硫酸阿米卡星氯化钠注射液

硫酸阿米卡星

200 ml：阿米卡星 0.4 g(40 万单位)与氯化钠 1.7 g；250 ml：阿米卡星 0.5 g(50 万单位)与氯化钠 2.125 g。

本品适用于对硫酸阿米卡星敏感的革兰氏阴性菌，包括假单胞菌属菌，大肠杆菌，变形菌属菌(吲哚阴性和阳性)、普罗威登斯菌属菌、克雷伯沙雷菌属菌、肠杆菌属菌和不动杆菌属菌，以及葡萄球菌属菌等所引起的下列严重感染的短期治疗：败血症，包括新生儿败血症；呼吸系统感染；骨骼和关节感染；中枢神经系统感染，包括脑膜炎等；皮肤和软组织感染，包括烧伤和术后感染(包括血管手术)等；胃肠道感染，包括腹膜炎等；复杂性和迁延性尿路感染；本品不用于治疗初发的不复杂的尿路感染，除非这些菌属对于其它低毒性的抗生素不敏感时才使用该类药物。

缓慢静脉滴注，滴注时间一般为每次 30-60 分钟，婴儿滴注时间要达到 1-2 小时。对于肾功能正常的成人、儿童以及幼儿的推荐剂量是 15 mg/kg/天，以相同的用药间隔时间分成 2-3 个相同的剂量，即每 12 小时给予 7.5 mg/kg 或每 8 小时给予 5 mg/kg，较胖的患者剂量不能超过 1.5 g/天。对于新生儿来说，推荐首先使用负荷剂量 10 mg/kg，然后每 12 小时给予 7.5 mg/kg。当用于不复杂的尿路感染时，每天两次给予 250 mg 阿米卡星是合适的。本品推荐剂量详见下表。治疗期间应尽可能定期的测定血药浓度的峰值和谷底值。峰值超过 35 mg/ml(给予后 30-90 min)或者谷底值(在下次给予前)高于 10 mg/ml 者应该避免出现。根据要求应调整剂量。本品疗程以 7-10 天为宜。如果可行，应该尽量减少疗程从而减少治疗期限。无论用什么方式给药，每天的总的剂量都不能超过 15 mg/kg/天。对于复杂的严重的感染，治疗时间可以超过 10 天，但阿米卡星的使用应该被重新评价。如果持续使用，阿米卡星的血药浓度、肾脏、听觉以及前庭的功能都应该进行监测。对阿米卡星敏感的菌群所导致的不复杂的感染来说，使用推荐剂量后应该在 24 小时或 48 小时后就产生作用。如果 3 至 5 天后仍没有出现明确的临床效果，那么治疗就应该停止，来重新评价所感染的菌群的药物敏感性。

如果有可能，应该通过合适的方法来监测血液中的阿米卡星的浓度。肾脏损伤的病人的给药方法可以有两种方式调整：剂量不变，延长每次给药的间隔时间；或者间隔时间不变，减少每次用药的剂量。两种方式都要以患者的肌酐清除率和血肌酐的含量为依据。因为这些参数与氨基糖甙类药物在肾损伤患者中代谢的半衰期密切相关。这些给药方案应该与临床和实验的仔细观测相符合，并且在必要时调整方案。但是当进行透析时两种方法都不能使用。剂量不变延长给药间隔-如果无法测定肌酐清除率并且病人情况稳定，那么每次给药的间隔时间(以小时表示)为血肌酐含量的数值乘以 9。例如如果血肌酐的浓度为 2 mg/100 ml，那么给药方案就应该是推荐剂量(7.5 mg/kg)每次间隔时间为 18 小时。间隔时间不变而减少每次剂量-对于肾脏损伤的病人来说，如果给药间隔时间不变，那么就应该减少每次给予的剂量。血中的阿米卡星的浓度要准确测定为避免浓度超过 35 μg/ml。如果无法测定血药浓度，病人情况良好，那么血肌酐浓度和肌酐清除率的值是最易获得的可靠指标来判定肾损伤的程度，作为用药剂量的指导。首先，首次给予一个正常剂量，7.5 mg/kg，即负荷剂量。这个负荷剂量与正常所推荐的剂量一样，都是通过以上述肾功能正常的患者来计算的。为了决定每 12 小时间隔时间的维持剂量的大小，负荷剂量应该根据肌酐清除率的降低程度而相应减少：一个替代办法是根据病人的血肌酐浓度将正常推荐剂量分散，从而减少给药剂量，(以 12 小时为间隔时间，这是对于那些血肌酐的浓度已知的患者而言)。上述的给药方案并不是需要严格执行的，只是在阿米卡星的血药浓度无法测定的情况下提供一个指导原则。

由于未成年儿童和新生儿肾脏功能没有发育成熟，并且导致药物半衰期延长，所以在使用氨基糖甙类药物时应该慎重。

按照系统器官类别和不良反应发生列示不良反应。发生频率定义如下：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）和未知（无法根据现有数据进行估算）。所有氨基糖苷类药物都可能导致耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞。这些毒性反应在肾损害患者、使用其他耳毒性或肾毒性药物治疗的患者以及长期和/或超量使用该类药物的患者（详见注意事项）。停药后肾功能的改变通常是可逆的。对第八脑神经的毒性作用可导致听觉丧失、平衡失调或者两者均有。阿米卡星主要影响听觉功能。耳蜗损伤包括高频性耳聋，通常发生在通过听力测试检测到的有临床意义的听力丧失之前（详见注意事项）。据报道，玻璃体内注射阿米卡星会导致黄斑梗塞，有时导致永久性失明。当遵循推荐的预防措施和剂量时，中毒反应的发生率较低，如耳鸣、眩晕和一些可逆性耳聋、皮疹、药物热、头痛、感觉异常、恶心和呕吐。肾脏刺激症状（白蛋白、管型、红细胞或白细胞）、氮质血症和少尿也有报道，尽管很罕见。

1.对阿米卡星过敏者禁用。2.有对氨基糖甙类药物过敏史或严重毒性反应者禁用。

由于非肠道给予氨基糖苷类药物具有耳毒性和肾毒性，且治疗期超过 14 天的安全性尚未确定，因此对于接受此类药物治疗的患者要进行密切临床观察。神经毒性氨基糖苷类药物的神经毒性主要表现为前庭和/或永久性双侧耳毒性，当使用了超大剂量的药物时，有肾脏病史以及肾功能正常的患者均可发生此种神经毒性，但有肾脏病史的患者发生的风险更大。高频耳聋通常首先发生，且只能通过听觉测试检查出来。如果发生眩晕，表明可能发生前庭损伤，神经毒性的其他表现可能还有麻木、皮肤针刺感、肌肉抽搐和惊厥等。氨基糖苷类药物引起的耳毒性的风险随着血药浓度的峰值和谷值的增加而增加。出现耳蜗或前庭损伤的患者在治疗期间可能没有症状来警示其发生第八神经毒性，停药后可能出现完全或部分不可逆的双侧耳聋或致残性眩晕。氨基糖苷类药物引起的耳毒性通常是不可逆的。肾毒性氨基糖苷类药物具有潜在的肾毒性，对肾功能异常以及使用较高剂量或治疗时间延长的患者，其产生肾毒性的风险性更大。在可行的情况下，应监测阿米卡星的血药浓度以确保其达到足够的治疗浓度并避免其产生潜在的毒性，其血中浓度的峰值应小于 35 µg/ml。应对尿液比重下降、尿蛋白增加以及是否存在细胞或管型尿进行检查，也应定期检测血中尿素氮、血清肌酐或者肌酐清除率。对于年龄足够大的患者，尤其是高风险人群，应在可行的情况下建立听力量表。一旦有患者产生耳毒性的证据（眩晕、头晕、耳鸣、轰鸣、听力丧失），需立刻停药或调整剂量。在治疗期间应给予患者足够的水分。在开始治疗前和治疗过程中，应采用常规方法评估肾功能。如果出现肾刺激的迹象（管型、白细胞或红细胞、或白蛋白），应增加水分摄入。如果出现其他肾功能不全的证据（例如肌酐清除率降低、尿比重降低、血尿素氮、肌酐升高或少尿），可能需要减少剂量。如果氮质血症增加或尿量逐渐减少，则应停止治疗。老年患者的肾功能可能下降，在常规筛查检测（例如血尿素氮或血清肌酐）中这可能表现得并不明显。肌酐清除率测定可能更有用。需密切监测肾功能和第八对脑神经功能，尤其是在治疗开始时已知或怀疑存在肾损害的患者以及肾功能开始正常但在治疗过程中出现肾功能异常的患者。注意：当患者补水充足并且肾功能正常，如果不超过推荐剂量，则阿米卡星发生肾毒性反应的风险较低。神经肌肉毒性据报道，在非肠道给予、局部注射（例如在矫形外科或腹部冲洗或局部治疗脓胸时）以及口服氨基糖苷类药物后会出现神经肌肉阻滞和呼吸麻痹。无论采用哪种途径给予氨基糖苷类药物，都应考虑这些症状发生的可能性，尤其是接受麻醉或神经肌肉阻滞药（如筒箭毒碱、琥珀酰胆碱、十羟季胺、阿曲库铵、罗库溴铵、维库溴铵等）或者使用大量柠檬酸盐抗凝的患者。如果阻滞发生，钙盐可以逆转这些表现，但可能需要机械呼吸辅助。患有重症肌无力或帕金森氏症等肌肉疾病的患者慎用氨基糖苷类药物，因为这些药物可能对神经肌肉接头产生箭毒样效应，从而加剧肌无力。过敏反应本品有发生严重过敏反应的风险，包括过敏性休克。一旦出现呼吸困难、血压下降、意识丧失等症状，应立即停药并采取适当的救治措施。氨基糖苷类药物交叉过敏已被证实，即对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。注：若本品辅料中含有亚硫酸盐，需增加以下内容：本品辅料中含有亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏反应，包括过敏样症状和危及生命或较轻的哮喘发作。亚硫酸盐过敏在一般人群中的总患病率不详，很可能较低。亚硫酸盐敏感性在哮喘患者中比在非哮喘患者中更常见。与其它抗生素一样，阿米卡星的使用可能导致不敏感微生物的过度生长。如果发生这种情况，应进行适当的治疗。包括阿米卡星在内的几乎所有的抗菌药物在应用中都曾有过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生的毒素 A 和 B 是导致 CDAD 发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起 CDAD 发病率和死亡率升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生 CDAD 的可能性。曾有文献报道，在抗菌药物治疗结束 2 个月后发生 CDAD，因此在进行 CDAD 鉴别时需要认真了解患者的病史。一旦怀疑或者确认患者发生了 CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理、补充蛋白、使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。

硫酸阿米卡星为半合成的氨基糖甙类抗生素，此类药物的作用机理主要是通过作用于蛋白质合成的过程而起作用。体外试验和临床感染应用中均表明本品对以下大多数微生物有活性：革兰氏阴性菌体外研究表明，阿米卡星有抗假单胞菌属、大肠杆菌、变形菌属(吲哚阴性和阳性)、普罗威登斯菌属、克雷白-肠杆菌属-沙雷菌属、不动杆菌属(Mima-Herellea)以及柠檬杆菌属活性。当上述种属的微生物对其它氨基糖甙类药物(包括庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素等)产生耐受性时，对于阿米卡星仍然很敏感。革兰氏阳性菌-体外研究发现阿米卡星对产青霉素酶和非产青霉素酶的葡萄球菌属，包括甲氧西林耐受的种属都有活性。然而，氨基糖甙类药物一般对其它革兰氏阳性菌活性较低，即幽门链球菌属、肠球菌属以及肺炎链球菌属。阿米卡星能够耐受那些降解其它氨基糖甙类药物(庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素)的酶，不被降解。体外试验显示，阿米卡星和β内酰胺类抗生素合用可协同拮抗临床上许多革兰氏阴性菌。

我国目前尚缺乏硫酸阿米卡星氯化钠注射液的人体详细药代动力学研究资料。据 Physicians’Desk Referencer(54 版)介绍，阿米卡星的药代动力学资料如下：肌肉注射后阿米卡星迅速吸收。在正常的志愿者中，一次肌肉给予 250 mg(3.7 mg/kg)，375 mg(5 mg/kg)，500 mg(7.5 mg/kg)1 h 后其平均血药浓度的峰值分别为 12、16、211 μg/ml。10 h 后，血液中的浓度分别为 0.3、1.2、2.1 μg/ml。耐受性研究显示在反复肌肉内给予阿米卡星具有很好的耐受性，并且给予最大推荐剂量的阿米卡星没有出现耳毒性和肾毒性的报道。根据推荐剂量给予 10 天没有出现药物的蓄积。对于肾功能正常的病人来说，一般肌肉内给予阿米卡星在最初的 8 小时里大约有 91.9% 的被原形排泄，没有发生代谢或转化，在 24 小时内为 98.2% 被原形排泄。给予 250 mg 后 6 小时的平均尿浓度为 563 μg/ml，而给予 375 mg 的为 697 μg/ml，500 mg 的为 832 μg/ml。对于不同体重分为(小于 1.5 Kg、1.5-2.0 Kg，大于 2.0 Kg)的新生儿的肌肉内给药的研究显示当给予 7.5 mg/kg 时，类似与其它氨基糖甙类药物，血中药物半衰期同出生后的年龄以及对阿米卡星的肾脏清除率呈负相关。分布体积显示阿米卡星同其它氨基糖甙类药物一样，主要分布于新生儿的细胞外液。在以上所有组别中每 12 h 重复给予 5 天都没有出现蓄积现象。正常成年人一次静滴 500 mg(7.5 mg/kg)(超过 300 min)在静滴的最后其平均血药浓度为 38 μg/ml，在静滴后 30 min，1 h，10 h 的浓度分别为 24、18、0.75 μg/ml。在 9 h 后有 84% 的药物被代谢，24 h 后有 94% 的被代谢出来。每 12 h 重复给予 7.5 mg/kg 的阿米卡星都没有出现蓄积现象。总之，正常成年人的药动学研究显示其平均半衰期略微超过 2 h，并且平均分布体积为 24 升(占体重的 28%)。利用超滤法技术发现其血液蛋白结合率为 0～11%。平均血中的清除率和肾清除率分别为 100 ml/min 和 94 ml/min(对于正常的肾功能)。阿米卡星的代谢主要通过肾小球滤过。肾功能损害和肾小球滤过功能损害的病人其药物的排泄减慢(大大增加了其半衰期)。因此，肾功能应该认真地监测以及剂量做相应的调整(见用法和用量)。给予推荐剂量后，除了明显地出现在尿、胆汁、痰、气管分泌物、腔隙、胸膜、滑膜等之外，在骨内，心脏内，膀胱内以及肺组织都可达到治疗浓度。正常婴幼儿脑脊液中的浓度可以达到血中浓度的 10-20%，当感染了脑膜炎后可达到 50%。已经证明阿米卡星可以通过胎盘并且在羊膜内浓度很高，胎儿的血液中的浓度是母亲血液浓度峰值的 16%，并且药物在母亲和胎儿中的半衰期分别为 2 h 和 3.7 h。

未进行本品的致突变性试验。

以成人用药剂量 4 倍的阿米卡星皮下给予大鼠，对雄性和雌性大鼠的生育力无明显影响。目前尚不清楚阿米卡星是否从人乳中排泄。由于许多药物从人乳中排泄，并且有可能会对哺乳期婴儿产生严重的副作用，因此建议在权衡药物对母亲和婴儿的利弊后，决定是中断哺乳还是停止药物的使用。阿米卡星对大鼠和小鼠的生殖行为的影响的研究显示该药物对生育功能和胎儿都没有损害作用。对于孕妇没有很好的可控性研究，但调查研究表明该药物对于胎儿没有明显的副作用。

尚未对动物进行长期研究以判断本品的致癌性。微生物学研究革兰氏阴性菌体外研究表明阿米卡星有抗假单胞菌属、大肠杆菌、变形菌属(吲哚阴性和阳性)、普罗威登斯菌属、克雷白-肠杆菌属-沙雷菌属、不动杆菌属(Mima-Herellea)以及柠檬杆菌属活性。当上述种属的微生物对其它氨基糖甙类药物(包括庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素等)产生耐受性时，对于阿米卡星仍然很敏感。革兰氏阳性菌-体外研究发现阿米卡星对青霉素酶和非青霉素酶产生的葡萄球菌属，包括甲氧西林耐受的种属都有活性。然而，氨基糖甙类药物总的来说对其它革兰氏阳性菌活性较低，即幽门链球菌属，肠球菌属以及肺炎链球菌属。阿米卡星能够耐受那些降解其它氨基糖甙类药物(庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素)的酶，而不被降解。体外显示阿米卡星和β内酰胺类抗生素合用可以协同拮抗临床上许多革兰氏阴性菌。培养皿易感性实验-那些需要测量抑菌直径的定量实验是最为精确的方法来评价抗生素的易感性。推荐用这种方法来评价阿米卡星的敏感性。评价中包括 MIC 与直径大小的相关性。用 Kirby-Bauer 的方法来对某个菌属的敏感性时，30 μg 的阿米卡星必须达到 17 mm 或者更大的直径范围时才能表明是敏感的。小于 14 mm 表明是不敏感的或者是耐受的。15-16 mm 表明中度敏感。根据这个方法，如果这种菌属对某些药物具有易感性，提示可以被治疗；反之，如出现耐受现象，提示该菌属不能被治疗，中度易感表明局限于某些组织或体液中的菌属可以被治疗(例如尿中)，在这些组织或体液中可达到所需的治疗浓度。孕妇使用氨基糖甙类药物对胎儿有损害。氨基糖甙类药物可以通过胎盘，有报道说在怀孕期间使用链霉素导致产儿发生不可逆的双侧先天性耳聋。尽管没有报道谈及其它氨基糖甙类药物对胎儿或新生儿产生毒性作用，但危险是存在的。如果该药在怀孕期间使用或患者在服用该药时怀孕，应评价该药可能对胎儿造成的损害。致癌性、突变性、生殖毒性-没有对动物进行长期研究来判断致癌性，突变性也没有研究。以成人用量 4 倍的阿米卡星皮下给予，不损害雄性和雌性大鼠的生殖能力。孕妇注意事项(参见注意)。哺乳期母亲注意事项目前不知道阿米卡星是否会代谢入人奶。因为许多药物会从人奶中代谢并且有可能会对哺乳期婴儿产生严重的副作用，因此应该以该药物对于母亲疾病治疗的重要性来判断是终止药物治疗还是终止哺乳。

浙江莎普爱思药业股份有限公司

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