磷酸森格列汀片

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磷酸森格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：磷酸森格列汀片商品名称：盛捷维英文名称：Sentagliptin Phosphate Tablets汉语拼音：Linsuan Sengelieting Pian

本品活性成份为磷酸森格列汀。化学名称： (8R)-7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基 )丁基]-5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪磷酸盐（1:1）一水合物

分子式：C18H18F6N4O•H3PO4•H2O分子量：536.36辅料：微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂。

第 2 页/共 18 页本品为黄色薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。单药治疗本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。重要的使用限制本品不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

50 mg（按 C18H18F6N4O 计）

推荐剂量本品单药或与盐酸二甲双胍联合治疗的推荐剂量为 50 mg，每日一次，建议晨服，不受进食限制。特殊人群肾功能不全患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。轻 度 肾 功 能 不 全 患 者(肾 小 球 滤 过 率[eGFR] ≥60 mL/min/1.73m2 且＜90mL/min/1.73m2 不需要调整剂量。目前尚无本品用于中度或重度肾功能不全患者的临床研究数据，暂不建议中度或重度肾功能不全患者使用本品。肝功能不全患者目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，本品尚无肝功能不全患者的用药第 3 页/共 18 页数据。

临床试验安全性数据汇总分析来源于 2 项为期 52 周的Ⅲ期临床试验，即 1 项本品单药治疗和 1 项本品与二甲双胍联合治疗，均包括 24 周核心治疗期（安慰剂对照）及 28 周的延伸治疗期（所有受试者接受本品 100 mg 治疗） 。总体安全性结果显示本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。不良反应汇总接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见表 1，接受本品治疗 52 周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表 2。表 1 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受本品治疗 24 周的受试者，发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应（%）不良反应 安慰剂(N=190)磷酸森格列汀 50 mgQD(N=377)磷酸森格列汀 100 mgQD(N=379)高尿酸血症 0 10 (2.7) 2 (0.5)肝功能异常 2 (1.1) 3 (0.8) 10 (2.6)丙氨酸氨基转移酶升高 1 (0.5) 4 (1.1) 7 (1.8)脂肪酶升高 1 (0.5) 6 (1.6) 6 (1.6)淀粉酶升高 1 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.6)高甘油三酯血症 0 5 (1.3) 3 (0.8)体重降低 1 (0.5) 3 (0.8) 4 (1.1)尿路感染 0 3 (0.8) 4 (1.1)天门冬氨酸氨基转移酶升高 0 2 (0.5) 4 (1.1)接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 0.5% ‒ 1% 的不良反应包括γ-谷氨酰转移酶升高（ 0.8%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.8%） 、尿白细胞阳性（0.8%） 、尿蛋白检出（0.8%） 、白细胞计数升高（0.7%） 、上呼吸道感染（0.7%） 、血胆红素升高（0.5%）。表 2 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受本品治疗 52 周的受试者，发生率≥1%的不良反应（%）不良反应磷酸森格列汀 100 mgQD*(N=330)高尿酸血症 6 (1.8)第 4 页/共 18 页不良反应磷酸森格列汀 100 mgQD*(N=330)肝功能异常 11 (3.3)高脂血症 9 (2.7)尿路感染 6 (1.8)脂肪酶升高 8 (2.4)尿蛋白检出 5 (1.5)淀粉酶升高 5 (1.5)丙氨酸氨基转移酶升高 5 (1.5)体重降低 5 (1.5)上呼吸道感染 4 (1.2)*：对两项为期 52 周的单药和联合二甲双胍治疗的Ⅲ期临床试验中本品数据进行合并。低血糖在 1 项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 50 mg QD、本品 100 mgQD 和安慰剂治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 0 例（0 %）、1 例（0.5 %）和 0 例（0 %） ，未发生重度低血糖事件。在 1 项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 50mg QD 与二甲双胍联合治疗、本品 100mg QD 与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 0 例（0 % ）、1 例（0.6 % ）和 1例（1.1 %） ，未发生重度低血糖事件。肝功能异常两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生重度肝功能异常。在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 50 mg QD、本品 100 mgQD 和安慰剂治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：7 例（3.5%）、7 例（3.5%）、2 例（2%）。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品 50mg QD 、本品 100mg QD 和安慰剂治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：5例（2.8%）、12 例（6.7%）、1 例（1.1%）。实验室检查两项Ⅲ期临床试验的汇总分析中，与安慰剂组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶和脂肪酶较基线的变化略有升高的趋势。 （见表3 和表 4） 。其它特别关注的第 5 页/共 18 页实验室检查[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALP）]指标无明显变化。表 3 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：血淀粉酶 24 周较基线的变化实验室检查单位 访视安慰剂(N=190)磷酸森格列汀50mg QD(N=377)磷酸森格列汀100mg QD(N=379)血淀粉酶均值(标准差)U/L基线53.863(21.783)55.065(20.217)55.786(21.861)相对基线变化值（24 周）-1.337(15.905)7.733 (22.840) 5.232 (19.343)

表 4 两项Ⅲ期临床试验汇总分析：血脂肪酶 24 周较基线的变化实验室检查单位 访视安慰剂(N=190)磷酸森格列汀50mg QD(N=377)磷酸森格列汀100mg QD(N=379)血脂肪酶均值(标准差)U/L基线 46.030 (86.854)42.209(47.355)43.692 (40.343)相对基线变化值（24 周）-11.253 (85.451)5.137(33.363)11.197 (43.782)

对本品中任何成分过敏者禁用。

一般信息本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。胰腺炎已上市的同类药物（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列第 6 页/共 18 页汀）均有出现急性胰腺炎的报告 。本品两项Ⅲ期临床试验汇总分析中 ，没有发生胰腺炎，与安慰剂组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶略有增加的趋势。在开始使用本品后，应对患者是否出现 胰腺炎症状和体征进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎，立即停用本品并采取适当的治疗措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用本品时发生胰腺炎的风险是否升高。心力衰竭在其他已上市 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂中，有两种药物在心血管安全性研究中发现 DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，其余三种药物未发现DPP-4抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有 2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用 DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。在具有心力衰竭高风险的患者（如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史的患者）开始治疗前，需评估本品治疗的风险和获益，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。肾功能影响在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，治疗 24 周后，8 例（2.1%）接受本品50mg QD 治疗的患者、12 例（3.2%）接受本品 100mg QD 治疗的患者、3 例（1.6%）接受安慰剂治疗的患者发生 eGFR 下降至小于 60 mL/min/1.73m 2 的情况。肾功能不全患者用药详见

“肾功能不全患者”部分。肝功能影响在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，治疗 24 周后，5 例（1.3%）接受本品50mg QD 治疗的患者、4 例（1.1%）接受本品 100mg QD 治疗的患者、0 例（0%）接受安慰剂治疗的患者发生 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过 3 倍正常上限（ULN）。2 型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能第 7 页/共 18 页患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始本品治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。本品尚无肝功能不全患者的用药数据，肝功能异常的患者不建议开始本品治疗。如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高或出现肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用本品并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用本品。与其他降糖药物联用本品与二甲双胍 联合使用时，低血糖发生率较低，且没有发生重度低血糖（参见

）。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据，但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。超敏反应在其他 DPP-4 抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应，包括速发严重过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括 Stevens-Johnson 综合征）。超敏反应通常发生在治疗开始 3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。在本品的临床试验中没有发现严重超敏反应的发生。本品治疗过程中，如果怀疑发生超敏反应，应停用本品，评估其他可能的过敏原因 ，并开始采取其他方法治疗糖尿病。使用其他 DPP-4 抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用本品时是否会诱发血管性水肿。大疱性类疱疮已有使用 DPP-4 抑制剂后出现需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常在局部或全身免疫抑制治疗和停用 DPP-4 抑制剂后恢复。应告知患者，在接受本品治疗期间应报告水疱或糜烂的发生。如果怀疑发生大疱性类天疱疮，应停用本品，并考虑转诊至皮肤科医生处进行诊断和适当治疗。重度和致残性关节痛第 8 页/共 18 页在接受 DPP-4 抑制剂的患者中已有重度和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后至症状发作的时间为 1 天至数年不等。患者在停药后症状缓解。当重新开始使用相同药物或不同的 DPP-4 抑制剂时，一部分患者的症状复发。本品临床试验未发现重度和致残性关节痛相关不良反应。考虑到 DPP-4 抑制剂是重度关节痛的可能原因，适当的时候应该停药。心血管研究的结果尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

妊娠本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究，不建议在妊娠期使用本品。哺乳尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。 不建议在哺乳期使用本品。

本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

不建议按年龄调整本品的用法用量。本品两项Ⅲ期临床试验中，共有 377 例患者接受本品 50mg QD 治疗，其中 69 例（18.3%）患者年龄≥65 岁，在老年（≥65 岁）患者和较年轻（<65 岁）患者间，未观察到总体安全性存在差异。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。

磷酸森格列汀片和盐酸二甲双胍 合用时，未见具有临床意义的药代动力学药物相互作用。本品未开展除二甲双胍以外的药物相互作用研究。第 9 页/共 18 页

在 I 期临床研究中健康受试者单次口服 400mg 磷酸森格列汀（相当于临床推荐剂量 50 mg 的 8 倍）及口服 200mg 磷酸森格列汀每日一次治疗 7 天，未观察到明显的安全性问题。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施（如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给与支持性治疗） 。目前尚未研究是否可以通过血液透析去除本品。

作用机制参见

相关内容。药效动力学二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制率健康受试者单次口服磷酸森格列汀片 12.5 mg 至 400 mg 后，DPP-4 抑制率在 1.56-4.83 h 达峰，主要的药效动力学参数（Rmax、AUEClast、DUR80、DUR50、E24h）均随给药剂量的增加而增大，且趋势逐渐平缓。 随着剂量的增加，各剂量组 DUR80 从 0.00 h 延长至 48.3 h 。健康受试者每天一次口服 50mg（10 天） 、100mg（7 天）、200mg（7 天）磷酸森格列汀片后 DPP-4 抑制率已达到稳态，DUR80 分别为 21.9h、28.2h 和 42.4h。2 型糖尿病患者每日一次口服 50mg 或 100mg 磷酸森格列汀片，给药 14 天后 DPP-4 抑制率已达到稳态，AUEC0-24 h 、AUEClast、Rmin、Rmax、给药后 24 小时的效应值（E24 h）和 DUR80均随给药剂量增加而增加且 AUEC0-24h、Rmax、E24h较单次给药后略有增加，磷酸森格列汀 50mg 组、100mg 组末次给药后 E24 h分别为 78.43%和 83.91%。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）2 型糖尿病患者每日一次口服 50mg 或 100mg 磷酸森格列汀片，GLP-1 浓度相对基线变化的 Rmax、AUEC0-24 h 、AUEC0-last、D-GLP-1-6h 与 D-GLP-1-12h 随给药剂量增加而增加，均明显高于安慰剂组。磷酸森格列汀 100mg 组单次给药后、末次给药后的 AUEC0-24hDrug/AUEC0-24hPlacebo 均大于磷酸森格列汀 50mg 组，且与磷酸西格列汀组大致相当。第 10 页/共 18 页血糖和胰岛素水平2 型糖尿病患者服用 50mg、100mg 磷酸森格列汀片后第 15 天血糖较第-1 天的△AUEClast 分别为-4.97h*mmol/L 和-2.76h*mmol/L，第 15 天胰岛素较第-1 天的△AUEClast 依次为 219.90h*pmol/L、292.18h*pmol/L，说明患者使用磷酸森格列汀后血糖降低，胰岛素应答分泌有所提高。药代动力学吸收磷酸森 格列 汀口 服后 在人 体内 吸收 迅速 ， 健康受 试者 单次 空腹 口服后（12.5~400mg） ，血药浓度在1.0~3.25 小时达峰值。连续 5 天，健康受试者每日一次（QD）空腹口服磷酸森格列汀（ 50、100、200mg）后已达稳态，稳态达峰时间 Tmax,ss为 1~1.5 小时，相比于首次给药，体内暴露量（Cmax 与 AUC）均有相应增加，暴露略有蓄积。与空腹条件下相比，中国健康成人高脂饮食后单次口服磷酸森格列汀片的药代动力学特征无显著影响。2 型糖尿病患者单次口服磷酸森格列汀片（ 50mg、100mg）后吸收较快，其血药浓度分别在 1 小时和 2 小时达峰值。日服一次、多次口服本品 10 天后血药浓度可达稳态，稳态时磷酸森格列汀的达峰时间为 1 小时。分布磷酸森格列汀与人的血浆蛋白结合率为 52.87%~54.32%。代谢和排泄磷酸森格列汀在体内主要的代谢途径为氧化脱氟、单氧 化、硫酸或葡萄糖醛酸结合等，血浆、尿液和粪便中总放射性以原形药物为主。口服 14C 放射性标记的磷酸森格列汀后，从尿液和粪便中回收的总放射性占给药量 91.68%，主要通过尿液排出，占给药量的 72.88%，部分从粪便排出，约占给药量的 18.81%。估算的消除半衰期（t1/2）为 23.4 小时，清除率为 33.5 L/h。遗传药理学目前暂无本品的遗传药理学相关资料。

第 11 页/共 18 页本品开展了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的 HbA1c 得到了具有临床和统计学意义的改善。单药治疗在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床研究中，经饮食和运动治疗不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，随机接受本品 50 mg、安慰剂每日一次治疗。第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂组相比，本品 50mg QD 组 HbA1c 相对于基线变化的组间差异（95% CI）为－0.72%（－0.925, －0.521），差异有统计学意义（P 值<0.001）；HbA1c<6.5%和<7.0%的受试者比例的点值均高于安慰剂组；空腹血糖水平和餐后 2 小时血糖水平降低的点值均高于安慰剂组，各项疗效指标结果见表 5。表 5 单药治疗安慰剂平行对照试验的 24 周疗效结果汇总安慰剂磷酸森格列汀50mg QD

双盲期全分析集（N） 101 200HbA1c（%）基线（均值） 8.37 8.37第 24 周（均值） 8.01 7.29第 24 周较基线变化（LSM）[1]－0.35 －1.08与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －0.72与安慰剂组间差值 95%置信区[1]/－0.925, －0.521

第 12 页/共 18 页HbA1c 达标率HbA1c＜7.0%的受试者比例 12.9% 45.0%与安慰剂组间比较 Odds ratio / 7.033与安慰剂组间比较 Odds ratio95%置信区间/ 3.526, 14.032HbA1c＜6.5%的受试者比例 2.0% 19.0%与安慰剂组间比较 Odds ratio / 12.608与安慰剂组间比较 Odds ratio95%置信区间/ 2.924, 54.371空腹血糖（mmol/L）基线（均值） 9.709 9.947第 24 周（均值） 9.670 8.644第 24 周较基线变化（LSM）[1]－0.075 －1.214与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －1.140与安慰剂组间差值 95%置信区间[1]/－1.534, －0.746

餐后 2 小时血糖基线（均值） 16.807 17.295第 24 周（均值） 16.262 14.298第 24 周较基线变化（LSM）[1]－0.664 －2.876第 13 页/共 18 页与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －2.213与安慰剂组间差值 95%置信区间[1]/－2.897, －1.528

注 ：LSM=最小二乘均值；N=例数。[1] 采用协方差分析（ANCOVA）模型，以 24 周 HbA1c 相对基线的变化为因变量，以治疗组为固定效应，HbA1c 基线值作为协变量，采用 LOCF 法对缺失数据进行填补。与二甲双胍联合治疗在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 Ⅲ期临床研究中，经 二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，随机接受本品 50mg 每日一次、安慰剂每天一次口服治疗。整个研究期间二甲双胍的使用剂量不变。第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂组相比，本品 50mg QD 组 HbA1c 相对于基线变化的组间差异（95% CI）为－0.79%（－0.997, －0.587），差异有统计学意义（P 值<0.001）； HbA1c<6.5%和<7.0%的受试者比例的点值均高于安慰剂组；空腹血糖水平和餐后 2 小时血糖水平降低的点值均高于安慰剂组，各项疗效指标结果见表 6。表 6 联合用药治疗双盲核心治疗期第 24 周疗效结果汇总安慰剂磷酸森格列汀50mg QD

双盲期全分析集（N） 90 178HbA1c（%）基线（均值） 8.29 8.35第 24 周（均值） 7.87 7.12第 24 周较基线变化（LSM）[1]－0.42 －1.22与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －0.79第 14 页/共 18 页与安慰剂组间差值 95%置信区[1]/－0.997, －0.587

HbA1c 达标率HbA1c＜7.0%的受试者比例 14.4% 51.1%与安慰剂组间比较 Odds ratio / 8.772与安慰剂组间比较 Odds ratio95%置信区间/ 4.333, 17.758HbA1c＜6.5%的受试者比例 4.4% 24.2%与安慰剂组间比较 Odds ratio / 8.006与安慰剂组间比较 Odds ratio95%置信区间/ 2.711, 23.641空腹血糖（mmol/L）基线（均值） 9.627 9.807第 24 周（均值） 8.755 8.393第 24 周较基线变化（LSM）[1]－0.942 －1.384与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －0.442与安慰剂组间差值 95%置信区间[1]/－0.877, －0.008

餐后 2 小时血糖基线（均值） 16.648 16.413第 24 周（均值） 15.048 12.989第 15 页/共 18 页第 24 周较基线变化（LSM）[1]－1.505 －3.430与安慰剂组间最小二乘均值差值[1]/ －1.925与安慰剂组间差值 95%置信区间[1]/－2.654, －1.195

注 ：LSM=最小二乘均值；N=例数。[1] 采用协方差分析（ANCOVA）模型，以 24 周 HbA1c 相对基线的变化为因变量，以治疗组为固定效应，HbA1c 基线值作为协变量，采用 LOCF 法对缺失数据进行填补。

药理作用磷酸森格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂。DPP-4 可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽 -1（GLP-1） 和 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多 肽（GIP） 。磷酸森格列汀可抑制DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。毒理研究遗传毒性磷酸森格列汀 Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予磷酸森格列汀 50、100、300mg/kg/天，300mg/kg/天剂量下可见妊娠大鼠体重降低，妊娠大鼠黄体数、活胎数和活胎率降低。以 AUC 计，300mg/kg/天约为人推荐治疗剂量 50mg的 84.7 倍（雌）和 54.6 倍（雄） 。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6~15 天）经口给予磷酸森格列汀 100、200、400mg/kg/天，各剂量组可见母体动物体重增长第 16 页/共 18 页减慢及摄食量降低；400mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 50mg 的289.8 倍）剂量下，可见母体胸腺重量及其脏体系数降低，死胎率、着床前和着床后丢失率升高 ；≥200mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 50mg 的143.2 倍）剂量下，可见胎仔内脏畸形率和短肋、波状肋等骨骼畸形率升高。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6~19 天）经口给予磷酸森格列汀 6、20 和 60 mg/kg ，60mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 50mg 的 42 倍）剂量下可见母体动物体重降低，对胚胎-胎仔发育未见明显影响。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予磷酸森格列汀 15、50、150 mg/kg/ 天，150 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 50mg 的 64.8 倍）剂量下，1 只 F0 雌鼠于妊娠第 22 天死亡，可见呼吸困难、精神不振、双眼眼周有暗红色分泌物。≥50 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 50mg 的 21.6 倍）剂量下，F0 代大鼠可见体重增长降低、摄食量降低。150mg/kg/天剂量下 ，F1 代仔鼠的出生存活率和出生成活率可见降低 ；≥50 mg/kg/天剂量下，F1 代仔鼠离乳前、后体重降低。未见对 F2 代仔鼠的明显影响。磷酸森格列汀可通过胎盘屏障，并且可以经乳汁分泌排泄。致癌性Tg-rasH2 小鼠连续 26 周经口给予磷酸森格列汀 50、150 和 500 mg/kg/天。溶媒对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组恶性肿瘤发生率分别为： 2/50、3/50、1/50、4/50；主要肿瘤类型有非腺胃鳞状细胞乳头状瘤、血管肉瘤、肺脏细支气管-肺泡腺瘤、哈德氏腺腺瘤、皮肤腺癌。以 AUC 计，磷酸森格列汀500mg/kg/天约为人推荐治疗剂量 50mg 的 220 倍（雌）和 149.7 倍（雄） 。大鼠连续 2 年经口给予磷酸森格列汀 20、60 和 180mg/kg/天，肿瘤致死发生率分别为 15/95、20/92、20/88、41/90，180mg/kg/天组肿瘤致死发生率明显高于阴性对照组；180mg/kg/天剂量下可见转移性肿瘤的动物数量增加，肝细胞腺瘤/肝细胞癌发生率升高，雌性大鼠甲状腺滤泡细胞腺瘤 /癌的发生率升高。以AUC 计，磷酸森格列汀 180mg/kg/天约为人推荐治疗剂量 50mg 的 117 倍（雌）和 101 倍（雄） 。第 17 页/共 18 页

密封，不超过 30℃保存。

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