾结石急性发作期暂停治疗(如暂停 1～3 天)或者中断治疗。建议所有服用本品的患者摄取足够的水量。(见不良反应-上市后经验及用法用量-肾结石)急性溶血性贫血 已有急性溶血性贫血的报道，某些病例较严重且进展迅速。一经诊断明确，应对溶血性贫血实施相应的治疗，其中可以包括中断使用本品。肝炎 服用本品的患者中有出现肝炎，包括极少数肝功能衰竭的报道。由于这些患者中大多数伴有其它具有混淆作用的医学情况和/或正在接受联合性疗法，因此本品与这些不良事件的因果关系尚不能确定。高血糖 接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 感染的患者中已有新发生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重的报道。许多报道的病例伴有其它具有混淆作用的医学情况，某些患者还需使用与糖尿病或高血糖的进展有关的药物治疗。其中的一些患者需要开始使用或调整胰岛素剂量或使用口服降血糖药治疗。其中某些病例出现糖尿病酮症酸中毒。大多数病例可继续接受蛋白酶抑制剂的治疗，也有一些病例需中断或停止治疗。某些患者，不论在治疗前有或没有糖尿病，在停止使用蛋白酶抑制剂后仍存在高血糖。蛋自酶抑制剂与这些不良事件的因果关系尚未确定。有合并症的患者 用蛋白酶抑制剂治疗的血友病甲和血友病乙患者有自发出血的报道。某些患者需加用Ⅷ因子。许多上述报道的病例已继续或重新开始蛋白酶抑制剂的治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些不良事件的因果关系尚未确定。(见不良反应-上市后经验)对由肝硬化引起的轻至中度肝功能不全患者，本品的剂量应减低至每 8 小时 600 mg。

硫酸茚地那韦是一种人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。作用机理：HIV 蛋白酶是在传染性 HIV 中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶。茚地那韦可与该蛋白酶的活性部位结合并使抑制其活性。这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。体外抗病毒活性：HIV 对茚地那韦的体外敏感性与人体内茚地那韦对 HIV 复制的抑制率的相关性尚未确立。HIV 变异体(包括适应于实验室的变异体、初期临床分离株和对核苷类似物及非核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂耐药的临床分离株)经常感染不同类型的细胞，采用淋巴细胞、单核细胞起源的细胞株和外周血淋巴细胞测定了茚地那韦对上述病毒株的体外活性，结果其 IC95 范围为 25～100nM。在与核苷类似物齐多夫定、去羟肌苷及一种非核苷类抑制剂合并用药的体外研究中，茚地那韦显示出协同作用。耐药性：在一些使用茚地那韦的患者身上已经发现了对该药敏感性下降的 HIV 分离株。病毒的耐药性与突变增加有关，这些突变导致病毒蛋白酶上替换氨基酸的表达。已证实 11 个氨基酸残基位点的替换与耐药性有关。耐药性由这些位点多种氨基酸替换的共同表达所介导，更高程度的耐药通常与更大量的替换有关。交叉耐药性：茚地那韦与蛋白酶抑制剂 ritonavir 之间有完全交叉耐药性。茚地那韦与其它 HIV 蛋白酶抑制剂之间也观察到不同程度的交叉耐药性。毒理研究 遗传毒性：Ames 试验、体外 DNA 片断碱性洗脱试验、体内外染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞诱变试验均未见本品有致突变作用或遗传毒性。生殖毒性：在全身暴露量相当于或略高于临床剂量下的人体暴露量时，未见雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行为产生与给药相关的影响。另外，未给药的雌性动物与给药后的雄性动物交配，也未见生育力受影响。分别对家兔、犬和大鼠进行了致畸敏感期毒性研究，剂量分别达 240、80 和 640 mg/kg/日。这些试验的最高剂量所产生的全身暴露量相当于或略高于人体暴露量。结果未见家兔和犬产生与给药相关的外观、内脏或骨骼改变。未见大鼠产生与给药相关的外观和内脏改变，但大鼠可见与给药相关的肋骨增加(相当于或低于人体暴露量时)和颈肋增加(相当于或略高于人体暴露量时)。在以上三种动物中未见胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影响。家兔母体给予本品 240 mg/kg/日后 1 小时，在胎仔血浆中检测不到该药，给药 2 小时后胎仔血浆药物水平约为母体的 3%。犬母体给予本品 80 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时，胎仔血浆药物水平约为母体的 50%。大鼠母体给予本品 40 和 640 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时，胎仔血浆药物水平分别约为母体的 10～15% 和 10～20%。妊娠最后 3 个月的猕猴及新生猕猴分别给予本品，剂量均达 160 mg/kg，每日两次。新生猴给药时，茚地那韦可引起新生动物短暂的生理性高胆红素血症加剧，其血清胆红素值约为对照组动物的 4 倍。但在猕猴妊娠最后 3 个月给药，其新生猴未见类似的反应。对于猕猴，母体给药 40、80、160 mg/kg，每日两次后 1 小时，胎仔血浆药物水平约为母体的 1～2%。哺乳期大鼠试验提示茚地那韦可分泌至乳汁中。茚地那韦是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。致癌性：用小鼠和大鼠进行了致癌性研究。未见本品引起小鼠肿瘤发生率增加；大鼠的最高给药剂量为 640 mg/kg/日(大鼠的日全身暴露量约为临床剂量下人体暴露量的 1.3 倍)时，仅见雄鼠甲状腺腺瘤的发生率明显地增加。

吸收 空腹状态时，茚地那韦被快速吸收，在 0.8 小时血药浓度达峰值(n = 11)。超过用药剂量 200～1000 mg 范围应用茚地那韦，健康人和 HIV-1 患者体内的血浆浓度增长均高于相应比例剂量的增加量。每 8 小时服药 800 mg，稳态 AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)是 27.813nM·hr(n = 16)，Cmax(血浆峰浓度)是 11.144nM(n = 16)，谷浓度是 211nM(n = 16)。在稳定状态，用药间歇期的茚地那韦平均血浆浓度超过 HIV-1 的 IC95。由于半衰期短(1.8 小时，n = 10)，在多次每 8 小时用药 800 mg 后，血浆浓度只有轻度升高(12%)。在每 6 小时给药 600 mg，连续给药 70 周后，血浆的药代动力学没有变化。单次给药 800 mg 的生物利用度大约是 65%。HIV 感染的儿童患者，每 8 小时服用茚地那韦胶囊 500 mg/m2，AUC0-8hr是 27.412nM·hr(n = 34)，Cmax是 12.182nM(n = 34)，谷浓度是 122nM(n = 29)，AUC 和 Cmax值与 HIV 感染的成人患者服用推荐剂量每 8 小时 800 mg 后测得的值大致相似，但谷浓度较成人低。食物对口服药吸收的影响 当茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度缓慢，吸收量减少，AUC 降低约 80%，Cmax降低约 85%(n = 10)。与清淡饮食同服时(如果酱面包、苹果汁、混有脱脂奶和糖的咖啡或玉米片、脱脂奶和糖)导致 AUC 和 Cmax降低 2～8%，与清淡饮食同服 6～8 小时后，茚地那韦血浆浓度相当于相应空腹状态的数值。口服硫酸茚地那韦(取自打开的胶囊)与苹果酱混合物后，药代动力学与空腹状态下口服茚地那韦胶囊的大致相当。感染 HIV 的儿童患者，服用混在苹果酱中的茚地那韦后，药代动力学参数如下：AUC0-8hr是 26.980nM·hr(n = 10)，Cmax是 13.711nM(n = 10)，谷浓度是 146nM(n = 9)。分布 茚地那韦 60% 与人血浆蛋白结合。动物研究中，茚地那韦可穿透大鼠和狗的胎盘屏障，可随大鼠乳汁分泌。代谢 在口服 400～1000 mg 茚地那韦的健康人中进行药物代谢评价。口服 400 mg 经14C 放射标记的茚地那韦后，在粪便和尿中分别发现 83%(n = 4)和 19%(n = 6)的总放射性。经证实有 7 种主要代谢产物。其代谢途径为：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，经过或未经过 3'-羟基化的 1，2-二氢化茚环的吡啶氮的氧化，1,2-二氢化茚的 3'-羟基化，苯甲基部分的对羟基化以及经过或未经过 3'-羟基化的 N-脱吡啶甲基化。人肝微粒体体外研究表明细胞色素 CYP3A4 是在茚地那韦氧化代谢过程中起主要作用的 P450 同功酶。分析服药后人的血浆和尿液样本，结果表明茚地那韦代谢产物几乎无蛋白酶抑制作用。排泄 健康人和 HIV-1 感染者，在口服用药 200～1000 mg 范围内，尿中茚地那韦浓度增长略快于相应比例剂量的增加量。在临床用药剂量范围内，茚地那韦肾脏清除率(116 mL/min，n = 40)是浓度依赖性的，低于 20% 药物经肾脏原型排泄。空腹单次给药 700 mg 和 1000 mg，平均经肾原型排泄的药物为 10.4%(n = 10)和 12%(n = 10)。茚地那韦半衰期为 1.8 小时，很快从体内清除(n = 1O)。不同患者 性别差异 茚地那韦的药代动力学无明显的性别差异。种族差异 茚地那韦的药代动力学不受种族差异影响。老年患者老年患者的安全性和有效性数据尚未建立。儿童患者 口服推荐剂量的 HIV 成人患者与儿童患者的药代动力学数据 AUC 和 Cmax 值大体相似，儿童患者的谷浓度较低(参见药物吸收)。肝功能不全 有轻中度肝功能不全和肝硬化证据者，茚地那韦的代谢水平降低。单次服药 400 mg 后，AUC 平均提高约 60%，半衰期平均延长至约 2.8 小时。尚未对严重肝功能不全患者作此类研究。肾功能不全 尚无肾功能不全患者药代动力学研究资料。中国人：采用 LC/MS/MS 法测定 20 名中国成年健康男性志愿者单次服用本品 800 mg(200 mg × 4 粒)后的药代参数为：Cmax14.4±3.1 μg/ml、Tmax0.58±0.12 h、t1/21.21±0.26 h、AUC0-123.80±6.71 μg·h/ml、AUC0-∞23.99±6.76 μg·h/ml。

Ames 试验、体外 DNA 片断碱性洗脱试验、体内外染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞诱变试验均未见本品有致突变作用或遗传毒性。

在全身暴露量相当于或略高于临床剂量下的人体暴露量时,未见雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行为产生与给药相关的影响。另外,未给药的雌性动物与给药后的雄性动物交配,也未见生育力受影响。分别对家兔、犬和大鼠进行了致畸敏感期毒性研究,剂量分别达 240、80 和 640 mg/kg/日。这些试验的最高剂量所产生的全身暴露量相当于或略高于人体暴露量。结果未见家兔和犬产生与给药相关的外观、内脏或骨骼改变。未见大鼠产生与给药相关的外观和内脏改变,但大鼠可见与给药相关的肋骨增加(相当于或低于人体暴露量时)和颈肋增加(相当于或略高于人体暴露量时)。在以上三种动物中未见胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影响。家兔母体给予本品 240 mg/kg/日后 1 小时,在胎仔血浆中检测不到该药,给药 2 小时后胎仔血浆药物水平约为母体的 3%。犬母体给予本品 80 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时,胎仔血浆药物水平约为母体的 50%。大鼠母体给予本品 40 和 640 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时,胎仔血浆药物水平分别约为母体的 10～15% 和 10～20%。妊娠最后 3 个月的猕猴及新生猕猴分别给予本品,剂量均达 160 mg/kg,每日两次。新生猴给药时,茚地那韦可引起新生动物短暂的生理性高胆红素血症加剧,其血清胆红素值约为对照组动物的 4 倍。但在猕猴妊娠最后 3 个月给药,其新生猴未见类似的反应。对于猕猴,母体给药 40、80、160 mg/kg,每日两次后 1 小时,胎仔血浆药物水平约为母体的 1～2%。哺乳期大鼠试验提示茚地那韦可分泌至乳汁中。茚地那韦是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。

用小鼠和大鼠进行了致癌性研究。未见本品引起小鼠肿瘤发生率增加;大鼠的最高给药剂量为 640 mg/kg/日(大鼠的日全身暴露量约为临床剂量下人体暴露量的 1.3 倍)时,仅见雄鼠甲状腺腺瘤的发生率明显地增加。

［1（1 S，2R），5（S）］-2，3，5-三脱氧-N-（2，3-二水合-2-羟基-1 H-茚-1-基）-5-［2-［［（1，1-二甲基乙基）氨基］羰基］-4-（3-吡啶甲基）-1-哌嗪基］-2-（苯甲基）-D-赤-戊酰胺硫酸盐（1∶1）分子式：C36H47N5O4·H2SO4分子量：711.88

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