硫酸阿扎那韦胶囊

硫酸阿扎那韦

按 C38H52N6O7 计算1. 0.1 g2. 0.15 g3. 0.2g

本品用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗 HIV-1 感染。该适应症基于既往未接受抗逆转录病毒治疗的患者和既往接受过治疗的患者中的为期 48 周的对照研究中对血浆 HIV-1 RNA 水平和 CD4＋细胞计数的分析。

既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者如先前的病毒学无效，则推荐阿扎那韦/利托那韦联合用药。在 AI 424－045 研究中，阿扎那韦/利托那韦治疗的主要疗效指标结果（以基线 HIV RNA 水平变化的时间－平均差异来衡量）与洛匹那韦/利托那韦相仿。该研究规模不足以对阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的次要疗效指标（以 HIV RNA 水平低于最低检测限的比例衡量）是否等效进行定论。基线主要蛋白酶抑制剂突变的数目会影响阿扎那韦/利托那韦的病毒学疗效。尚无既往未接受过治疗的患者应用阿扎那韦/利托那韦的相关资料。临床研究描述抗逆转录病毒初治患者研究 AI424-034：阿扎那韦每日 1 次与依非韦仑每日 1 次对照，两组均每日 2 次联合应用固定剂量的拉米夫定和齐多夫定。研究 AI424-034 是一项在 810 例初次接受抗逆转录病毒治疗患者中比较阿扎那韦（400 mg 每日 1 次）和依非韦仑（600 mg 每日 1 次）随机、双盲、多中心试验，两组均每日 2 次合并应用固定剂量的拉米夫定（3TC）150 mg 和齐多夫定（ZDV）300 mg。患者的平均年龄为 34 岁（18～73 岁），其中 36% 为西班牙人，33% 为白种人，男性占 65%。CD4 细胞记数的基线平均水平为 321 个/mm3（64～1424 个/mm3），血浆 HIV-1 RNA 的基线平均水平为 4.8log10 拷贝/ml（2.2～5.9log10 拷贝/ml）。48 周研究中的治疗反应和结果见表 6。点击放大经过 48 周的治疗， 阿扎那韦治疗组和依非韦仑治疗组中病毒载量大（既：基线 HIV RNA ≥ 100，000 拷贝/ml）患者的有效率相仿。阿扎那韦治疗组平均 CD4＋细胞计数较基线水平增长 176 个/mm3，依非韦仑治疗组增长 160 个/mm3。研究 AI424-008：阿扎那韦 400 mg 每天 1 次与阿扎那韦 600 mg 每天 1 次或每天 2 次奈非那韦 1250 mg 做比较，各组均联合司他夫定和拉米夫定每天 2 次用药。研究 AI424-008 是一项为期 48 周的随机、多中心、盲法（阿扎那韦剂量）试验， 467 例初治患者分别接受阿扎那韦两种剂量水平（每天 1 次 400 mg 或 600 mg）或奈非那韦（1250 mg，每天 2 次），各组均每天 2 次联用司他夫定（40 mg）和拉米夫定（150 mg），进行抗逆转录病毒治疗。患者平均年龄为 35 岁（18～69 岁），白种人占 55%，男性占 63%。患者的基线 CD4 + 细胞平均计数为 295 个/mm3（4～1003 个/mm3），基线血浆 HIV-1 的 RNA 水平平均为 4.7 log10 拷贝/ml（1.8～5.9 log10 拷贝/ml）。48 周研究中的治疗反应和结果见表 7 。点击放大经过 48 周的治疗，400 mg 的阿扎那韦治疗组患者平均 CD4 细胞计数较基线水平增加了 234 个/mm3，奈非那韦治疗组增加了 211 个/mm3。抗逆转录病毒经治患者研究 AI 424－045：阿扎那韦每日 1 次＋利托那韦每日 1 次与阿扎那韦每日 1 次＋沙奎那韦（软胶囊）每日 1 次或洛匹那韦＋利托那韦每日 2 次比较，每种方案均联合替诺福韦和一种核苷类逆转录酶抑制剂。研究 AI 424－045 是一项正在进行的随机、多中心临床试验，在 347 例（随机化 358 例）既往接受含蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂的高效抗逆转录病毒治疗（HAART）后判断为病毒学失败患者中，比较阿扎那韦（300 mg 每日 1 次）＋利托那韦（100 mg 每日 1 次）和阿扎那韦（400 mg 每日 1 次）＋沙奎那韦软胶囊（1200 mg 每日 1 次）以及洛匹那韦＋利托那韦（400/100 mg，每日 2 次）的疗效，3 种治疗方案均联合替诺福韦和一种核苷类逆转录酶抑制剂。受试者既往接受抗逆转录病毒治疗的平均时间分别为蛋白酶抑制剂 139 周，核苷类逆转录酶抑制剂 283 周，非核苷类逆转录酶抑制剂 85 周；平均年龄 41 岁（范围 24-74）；60% 为高加索人，78% 为男性；平均基线 CD4＋细胞数为 338/mm3（范围 14－1543/mm3），基线血浆 HIV－1 RNA 平均水平为 4.4 log10 拷贝数/ml （范围 2.6-5.88 log10 拷贝数/ml）。经过 48 周的治疗，阿扎那韦/RTV 治疗组和洛匹那韦/RTV 治疗组的治疗结果见表 8。以从基线 HIV RNA 水平变化的时间－平均差异这一主要疗效指标衡量，阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦疗效相似。AI 424－045 研究的样本量不够大，所以以 HIV RNA 水平低于最低检测限的比例的次要疗效指标衡量，无法定论阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦是否等效。点击放大研究过程中阿扎那韦/利托那韦治疗组患者未出现新发的 CDC C 类事件，而洛匹那韦/利托那韦治疗组 3 例出现新发的 CDC C 类事件。研究 AI 424－045 中，阿扎那韦 400 mg 联合沙奎那韦治疗组患者（n = 115）血浆 HIV-1 RNA 水平基线水平的平均变化为-1.55 log10 拷贝数/ml，与洛匹那韦/利托那韦治疗组相比 HIV-1 RNA 水平变化的时间平均差异为 0.33。相应的 CD4 + 细胞计数平均增加 72/mm3。经过 48 周治疗，该治疗组患者血浆 HIV-1 RNA<400(<50)拷贝数/ml 的比例为 38%（26%）。本研究中阿扎那韦/沙奎那韦联合未能显示满意的疗效。研究 AI 424－045 亦比较了基线脂质水平的变化。研究 AI424-043：研究 AI424-043 是一项随机、开放、多中心试验，在 300 例仅经过一种包含蛋白酶抑制剂在内方案治疗而病毒学无效的患者中，比较阿扎那韦（400 mg，每天 1 次）与洛匹那韦 + 利托那韦（400/100 mg，每天 2 次）的疗效，两组均联合 2 种核苷类逆转录酶抑制剂。经过 48 周治疗，随机入选阿扎那韦治疗组患者（n = 144）血浆 HIV-1 RNA<400(<50)拷贝数/ml 的比例为 49%（35%），随机入选洛匹那韦/利托那韦治疗组患者（n = 146）血浆 HIV-1 RNA<400(<50)拷贝数/ml 的比例为 69%（53%）。阿扎那韦治疗组基线 HIV-1 RNA 水平的平均变化为-1.59 log10 拷贝数/ml，洛匹那韦/利托那韦治疗组基线 HIV-1 RNA 水平的平均变化为-2.02 log10 拷贝数/ml。根据本研究结果，阿扎那韦不联合利托那韦用于治疗经蛋白酶抑制剂治疗病毒学失败患者的疗效较洛匹那韦/利托那韦差，不推荐用于此类患者。

硫酸阿扎那韦胶囊必须进食时服用。

初治患者(既往未接受过治疗的患者)阿扎那韦 400 mg(2 粒 200 mg 胶囊)每日 1 次,进食时服用。尚无阿扎那韦/利托那韦在初治患者中使用的资料。经治患者(既往接受过治疗的患者)阿扎那韦 300 mg(2 粒 150 mg 胶囊)每日 1 次,与利托那韦 100 mg 每日 1 次合用,进食时服用。既往病毒学无效的经治患者不推荐阿扎那韦不与利托那韦联合的治疗方案。阿扎那韦与利托那韦剂量超过 100 mg 合用的疗效及安全性尚未得到证实。使用更高剂量的利托那韦可能改变阿扎那韦的安全性(心脏影响、高胆红素血症),因此并不推荐如此用法。使用该药时处方者应该参考利托那韦的完整处方资料。

与依非韦仑同时服用治疗初治患者时,推荐剂量为阿扎那韦 300 mg 与利托那韦 100 mg、依非韦仑 600 mg 同时服用(均为每日 1 次给药)。依非韦仑和阿扎那韦合用于治疗经治患者的剂量建议尚未确立。

当与去羟肌苷分散片同时服用时,应该在去羟肌苷服用前 2 小时或服用后 1 小时再服用阿扎那韦(进餐时服)。

与替诺福韦合用时,推荐阿扎那韦 300 mg 与利托那韦 100 mg、替诺福韦 300 mg 合用(均为每日 1 次,进餐时服用)。无利托那韦时,阿扎那韦不可与替诺福韦同时服用。以上药物及其他一些抗逆转录病毒的药物的剂量调整,请参考

,

和

,表 11。

目前尚无充分资料可作为肾功能损害患者调整剂量的依据。

轻度到中度肝功能不全的患者在使用阿扎那韦时需慎重。以前未出现过病毒学无效的中度肝功能不全(Child-pugh 分级 B 级)患者应该考虑将用药剂量减少到 300 mg 每日 1 次。阿扎那韦不应用于重症肝功能不全的患者(Child-Pugh 分类 C 级)。阿扎那韦/利托那韦未在肝功能损害的患者中进行过研究,故不推荐用于此类患者。

阿扎那韦治疗儿科患者的最佳剂量方案尚未确立。由于存在发生核黄疸的危险，阿扎那韦不能用于 3 个月以下的婴儿患者。

初治患者(指既往未接受过抗逆转录病毒治疗)的治疗期急性不良事件表 9 选择列出了接受包括阿扎那韦的药物联合治疗的初治患者中发生率 ≥ 2% 的中度或重度的药物相关性临床不良事件。关于已发现或潜在严重不良事件的其它信息请参见

和

。点击放大经治患者(指既往接受过抗逆转录病毒治疗)的治疗期急性不良事件在表 10 中选择性列出经治患者接受阿扎那韦/利托那韦治疗后发生的部分发生率 ≥ 2% 的中、重度药物相关性临床不良事件。关于已发现或潜在严重不良反应的其它信息请参见

和

。点击放大

初治患者成人初治患者接受含阿扎那韦的联合方案治疗后 3-4 级实验室异常的发生率见表 11。点击放大脂质水平与基线相比发生的变化在研究 AI424-034 中，空腹 LDL－胆固醇，HDL－胆固醇，总胆固醇和空腹甘油三酯与基线水平相比的变化情况见表 12。点击放大经治患者成人经治患者接受包含阿扎那韦的联合方案治疗后 3-4 级实验室异常的发生率见表 13。点击放大与基线水平相比，脂质水平发生的变化研究 AI424-045 中，空腹 LDL-胆固醇，HDL-胆固醇，总胆固醇和空腹甘油三酯与基线水平相比的变化情况见表 14。阿扎那韦/利托那韦组观察到的血脂异常程度低于洛匹那韦/利托那韦组，但这些发现的临床影响尚未阐明。点击放大合并乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染的患者合并乙型肝炎病毒和并乙肝或丙肝病毒感染的患者在治疗过程中应该监测肝功能。在研究 AI424-008 和 AI424-034 中，74 例接受阿扎那韦 400 mg 每日 1 次治疗的患者，58 例接受依非韦仑治疗的患者，12 例接受奈非那韦治疗的患者在入选时乙肝和/或丙肝病毒血清学检查阳性。15% 的阿扎那韦治疗组患者，14% 依非韦仑治疗组患者，和 17% 奈非那韦治疗组患者血清 ALT 水平高于正常值上限 5 倍。9% 的阿扎那韦治疗组患者，5% 依非韦仑治疗组患者，和 17% 奈非那韦治疗组患者血清 AST 水平高于正常值上限 5 倍。阿扎那韦治疗组和对照组中，肝炎病毒血清学阴性与阳性的患者在胆红素升高的发生率之间无差异。研究 AI 424-045 中，20 例接受阿扎那韦/利托那韦 300 mg/100 mg 每日 1 次治疗的患者和 18 例接受洛匹那韦/利托那韦 400 mg/100 mg 每日 2 次治疗的患者在入选时乙型肝炎和/或丙型肝炎血清学阳性。阿扎那韦/利托那韦治疗组和洛匹那韦/利托那韦治疗组患者分别有 25%（5/20）、6%（1/18）出现 ALT 水平高于正常值上限 5 倍。AST 水平高于正常值上限 5 倍者两治疗组分别为 10%（2/20）和 6%（1/18）。

本品禁用于对阿扎那韦和其他任何配方成分过敏的患者。阿扎那韦禁止与高度依赖 CYP3A 清除的药物和由于联合用药而使血浆浓度升高可能引起严重的和/或威胁生命的不良事件的药物合用。这些药物都列在表 15 中。点击放大警告

请注意不能与阿扎那韦同时服用的药物。此声明已在药瓶的标签上标明。

参见

章节中内容。

研究发现阿扎那韦可能使某些患者的心电图 PR 间期延长。在健康志愿者与患者的房室传导异常中除个别病例外， 大多数不伴症状，且通常限于 I 度房室传导阻滞。罕见Ⅱ度房室传导阻滞及其他传导异常报道，未见Ⅲ度房室传导阻滞报道（见药物过量）。在临床试验中，接受阿扎那韦治疗患者（n = 920）无症状 I 度传导阻滞的发生率为 5.9%，接受洛匹那韦/利托那韦治疗患者（n = 252）为 5.2%，接受奈非那韦治疗患者（n = 48）为 10.4%，依非韦仑治疗患者（n = 329）为 3.0%。在研究 AI 424-045 进行心电图检查患者中，阿扎那韦/利托那韦治疗组无症状 I 度传导阻滞的发生率为 5%（6/118），洛匹那韦/利托那韦治疗组为 5%（6/116）。由于临床经验有限，所以对有传导系统病变（如：明显的 I 度传导阻滞或 II 度至 III 度传导阻滞）的患者使用阿扎那韦时需慎重。一项对阿扎那韦（400 mg 每天 1 次）与为 CYP3A 底物的地尔硫卓（180 mg 每天 1 次）联合应用的药代动力学研究发现，地尔硫卓的血浆浓度增加 2 倍，两者对 PR 间期影响呈相加作用。所以在与阿扎那韦联合使用时，地尔硫卓剂量应该减半，并且建议监测患者的心电图。而一项阿扎那韦（400 mg 每天 1 次）与阿替洛尔（50 mg 每天 1 次）联合用药的药代动力学研究发现，阿扎那韦与阿替洛尔对 PR 间期无明显相加作用。在与阿扎那韦联合使用时，不需要调整阿替洛尔的剂量。尚未进行阿扎那韦与β阻滞剂（除阿替洛尔）、维拉帕米、地高辛等其他可以延长 PR 间期的药物间相互作用的药代动力学研究。不排除阿扎那韦与这些药物之间有相加效应；因此，阿扎那韦与这些药物，尤其是一些通过 CYP3A 代谢的药物（如维拉帕米）同时使用时需慎重。

上市后监测报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 感染患者中出现了新患糖尿病的患者，原有糖尿病患者病情恶化和高血糖症。有些患者需要开始胰岛素或口服降糖药物治疗或调整剂量。部分病例还可出现糖尿病酮症酸中毒。部分患者中断蛋白酶抑制剂治疗后高血糖症仍持续存在。由于这些事件都是在临床实践中自发报道的，所以无法估计其发生率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系目前还未确定。

大多数服用阿扎那韦的患者都由于 UDP-葡糖醛酸基转移酶（UGT）被抑制而出现过无症状的间接（非结合）胆红素水平升高。在停用阿扎那韦之后，这种高胆红素血症是可逆的。肝脏转氨酶水平升高与高胆红素血症同时发生时应该考虑其他可能的病因。目前尚无总胆红素水平持续升高超过正常值上限 5 倍的患者的长期安全性资料。如果由于胆红素升高出现黄疸或巩膜黄染而导致患者对外表的关注，则可以考虑应用其他抗逆转录病毒治疗药物来替代阿扎那韦治疗。由于阿扎那韦剂量减少后的长期疗效尚不明确，所以不推荐在治疗过程中减少剂量。

在对照临床试验中（n = 1597），阿扎那韦治疗患者 21% 出现皮疹（所有级别，不论因果关系）。开始阿扎那韦治疗后出现皮疹的中位时间为 8 周，皮疹持续时间中位数为 1.3 周。皮疹通常表现为轻至中度斑丘疹。出现皮疹患者阿扎那韦的给药常常不受影响。临床试验中因皮疹而中止治疗者占 0.4%。如果出现严重皮疹应该中止阿扎那韦治疗。有报道阿扎那韦治疗患者出现 Stevens-Johnson 综合征和多形红斑。

阿扎那韦主要经肝脏代谢；因为肝脏损害可以导致阿扎那韦浓度升高，所以在肝脏损害患者应用阿扎那韦时需慎重。罹患乙型或丙型肝炎病毒感染或治疗前转氨酶水平明显升高的患者使用本品后转氨酶水平进一步升高或肝脏失代偿的危险性可能增加。阿扎那韦/利托那韦在任何程度肝脏损害患者中的应用尚无临床试验资料。

已经发现病毒对各种蛋白酶抑制剂有不同程度的交叉耐药。对阿扎那韦的耐药性并不妨碍以后使用其他蛋白酶抑制剂。

已有报道接受蛋白酶抑制剂治疗的 A 型和 B 型血友病患者自发性皮肤血肿和关节积血等出血情况增加。有些患者需要增加使用Ⅷ因子。报道病例中半数以上可继续或重新接受蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚不明确。

在接受抗逆转录病毒治疗的患者可发生向心性肥胖，背部脂肪增厚（水牛背），肢端消瘦，面部消瘦，乳房肿大和“类柯兴氏面容”等体内脂肪的重新分布或聚集现象。目前还不清楚这些事件的发生机制和长期后果。它们之间的因果关系尚不明确。

接受联合抗逆转录病毒治疗（包括阿扎那韦）患者中可见免疫重建综合征报道。在联合抗逆转录病毒治疗初期，出现免疫应答的患者可能出现针对非活动或残留机会感染（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、卡氏肺囊虫肺炎或结核）的炎症反应，需要对其进一步评价和治疗。

阿扎那韦是一种氮杂肽类 HIV-1 蛋白酶抑制剂。本品选择性抑制 HIV-1 感染细胞中病毒 Gag 和 Gag-Pol 多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。

阿扎那韦在不含人类血清条件下，对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS 细胞和 MT2 细胞的实验室和临床分离 HIV-1 病毒株的平均 50% 抑制浓度（IC50）为 2～5nM。联合用药研究显示，阿扎那韦在体外与阿巴卡韦、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦啶，依非韦仑和奈韦拉平）呈相加或拮抗作用，与病毒蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（去羟肌苷，emtricitabine，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨和齐多夫定）、融合抑制剂恩夫韦肽以及两种治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林呈相加作用而不增加细胞毒性。

体外试验,体外试验已经筛选出对阿扎那韦敏感性降低的 HIV-1 病毒株，从阿扎那韦（ATV）或阿扎那韦/利托那韦（ATV/RTV）治疗过的患者的标本中亦已分离到此类病毒株：经过 5 个月的体外筛选，从 3 株不同的病毒株中选择出了对阿扎那韦的耐药性增加 93～ 183 倍的 HIV-1 病毒株。导致这些 HIV-1 病毒对阿扎那韦耐药的突变包括 I50L，N88 S，I84V，A71V 和 M46I 等位点突变。还观察到药物筛选后蛋白酶裂解位点的变异。I50L 位点发生突变的病毒重组后病毒的生长受损，并且对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L 和 I50V 置换导致对阿扎那韦和阿普那韦的选择性耐药，而未造成交叉耐药。

从接受阿扎那韦治疗（平均疗程 50 周）且判定为病毒学无效的初治患者中分离获得的阿扎那韦耐药临床病毒株出现了 I50L 突变，通常还伴随有 A71V 突变。对发生 I50L 位点突变病毒株的表型分析发现其对阿扎那韦选择性耐药，但保持对其它蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的体外敏感性。然而尚无可靠临床资料证明 I50L 突变对后续用蛋白酶抑制剂治疗疗效的影响。

相反，在对既往接受过 ATV 或 ATV/RTV 治疗患者的研究中，分离自病原学无效患者的大多数 ATV 耐药病毒株出现对多种蛋白酶抑制剂耐药相关的突变，表现为对多种蛋白酶抑制剂敏感性降低。分离自 ATV 300 mg 每日 1 次和 RTV 100 mg 每日 1 次（联合替诺福韦及一种核苷类逆转录酶抑制剂）治疗无效患者的病毒株中最常见的蛋白酶突变包括 V32I，L33F/V/I，E35 D/G，M46I/L，I50L，F53L/V，I54V，A71V/T/I，G73 S/T/C，V82A/T/L，I85V 以及 L89V/Q/M/T。其他 ATV/RTV 治疗过程中出现的突变，包括 E34K/A/Q，G48V，I84V，N88 S/D/T 和 L90M，仅见于不到 10% 的病毒分离株。通常，如果患者 HIV-1 病毒株在基线时存在多重 PI（蛋白酶抑制剂）突变，阿扎那韦耐药是通过与其他蛋白酶抑制剂耐药相关的突变而产生，包括 I50L 突变产生。

已经观察到蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药。既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的受试者在 ATV 临床研究中分离的病毒株的基线表型和基因型分析结果显示，对多种蛋白酶抑制剂存在交叉耐药的病毒株对 ATV 亦存在交叉耐药。存在包括 I84V 或 G48V 突变的 90% 以上病毒株对 ATV 耐药。存在 L90M，G73 S/T/C，A71V/T，I54V，M46I/L 突变位点或 V82 位发生改变的 60% 以上病毒株对 ATV 耐药，而同时存在 D30N 突变和其他突变的 38% 的病毒株对 ATV 耐药。对 ATV 耐药的病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药，其中 90% 以上病毒株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80% 病毒株对安普那韦耐药。经治患者中，出现 I50L 突变以及其他的 PI 耐药相关突变的耐蛋白酶抑制剂病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药。在开始 ATV/RTV 治疗之前对基线病毒进行基因型和/或表型分析有助于明确 ATV 的敏感性。在研究 AI 424-045 中，既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者用每日 1 次 ATV/RTV 或每日 2 次洛匹那韦(LPV)/RTV 的 48 周病毒学疗效与基线病毒株蛋白酶抑制剂耐药相关突变的数量及类型的关系见表 1。总体而言，基线病毒株 PI 突变的数量及类型均影响经治患者的有效率。在 ATV/RTV 组，基线病毒株具有包括位点 36、71、77、82 或 90 在内的 3 种或 3 种以上突变的患者有效率低于病毒株在上述位点仅 1～2 种 PI 突变的患者。点击放大对 AI 424－045 研究中既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者的有效率进行基线表型分析（转换为相对参照病毒株的体外敏感性，见表 2）。通过比较 62% 入选研究前接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗患者与 35% 接受蛋白酶抑制剂治疗患者的 2 组选择性人群的有效率进行分析。确定阿扎那韦的临床相关临界浓度需要更多数据。点击放大<

健康成年志愿者和 HIV 感染患者服用阿扎那韦 400 mg 每日 1 次以及服用阿扎那韦 300 mg 加利托那韦 100 mg 每日 1 次之后的阿扎那韦药代动力学评价见表 3。点击放大图 1 显示 HIV 感染成年患者在少量进餐后口服阿扎那韦 400 mg（2 粒 200 mg 胶囊）每日 1 次和口服阿扎那韦 300 mg（2 粒 150 mg 胶囊）合用利托那韦 100 mg 每日 1 次后的稳态平均血药浓度点击放大

Atazanavir Plasma Concentration 阿扎那韦血浆浓度Median wild-type EC90 野生株平均 90% 有效浓度Time(h) 时间(小时)

阿扎那韦可以被人体迅速吸收，达峰时间大约是 2.5 小时。阿扎那韦的药代动力学变化呈非线性，在每日 1 次给药剂量为 200～800 mg 时，AUC 和 Cmax 的增加比例高于剂量增加比例。血药浓度在第 4 天到第 8 天之间达到稳态，药物累积量约是 2.3 倍。

阿扎那韦与食物一起服用可以增大其生物利用度，并降低药代动力学参数变异程度。少量进食（热能 357 卡，8.2 g 脂肪，10.6 g 蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的 AUC 增加 70%，Cmax 增大 57%。高脂肪餐（热能 721 卡，37.3 g 脂肪，29.4 g 蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的 AUC 平均增高 35%，峰浓度无变化。与禁食状态下服用阿扎那韦相比，无论是少量进食还是高脂肪餐后服用阿扎那韦，AUC 和 Cmax 的变异系数都下降近一半。

阿扎那韦的血清蛋白结合率为 86%，不受药物浓度影响。阿扎那韦与 a-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白结合率相似（分别为 89% 和 86%）。在对 HIV 感染患者的多剂量研究中发现，每日少量进食后服用阿扎那韦 400 mg，每日一次，为期 12 周，在脑脊液和精液中可以检测出阿扎那韦。脑脊液与血浆中阿扎那韦浓度比为 0.0021～0.0226（n = 4），精液与血浆中阿扎那韦浓度比为 0.11～4.42（n = 5）。

阿扎那韦在人体内的代谢部位广泛。阿扎那韦在体内的主要生物转化途径为单加氧和双加氧过程。阿扎那韦及其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡糖苷酸化、N-脱烷基化、水解和脱氢氧化等。在血浆中已经检测出 2 种含量较少的阿扎那韦代谢物。任何代谢物在体外都不具有抗病毒活性。利用人体肝细胞微粒体进行的体外研究提示阿扎那韦被 CYP3A 代谢。

服用 14C 标记的阿扎那韦单剂 400 mg 后，粪便和尿液中放射量分别为 79% 和 13%。粪便和尿液中药物原型分别占服用剂量的大约 20% 和 7%。健康志愿者（n = 214）和 HIV 感染患者（n = 13）少量进食后每日一次服用 400 mg，达到稳态后阿扎那韦的平均消除半衰期约为 7 小时。

在接受阿扎那韦的健康志愿者中观察到药物浓度和剂量依赖的心电图 PR 间期延长。在一项安慰剂对照研究中（AI424-076），口服 400 mg 阿扎那韦组患者（n = 65）与试验前相比 PR 间期最大变化的平均值为 24（±15）毫秒，而安慰剂组（n = 67）的 PR 间期最大变化的平均值为 13（±11）毫秒。本研究中的 PR 间期的延长不伴临床症状。有关阿扎那韦与其他延长心电图 PR 间期药物之间潜在药物相互作用的资料尚有限。一项 72 名健康受试者的临床药理研究观察了阿扎那韦对心电图的影响。口服 400 mg 和 800 mg 与安慰剂做对照研究，阿扎那韦对 QTc 间期无浓度依赖效应（用 Fridericia’s 校正）。在接受抗逆转录病毒治疗的 1793 例 HIV 感染患者中，阿扎那韦与其它药物所致的 QTc 间期延长相仿。阿扎那韦治疗的健康受试者和 HIV 感染患者中未发现 QTc 间期>500 毫秒的情况。特殊人群

在年轻（n = 29，年龄 18～40 岁）和年老（n = 30，年龄 ≥ 65 岁）健康受试者中研究阿扎那韦的药代动力学，未发现不同年龄和性别之间存在具有临床意义的药代动力学差异。

尚无充分数据证实阿扎那韦在不同种族之间是否存在药代动力学影响。

和

）目前尚未在肝功能损害患者中进行阿扎那韦联合利托那韦的药代动力学研究。药物相互作用阿扎那韦在肝脏被 CYP3A 代谢。阿扎那韦可以抑制 CYP3A 和 UGT1A1，在临床可达到的浓度范围 Ki 分别为 2.35uM（CYP3A4 异构体）和 1.9uM。阿扎那韦不能与治疗窗窄、是 CYP3A 或 UGT1A1 底物的药物同时应用。阿扎那韦可以竞争性抑制 CYP1A2 和 CYP2C19，Ki 值为 12uM，Cmax/Ki 为～0.25。阿扎那韦与是 CYP1A2 和 CYP2C19 底物的药物之间有潜在的药物相互作用。在临床可达到浓度范围内，阿扎那韦对 CYP2C19 和 CYP2E1 无抑制作用。体内研究中发现阿扎那韦不会诱导对其自身的代谢，也不加快某些通过 CYP3A 代谢的药物的生物转化。在一项多剂研究中，阿扎那韦降低了基线尿液中内源性 6β-羟基-氢化可的松与氢化可的松的比例，提示该药未诱导 CYP3A 的生成。可以诱导 CYP3A 活性的药物可增加阿扎那韦的清除率，使得其血浆浓度下降。阿扎那韦（硫酸阿扎那韦）与抑制 CYP3A 的其他药物同时服用可增加阿扎那韦的血浆浓度。以阿扎那韦与可能合用的其他药物或一些经常用于药代动力学相互作用研究的药物联合应用，研究了药物相互作用。表 4 和表 5 总结了阿扎那韦联合用药后对 AUC，峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin）的影响。临床相关信息，参考

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致癌作用，致突变作用和对生育的损害：在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的致癌作用研究。在雌性小鼠高剂量研究中，全身暴露于比人体推荐的 400 mg 临床剂量高 7.2 倍剂量时，良性肝细胞腺瘤的发生率增加。研究中雄性小鼠暴露于任何剂量肿瘤的发生率都未见增加。大鼠研究中，全身暴露于比人体推荐的 400 mg 临床剂量高 5.7 倍时，新生物的发生率未见显著的增长。在雌性小鼠中致癌作用的临床意义尚不清楚。在有或无代谢激活物的情况下，应用人类初级淋巴细胞进行的体外(染色体)诱裂性试验阿扎那韦均为阳性。体外 Ames 突变-逆转分析，体内大鼠微核实验和 DNA 修复实验，以及大鼠十二指肠中 DNA 损伤的体内实验（comet 分析）中的阿扎那韦检测为阴性。在全身药物暴露量与人类临床用药（400 mg 每日 1 次）达到的药物暴露量相等（雄性大鼠）或 2 倍于后者（雌性大鼠）的情况下，阿扎那韦对大鼠的交配、生育力以及胚胎的早期发育无明显影响。

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