磷酸索立德吉胶囊

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磷酸索立德吉胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告胚胎-胎儿毒性孕妇使用索立德吉可造成胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。索立德吉在动物中显示有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性（见

和

）。在治疗开始前，对有生育能力女性的妊娠情况进行确认。建议有生育能力的女性，在索立德吉治疗期间和末次服药后至少 20 个月内，采取有效避孕措施（见

和

）。本品存在潜在的通过精液的暴露的风险，建议男性患者与怀孕伴侣或有生育能力的女性伴侣在服用索立德吉治疗期间和末次给药后，至少 8 个月内在性生活中使用避孕套（见

和

）。

通用名称：磷酸索立德吉胶囊商品名称：奥昔朵® ( ODOMZO®）英文名称：Sonidegib Phosphate Capsules汉语拼音：Linsuan Suolideji Jiaonang

本品主要成份为磷酸索立德吉化学名称：N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基- 4'-(三氟甲氧基)[1,1'-联苯]-3-甲酰胺二磷酸盐

分子式：C26H26F3N3O3·2H3PO4分子量：681.49辅料：交联聚维酮、乳糖一水合物、泊洛沙姆 188、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶第 2 页/共 19 页态二氧化硅、明胶空心胶囊

本品为粉色不透明胶囊，囊帽印字 NVR，囊体印字 SONIDEGIB 200 MG，内容物为白色至类白色的颗粒或粉末。

本品适用于不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（BCC）成年患者。

200mg（按 C26H26F3N3O3 计）

本品需在有基底细胞癌治疗经验的医生监督下使用。在治疗开始前，应对有生育能力女性的妊娠情况进行确认。在开始本品治疗前，需要检查血清肌酸激酶（CK）水平和肾功能。推荐剂量推荐服用剂量为每次 200 mg，口服，每日一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性。本品为口服制剂，必须将胶囊整粒吞服，不得咀嚼或压碎。由于存在致畸风险，不得打开胶囊（见

） 。本品必须在餐后 2 小时至下一餐前 1 小时之间服用，以防止进餐时服用导致的药物暴露量升高，从而造成不良反应风险升高（见

） 。如果服药后呕吐，在下一次计划给药前不得重复用药。如果漏服，应在发现后尽快补服本品， 如果漏服时间超过计划服药时间 6 小时，患者无需额外服用本品以弥补漏服剂量，下一次继续在正常计划时间服药。出现肌酸磷酸激酶（CK）升高和肌肉相关不良反应时的剂量调整方案如果出现 CK 升高和肌肉相关不良反应，需要暂时中断或减少索立德吉服用剂量。表 1 总结了出现 CK 升高和肌肉相关不良反应（如肌痛、肌病和/或痉挛）时，索立德吉暂时中断或减量服用的建议。

第 3 页/共 19 页表 1 针对有症状的 CK 升高和肌肉相关不良反应的剂量调整方案分级 CK 升高范围 剂量调整建议1 级 CK>ULN-2.5×ULN• 按相同剂量，继续治疗，每周监测一次CK 水平直至降低至基线水平， 然后每月监测一次。观察肌肉症状的变化，直至消退至基线水平。• 定期检查肾功能（血清肌酐） ，确保患者充分补液。2 级伴无肾功能不全血清 Cr ≤ULN；CK >2.5×ULN-5×ULN• 暂停治疗，每周监测一次 CK 水平，直至降低至基线水平。• 观察肌肉症状的变化，直至消退至基线水平。消退后，按原服药剂量，重新开始治疗，每月测量 CK 水平。• 定期检查肾功能（血清肌酐） ，确保患者充分补液。• 如果症状复发，应中断治疗 ，直至症状消退至基线水平。重新开始 口服索立德吉（200 mg ，每两天 一次），并遵循相同的监测建议。如果服药（200 mg ，每两天一次）后，症状仍持续存在，需终止治疗。3 级或 4 级伴无肾功能不全血清 Cr≤ULN；[3 级（CK >5×ULN-10×ULN）]；[4 级（CK >10×ULN）]• 暂停治疗，每周监测一次 CK 水平，直至其降低至基线水平。观察肌肉症状的变化，直至消退至基线水平。• 定期检查肾功能（血清肌酐） ，确保患者充分补液。• 如果无肾功能不全，且 CK 恢复至基线水 平 ， 可 以 重 新 开 始索立 德 吉 治 疗（200 mg ，口服， 每两天一次）。重新开始索立德吉治疗的 2 个月内，每周检查一次 CK，之后调整为每月一次。第 4 页/共 19 页2 级、3 级或 4 级伴肾功能不全

血清 Cr >ULN• 如果出现肾功能不全，可暂停治疗，并确保患者充分补液，并评估肾功能不全的其他继发性原因。• 每周监测 CK 和血清肌酐水平，直至恢复至基线水平。观察肌肉症状的变化，直至消退至基线水平。• 如果 CK 和血清肌酐水平恢复至基线水平，可以重新开始治疗 （200 mg ，口服，每两天一次），并在头 2个月内，每周检查 一次 CK，之后调整为每月一次；如果 CK 或血清肌酐未能恢复至基线水平， 则永久终止治疗。 上述剂量调整 方案是根据美国国家癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（ CTCAE）v4.03 提出的。CTCAE 是用于评估癌症治疗药品不良事件的标准化分类。Cr：肌酐；ULN：正常值上限其他剂量调整原则出现重度或不可耐受的不良反应 时，需要暂停用药（伴或不伴后续减量）或永久停药。当需要暂停给药时，可以在不良反应消退至≤1 级后，考虑以相同剂量重新开始治疗。如果需要减量，则应将剂量降至 200 mg，每两天口服一次。当改为每两天一次给药后，仍然出现相同的药物不良反应，且无改善，应考虑终止索立德吉治疗。由于索立德吉的半衰期较长，通常需要几周才能 观察到停药或剂量调整对几种不良反应的影响（见

）。治疗持续时间在临床研究中，本品治疗会持续至疾病进展或出现不可 耐受的毒性。根据个体耐受性的差异，可允许停药至 3 周。应定期评估持续治疗的获益，每例患者的最佳治疗持续时间不同。特殊人群用药肝功能不全肝功能不全的患者无需调整剂量（见

）。肾功能不全第 5 页/共 19 页轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量（见

） 。尚无重度肾功能不全患者的有效性和安全性数据，这些患者应慎用。老年人65 岁及以上患者无需调整剂量（见

）。儿童不推荐用于儿科患者（见

） 。

安全性特征总结在共计 229 例局部晚期或转移性 BCC 成年患者的 II 期关键性研究中评价了本品的安全性。患者分别接受本品每日 200 mg（n=79）和每日 800 mg（n=150）的治疗。在接受 200mg 治疗的转移性 BCC 或局部晚期 BCC 患者中，中位治疗持续时间为 11.0 个月（范围 1.3至 41.3 个月），在治疗期间和末次给药后 30 天内，分别发生 1 例死亡。在接受本品 200 mg 治疗的患者中，最常见药物不良反应（发生率≥10%）为肌肉痉挛，脱发，消化不良，疲乏，恶心，肌肉骨骼疼痛，腹泻，体重减轻，食欲下降，肌痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐和瘙痒。在接受本品 200 mg治疗的患者中，最常见的 3/4 级药物不良反应（≥2％）是疲劳、体重减轻和肌肉痉挛。在报告的药物不良反应中（表 2） ，除肌肉骨骼疼痛、腹泻、腹痛、头痛和瘙痒外，服用 800 mg 患者的不良反应发生率高于服用 200 mg 的患者。除疲乏外，在 3/4 级不良反应中也观察到同样趋势。药物不良反应列表将 II 期关键性临床研究推荐剂量的药物不良反应（表 2），按照 MedDRA 第 18 版的系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，按照发生率 将药物不良反应排序，其中最常见的不良反应排在首位。在各个组中，按照不良反应严重程度降序排列。此外，基于以下规则，将每项药物不良反应的发生率分类（CIOMS III）：十分常见（≥10%）；常见（1%~10%，含 1%）；偶 见 （0.1%~1%，含 0.1%） ； 罕 见 （0.01%~0.1%，含 0.01%）；十分 罕见（<0.01%）。

第 6 页/共 19 页表 2 II 期关键性研究中观察到的药物不良反应主要系统器官分类首选术语所有级别的发生率200 mg代谢及营养类疾病食欲下降 十分常见脱水 常见各类神经系统疾病味觉障碍 十分常见头痛 十分常见胃肠系统疾病恶心 十分常见腹泻 十分常见腹痛 十分常见呕吐 十分常见消化不良 常见便秘 常见胃食管反流病 常见皮肤及皮下组织类疾病脱发 十分常见瘙痒 十分常见皮疹 常见毛发生长异常 常见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉痉挛 十分常见骨骼肌肉疼痛 十分常见肌痛 十分常见肌病 [肌肉疲劳和肌肉无力] 常见生殖系统及乳腺疾病闭经* 十分常见全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 十分常见疼痛 十分常见各类检查体重降低 十分常见*在接受本品 200 mg 治疗的 79 例患者中，5 例为有生育能力的女性，出现 1 例（20%）闭经。

临床相关实验室检查异常在接受本品 200 mg 治疗的患者中，报告频率最高、且发生率≥5%的 3/4 级实验室检查第 7 页/共 19 页结果异常为：脂肪酶升高和血肌酸磷酸激酶（CK）升高（表 3）。表 3 实验室检查异常*实验室检查 所有级别的发生率血液学参数血红蛋白降低 十分常见淋巴细胞计数降低 十分常见生化参数血清肌酐升高 十分常见血清肌酸磷酸激酶（CK）升高 十分常见血葡萄糖升高 十分常见脂肪酶升高 十分常见丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高 十分常见天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 十分常见淀粉酶升高 十分常见*基于治疗后最差实验室检查值（不考虑基线值） ，按照CTCAE 第 4.03 版分级选定药物不良反应描述包括 CK 升高在内的肌肉相关不良反应肌肉毒性是索立德吉治疗中最常见的不良反应，且被认为是 Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂的类效应 。在 II 期关键性研究中 ，肌肉痉挛是最常见的“肌肉相关”不良反应，200mg 剂量组报告该类事件的患者（54%）少于 800 mg 剂量组（69%）。接受本品 200 mg 治疗的患者中，8%出现 3/4 级血 CK 升高。大多数 CK 升高（≥2 级）的患者，在 CK 升高前出现肌肉症状。出现 CK 值升高至 2 级及以上的中位时间为开始治疗后 12.9 周（95%CI，2-39 周） ，CK 水平回落至正常或 1 级所需中位时间为 12 天（95%CI，8-14 天） 。其中 1 例接受本品 200 mg 治疗的患者和 6 例接受本品 800 mg 治疗的患者，出现肌肉症状和 CK 升高至 10×ULN 以上，需要静脉补液。在一项非关键性研究中，1 例接受本品 800 mg 治疗的患者，被确认为横纹肌溶解病例。然而，在关键性 II 期研究中，未出现横纹肌溶解病例（定义为 CK 水平较治疗前或基线水平升高 10 倍以上，如果未报告基线水平，则>10 倍 ULN 且血清肌酐较治疗前或基线水平升高 1.5 倍） 。闭经在 II 期关键性研究中，14 例有生育能力或经输卵管结扎绝育的育龄期女性中，有 2 例（14.3%）在接受本品 200 mg 或 800 mg（每日一次）治疗时，发生闭经。第 8 页/共 19 页儿科患者儿科人群的安全性评估数据来自 CLDE225X2104 研究的 16 例成人患者和 60 例儿科患者，以及 CLDE225C2301 研究的 16 例成人患者和 2 例儿科患者。X2104 研究期间，成年患者的索立德吉中位暴露持续时间为 97 天（范围 34 至 511 天） ，儿科患者为55 天（范围 2 至289 天） 。C2301 研究期间，成年患者的索立德吉中位暴露持续时间为 2.8 个月（范围 0.4 至33.2 个月） ，儿科患者为3.5 个月（范围 1.3 至 5.7 个月） 。在 C2301 和 X2104 研究的成年患者中，观察到索立德吉的毒性与已报道的基底细胞癌成年患者治疗的毒性相一致。儿科患者报告的 索立德吉相关毒性与成年患者报告的结果相似，只有肌肉毒性发生率降低（例如，在研究 X2104 中，16.7%的儿科患者出现 CK 升高，而成年患者是 50%）。除此之外，还观察到本品对于产后发育的影响，尤其是长时间暴露的病例（已报告指/趾骨骺板疾病、膝关节生长板区软骨下骨凝聚、股骨远端骨骺疾病、软骨病变和牙齿缺损）。骨骺过早融合临床研究期间，接受索立德吉治疗的儿科患者中，报告了 3 例（1 例软骨损伤、1 例骨骺疾病和 1 例骨骺骨折）骺生长板病变，但无法确定其与索立德吉的因果关系。据报道，暴露于 Hh（Hedgehog）通路抑制剂的儿科患者，会出现骨骺过早融合。不推荐用于儿科患者，因为本品在该人群中的安全性和有效性尚未确立。

对本品所含活性物质或任何辅料过敏者禁用。妊娠和哺乳期女性禁用。服药期间和治疗结束后 20 个月内有妊娠计划者禁用。

肌肉相关不良反应在 II 期关键性研究中，观察到肌肉痉挛、肌痛、肌病和 CK 升高。在接受本品每日 200mg 治疗且 CK 升高≥2 级的患者中，大多数患者在 CK 升高前出现肌肉症状。大多数患者的肌肉症状和 CK 升高可以在相应的临床干预后消退。应明确告知患者关于肌肉相关不良反应的风险，包括 可能发生横纹肌溶解。必须指导患者及时报告服药期间出现或停药后持续存在的原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。应在开始治疗前常规检查 CK。若在治疗期间出现的肌肉相关症状，应及时复查 CK。如果检测到 CK 升高，应评估肾功能（见

） 。第 9 页/共 19 页应遵循剂量调整或中断治疗的指南（见

） 。根据当地的医疗实践标准和治疗指南，对于 CK 升高明显的患者，可考虑支持性治疗（包括适当补液） 。如果将本品与某些可能增加肌肉毒性潜在风险的药物（例如 CYP3A4 抑制剂、氯喹、羟氯喹、纤维酸衍生物、青霉胺、齐多夫定、烟酸和 HMG-CoA 还原酶抑制剂）联合使用，应密切监测患者的肌肉相关症状（见

） 。本品存在增加肌肉毒性风险，必须密切监测 有神经肌肉疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）的患者。胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷孕妇服用本品可能导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。根据药物作用机制及动物试验结果，索立德吉具有致畸性和胎儿毒性。 有生育能力的女性在服用本品期间至治疗结束后20 个月内，不得怀孕或计划怀孕。有生育能力女性的定义在索立德吉的妊娠注意事项中，将有生育能力的女性定义为性成熟的女性： 在过去连续 12 个月内有月经； 未行子宫或双侧卵巢切除术，或未发生医学证实的永久性卵巢早衰； 无 XY 基因型、Turner 综合征或子宫发育不全； 在癌症治疗（包括本品治疗）后闭经。咨询对于有生育能力的女性本品禁用于不遵守本品妊娠注意事项的有生育能力的女性。有生育能力的女性必须 知

• 本品暴露对未出生婴儿的致畸风险。• 如果患者怀孕或计划怀孕，不得使用本品。• 患者必须在开始本品治疗前 7 天内，接受医务人员的妊娠试验检测，并且结果为阴性。• 患者在治疗期间，每月一次妊娠试验必须是阴性，即使患者已经闭经。• 患者在服用本品期间和末次给药后 20 个月内，不得怀孕。• 患者必须能够遵守有效的避孕措施。• 患者服用本品期间，必须使用 2 种推荐的避孕方法（见

） ，除非患者承诺不发生性行为（禁欲） 。• 如果在治疗期间和末次给药后 20 个月内，发生以下任何情况，患者必须告知其医务人

○ 患者已经怀孕或怀疑自己存在怀孕的可能，第 10 页/共 19 页○ 患者月经周期推迟，○ 患者停止使用避孕措施，除非承诺不发生性行为（禁欲） ，○ 患者需要更换避孕措施。• 患者在服用本品期间和末次给药后 20 个月内，不得哺乳。对于男性索立德吉存在进入精液的可能。为了避免女性妊娠期间潜在的胎儿暴露，男性患者必

• 如果与孕妇发生无保护的性行为，本品暴露会造成胎儿致畸风险。• 患者必须始终使用推荐的避孕措施（见

） 。• 如果在患者服用本品期间或末次剂量后 8 个月内发生女伴怀孕，应告知医务人员。对于医务人员医务人员必须教育患者，使其了解和认可本品妊娠注意事项的所有条款。

避孕有生育能力的女性有生育能力的女性，在服用本品期间和治疗结束后 20 个月内，必须使用两种推荐的避孕方法，包括一种高效避孕法和一种屏障避孕法（见

） 。男性男性患者（即使是输精管切除术后的患者）在服用本品期间和治疗结束后 8 个月内，与女性伴侣发生性关系时，必须始终使用避孕套（推荐含杀精剂的避孕套） （见

和

）。妊娠检测必须在开始本品治疗前 7 天内，对有生育能力女性进行妊娠状态检查，并在治疗期间，每月由医务人员进行妊娠状态检查。根据当地的具体情况，妊娠检测的最低灵敏度应为 25mIU/ml。如果本品治疗前妊娠，不得开始治疗。如果在治疗期间妊娠，必须立即停用本品（见

） 。本品治疗期间闭经的患者，应在治疗期间继续每月进行妊娠检查。有生育能力女性的处方和分发限制本品的初期处方和配药，应在妊娠检测阴性后 7 天内进行。本品的处方，仅限 30 天治疗使用，继续治疗需要新的处方。教育材料为了帮助医务人员和患者 ，避免胚胎和胎儿暴露于本品，上市许可持有人将提供教育第 11 页/共 19 页材料（本品妊娠注意事项），加强对使用药品相关潜在风险的告知。献血应告知患者，在服用本品期间和治疗结束后至少 20 个月内不得献血。捐精男性患者在服用本品期间和治疗结束后至少 8 个月内不得捐精。骨骺过早融合暴露于 Hedgehog（Hh）通路抑制剂的儿科患者，有骨骺过早融合的报道。在某些情况下，停药后仍会继续融合（见

） 。相互作用应避免与强效 CYP 诱导剂（例如利福平、卡马西平或苯妥英钠）同时使用，否则存在降低索立德吉血浆浓度和疗效的风险（见

） 。皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）晚期 BCC 患者发生 cuSCC 的风险增加。接受本品治疗的晚期 BCC 患者中，有发生cuSCC 的病例的报道，但尚未确定 cuSCC 是否与本品治疗有关。因此，应对所有服用本品的患者进行常规观察，并根据标准疗法治疗 cuSCC。其他注意事项应告知患者，绝对不要将本品分给他人。治疗结束时，仍未使用的药品应根据当地要求，由患者立即处置（例如，将药品返还给药剂师或医生） 。辅料成分本品含有乳糖。有罕见遗传性疾病半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，禁止服用本品。

有生育能力的女性由于索立德吉可导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷，所以服用本品的女性在治疗期间和治疗结束后 20 个月内，不得怀孕或计划怀孕（见

） 。本品禁用于不遵守本品妊娠注意事项的有生育能力的女性（见

） 。如果妊娠或月经失调如果患者怀孕、月经期推迟或存在妊娠可能，患者必须立即通知她的治疗医生。在医学评估和确认前，应假设本品治疗期间的持续停经为提示妊娠。第 12 页/共 19 页避孕···有生育能力的女性有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。在本品治疗期间和末次给药后 20 个月内，受试者必须使用两种推荐的避孕方法，包括一种高效避孕法和一种屏障避孕法。月经不规则或已停经的有生育能力的女性，必须遵循关于有效避孕的所有建议。男性尚未明确精液是否含有索立德吉。在服用本品期间和治疗结束后至少 8 个月内，男性不得生育或捐精。为了避免妊娠期间潜在的胎儿暴露，男性患者（即使是输精管切除术后的患者）在服用本品期间和末次给药后 8 个月内，与女性伴侣发生性行为时，必须始终使用避孕套（推荐含有杀精剂的避孕套）。以下是推荐的高效方法• 输卵管绝育术• 输精管切除术• 宫内节育器（IUD）以下是推荐的屏障方法• 任何一种男性避孕套（推荐含杀精剂的避孕套）• 避孕隔膜（推荐含杀精剂的避孕套）妊娠尚无妊娠女性使用索立德吉的数据。动物研究显示 ，本品具有致畸性和胎儿毒性（见

） 。妊娠期间禁用本品。哺乳目前尚不清楚索立德吉是否分泌到母乳中。由于可能出现严重的药物不良反应，例如索立德吉导致母乳喂养的新生儿/婴儿出现严重发育缺陷，所以女性在服用本品期间或治疗结束后 20 个月内，不得哺乳（见

） 。生育力大鼠和犬 的研究数据表明， 索立德吉 可能会不可逆地损害雄性和雌性动物的生育力（见

） 。此外，在临床研究中，观察到有生育能力的女性闭经（见

） 。在开始本品治疗前，应与有生育能力的女性讨论生育力保存策略。

第 13 页/共 19 页本品在 18 岁以下基底细胞癌儿童和青少年患者中的安全性和有效性尚未得到确定。在接受索立德吉和其他 Hh 通路抑制剂的儿科患者中，有骨骺闭合过早的报道。接受其他Hh通路抑制剂的儿科患者停药后，有骨骺闭合进展的报道。不推荐用于儿科患者（见

） 。

65 岁及以上患者的安全性和有效性数据显示，老年患者无需调整剂量（见

） 。

与其他药品的相互作用及其他形式的相互作用索立德吉主要通过 CYP3A4 代谢。索立德吉与 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂联合用药时，可显著增加或降低索立德吉浓度。可能增加索立德吉血浆浓度的药物在健康受试者中，与索立德吉单独给药相比，单剂量 800 mg 索立德吉与强效 CYP3A抑制剂酮康唑（200 mg，每日两次，持续 14 天）联合用药，会导致索立德吉 AUC 和 Cmax分别增加 2.25 倍和 1.49 倍。基于模拟结果，与 CYP3A4 强效抑制剂合并使用的持续时间越长（例如超过 14 天） ，索立德吉暴露量的倍数变化越大。如果需要合并使用强效 CYP3A 抑制剂，应将索立德吉剂量降低至 200 mg，每 2 天一次。强效 CYP3A 抑制剂包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和奈法唑酮。如果其中一种药物与索立德吉联合使用，应仔细监测患者的不良事件。可能降低索立德吉血浆浓度的药物在健康受试者中，与索立德吉单独给药相比，单剂量 800 mg 索立德吉与强效 CYP3A诱导剂利福平（每日 600 mg，持续 14 天）联合给药，会导致索立德吉 AUC 和 Cmax 分别降低 72%和 54%。与强效 CYP3A 诱导剂联合给药可以降低索立德吉血浆浓度，应避免这种联合用药；强效 CYP3A 诱导剂包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平和圣约翰草（贯叶连翘） 。如果强效CYP3A4 诱导剂必须与索立德吉合并用药，应考虑将索立德吉的日剂量增加至 400-800 mg。当与诱导剂合并治疗不超过 14 天时，可以根据药代动力学数据预测该剂量索立德吉的血药浓度，将 AUC 调整至不与诱导剂合并治疗时观察到的范围。不建议长时间与诱导剂合并治疗，因为这会降低 索立德吉暴露量，并有可能降低疗效。如果停用强效诱导剂，则应恢复至强效诱导剂开始前的索立德吉剂量。临床研究结果表明，在健康受试者中，单剂量 200 mg 索尼德吉与埃索美拉唑（质子泵抑制剂）40 mg（每日一次）合并用药 6 天后，索立德吉暴露量发生变化（AUC 和 Cmax 分别降低 32%和 38%），预计这种相互作用不具有临床意义。第 14 页/共 19 页索立德吉对其他药品的影响体外研究表明索立德吉是 CYP2B6 和 CYP2C9 的竞争性抑制剂。然而，癌症患者的药物相互作用研究表明，与 索立 德吉联合 用药时，安非他酮（ CYP2B6 底物）和华法林（CYP2C9 底物）的全身暴露量未发生改变。索立德吉也是一种乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂（IC50~1.5 μM）。合并使用 BCRP 转运蛋白底物的患者，应仔细监测药物的不良反应，避免使用治疗窗较窄的 BCRP 底物（例如甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊立替康、托泊替康） 。可能增加肌肉相关不良反应的药物由于重叠毒性，如果服用本品的患者同时服用已知会增加肌肉相关毒性风险的药物，可能会增加发生肌肉相关不良反应的风险。 应密切监测患者，如果出现肌肉症状，应考虑调整剂量。在 II 期关键性试验中，12 例（15.2%）接受本品 200 mg 治疗的患者，合并使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂（9 例服用普伐他汀，3 例服用非普伐他汀的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，包括瑞舒伐他汀和辛伐他汀） 。在这些患者中，7 例（58.3%）出现 1 级肌肉症状，而 43 例（64.1%）未服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者出现 3 级症状。服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者，没有出现 3/4 级 CK 升高，而 6 例（9.0%）未服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者，出现 3/4 级 CK 升高。食物相互作用与食物同服，会增加索立德吉的生物利用度（见

） 。本品必须在饭后至少 2 小时后和下一餐前至少 1 小时前服用。

在剂量递增研究中，本品的口服剂量可以高达 3000 mg，每日一次。应密切监测患者的不良反应事件，并在用药过量后，给予适当的支持治疗。

在 230 例局部晚期基底细胞癌（ laBCC）（n=194）或转移性基底细胞癌（ mBCC）（n=36）患者中，对本品进行了一项两个剂量水平（200mg 或 800mg，每日一次）的 II 期随机双盲研究。230 例患者中，有 16 例患者诊断 Gorlin 综合征（15 例 laBCC 和 1 例 mBCC）。不适合放疗、手术或其他局部治疗的 laBCC 或 mBCC 成年（≥18 岁）患者被随机分配接受本品 200 mg 或 800 mg 每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本研究的主要有效性终点是 laBCC 患者根据修订后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）得出的客观缓解率，和 mBCC 患者根据 RECIST 1.1 得出的客观缓解率。次要终点包括laBCC 患者根据 mRECIST 和 mBCC 患者根据 RECIST 1.1 得出的缓解持续时间、至肿瘤缓第 15 页/共 19 页解时间和无进展生存期（PFS） 。对 laBCC 患者，根据 mRECIST，利用中心评估的 MRI 扫描、数字化临床照片和组织病理学检查，整合出独立审查委员会（IRC）的综合总体缓解状况。对于 LaBCC 患者，当疗效评估受到病灶溃疡、囊肿和 /或瘢痕/纤维化的混淆时，可以进行多次穿刺活检。根据RECIST 1.1评价 MRI肿瘤缓解。根据世界卫生组织（WHO）改编的标准[部分缓解（PR）：病灶垂直直径乘积 （SPD）总和减少≥50%；完全缓解（CR）：所有病灶消失；疾病进展：病灶 SPD 增加≥25%]，通过数字化临床照片评价缓解状况。对于综合完全缓解，必须在所有评估模式中证明不存在肿瘤。在 230 例随机分组的患者中，79 例患者被分配至本品 200 mg 组。在这 79 例患者中，66 例（83.5%）为 laBCC 患者（37 例[46.8%]具有侵袭性组织学特征，29 例[36.7%]为非侵袭性组织学特征） ，13 例（16.5%）为 mBCC患者。在所有接受本品 200 mg治疗的患者中，中位年龄为 67 岁（59.5%的患者>65 岁） ，60.8%为男性，89.9%为白人。大多数患者（ laBCC 74% ，mBCC 92%）既往接受过治疗，包括手术（ laBCC 73% ，mBCC 85%） 、放疗（laBCC 18%，mBCC 54%）和抗肿瘤治疗（laBCC 23%，mBCC 23%）。中心审查和当地研究者评估的关键有效性结果见表 4。表 4 基于 FASa 的中心审查和当地研究者评估的有效性概览本品 200 mg

中心laBCCN=66当地研究者laBCCN=66客观缓解率，n（%） 37 (56.1) 47 (71.2)95% CI (43.3, 68.3) (58.7, 81.7)最佳总体缓解，n（%）完全缓解 3（4.5）b 6 (9.1)部分缓解 34 (51.5) 41 (62.1)疾病稳定 23 (34.8) 13 (19.7)疾病进展 1 (1.5) 1 (1.5)未知 5 (7.6) 5 (7.6)至肿瘤缓解时间（月）中位数 4.0 2.595% CI (3.8, 5.6) (1.9, 3.7)缓解持续时间事件数量* 11 22删失数量 26 25中位数（月） 26.1 15.795% CI （NE） (12.0,20.2)无事件概率（%） ， （95%CI）6 个月 86.4 (67.7, 94.7) 89.8 (74.8, 96.1)9 个月 74.9 (54.4, 87.2) 80.7 (63.5, 90.4)12 个月 64.9 (42.3,80.4) 71.4 (53.1, 83.6)无进展生存期事件数量* 16 28删失数量 50 38中位数（月） 22.1 19.4第 16 页/共 19 页95% CI （NE） (16.6, 23.6)无进展生存期概率（%），（95%CI）6 个月 94.8 (84.6, 98.3) 94.7 (84.5, 98.3)12 个月 82.0 (66.7, 90.7) 75.5 (60.7, 85.4)a 全分析集包括所有随机化患者（意向性治疗人群） 。b 仅使用组织学检查结果阴性来定义其他模式（MRI 或临床数码照相）中至少为 PR 的患者的 CR， CR率为 21.2%。*事件是指由于任何原因导致的疾病进展或死亡。FAS：全分析集CI：置信区间NE：不可估计

使用欧洲癌症治疗研究组织生命质量核心量表 30（EORTC QLQ-C30）及其相关的头颈部癌症特定模块（H&N35） ，将患者报告的结局作为探索性终点进行评价。大多数患者的疾病相关症状、功能和健康状况得到维持和/或改善。至预先规定的 PRO量表恶化的时间（对应于>10 分的恶化而无后续改善）基本上反映了估计的 PFS。

药理作用索 尼德 吉是 一 种 Hh 通 路抑 制剂 。索 尼德 吉可 与 Hh 信 号转 导通 路的 跨膜 蛋白Smoothened（SMO）结合，并对其产生抑制作用。毒理研究遗传毒性索尼德吉 Ames 试验、体外人染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验 结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠经口给予索尼德吉，给药剂量≥20mg/kg/天（按体表面积计，约为人体推荐剂量的 1.3 倍）时，可见生育力下降；给药剂量为 2mg/kg/天（按体表面积计，约为人体推荐剂量的 0.12 倍）时，可见妊娠动物数量减少、早期吸收胎数增加和活胎数减少。此外，在大鼠 6 个月重复给药毒理学研究中，经口给予索尼德吉 10mg/kg（按 AUC 计，约为人体推荐剂量 200mg 暴露量的 2 倍以上）时，可见对雌性生殖器官的影响，包括子宫和卵巢萎缩。雄性大鼠经口给予索尼德吉，剂量高达 20mg/kg/天（最高试验剂量）时，未见对生育力产生不良影响。妊娠家兔每日经口给予索尼德吉，给药剂量≥5mg/kg/天（按 AUC 计，约为人体推荐剂量的 0.05 倍）时，可见动物流产、胎仔完全吸收或严重畸形，致畸作用包括脊椎、远端肢体和指畸形、严重颅面畸形和其他严重中线缺陷。当索尼德吉 在母体的暴露量低于检测限时，仍可见骨骼变异。致癌性尚未开展索尼德吉的致癌性研究。其他毒性大鼠持续 13 周或更长周期经口给予索尼德吉，给药剂量≥10mg/kg/天（按 AUC 计，第 17 页/共 19 页约大于人体推荐剂量的 2 倍）时，可见身体震颤，并伴随着肌酸激酶显著增加。

药效动力学（PD）索立德吉血浆浓度-QTc分析显示，在每日 800 mg的剂量下，稳态 Cmax时，QTc增加的单侧 95%置信区间上限低于 5 毫秒，与推荐 200 mg 剂量相比，血浆暴露量增加 2.3 倍。因此，预计治疗剂量的索立德吉不会引起具有临床意义的 QTc 间期延长。此外，即使索立德吉血浆浓度高于治疗剂量的血浆浓度，也与危及生命的心律失常或尖端扭转型室性心动过速无关。在 200 mg 至 800 mg 的剂量范围内，肿瘤缓解与索立德吉剂量或血浆浓度无关。药代动力学（PK）吸收癌症患者空腹单次口服索立德吉（100mg~3000mg）的血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为 2~4 小时。在 100 mg至 400 mg 剂量范围内，索立德吉的 AUC 和 Cmax 随剂量递增呈线性比例增加，但高于 400 mg 时，AUC 和 Cmax 的增加低于线性剂量比例。基于群体药代动力学分析，重复给药后清除率不会发生变化，预期稳态浓度积蓄倍数为 19 倍，且与剂量无关，索立德吉在开始给药后 4 个月左右达到稳态。在给药 200mg 的癌症患者中，平均稳态谷浓度为 830ng/mL（范围 200-2400ng/mL） 。与空腹给药相比，伴随高脂饮食时，本品800 mg 的 Cmax 和 AUC 分别增加了 7.8 倍和 7.4 倍。与空腹给药相比，伴随少量饮食时，本品 200 mg 的 Cmax 和 AUC 分别增加了 2.8 倍和 3.5 倍。与空腹给药相比，给药前 2 小时中度饮食，本品 200 mg 的 Cmax 和 AUC 分别增加 1.8 倍和 1.6 倍。本品 200 mg 给药后 1 小时中度饮食的暴露量与空腹给药相当。分布基于对 351 例口服索立德吉 100 mg 至 3000 mg 患者的群体药代动力学分析，表观稳态分布容积（Vss/F）为 9170 L，皮肤中药物的稳态浓度比血浆高 6 倍。体外研究显示，索立德吉与人血浆蛋白（人血清白蛋白和 α-1 酸性糖蛋白）高度结合（>97%） ，在1 ng/ml 至 2500 ng/ml 范围内结合率不随浓度变化。基于体外数据，索立德吉不是 P-糖蛋白、BCRP 或多药耐药蛋白 2（MRP2）的底物。在临床相关浓度下，索立德吉不抑制顶端外排转运蛋白 P-糖蛋白或 MRP2、肝脏摄取转运蛋白 OA TP1B1或 OATP1B3、肾脏有机阴离子摄取转运蛋白 OA T1和 OA T3或有机阳离子摄取转运蛋白 OCT1 或 OCT2。生物转化第 18 页/共 19 页索立德吉主要通过 CYP3A4 代谢。循环系统中原形药物占索立德吉及其相关代谢产物放射活性的 36%，主要循环代谢物（母体化合物暴露量的 45%）是索立德吉的水解产物，无药理学活性。所有代谢物的活性均比索立德吉低 4 至 90 倍。清除索立德吉及其代谢物主要通过肝脏途径 代谢，粪便中回收给药剂量的 93.4%，尿液中回收 1.95%。粪便中原形状态的索立德吉占给药剂量的88.7%，尿液中未检出。在日本人群中进行的药代动力学研究显示：索立德吉消除半衰期（t1/2）约为 10 天。特殊人群肝功能不全的患者在轻度（Child-Pugh A 级；n=8） 、中度（Child-Pugh B 级；n=8）或重度（Child-Pugh C级；n=9）肝功能不全受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中，进行了索立德吉的药代动力学分析。与肝功能 正常的受试者 相比，轻度、中度和重度肝 功能不全的 患者单次口服800 mg 后，索立德吉的 Cmax 分别降低 20%、21%和 60%，AUCinf 分别降低 40%、22%和8%。轻度肝功能不全患者的 AUClast 降低 35%，中度肝功能不全患者的 AUClast 降低 14%，重度肝功能不全患者的 AUClast 降低 23%。因此，肝功能不全的患者无需调整剂量。肾功能不全的患者尽管尚未在肾功能不全患者中研究索立德吉的全身暴露量，但由于索立德吉几乎不经肾脏排泄，预计肾功能不全患者的全身暴露量不会发生变化。群体药代动力学分析 ，未发现肾功能（肌酐清除率 >27 ml/min）对索立德吉表观清除率（CL/F）有显著影响，表明肾功能不全的患者无需调整剂量。年龄、体重和性别的影响群体药代动力学分析显示，年龄（检测范围为20-93 岁，平均 61 岁） 、体重（检测范围42-181 kg ，平均 77 kg ） 、性别或肌酐清除率（检测范围为 27.3-290 ml/min ，平均 92.9ml/min）对索立德吉全身暴露量的影响无临床意义。种族影响索立德吉单次给药200 mg，日本健康受试者的Cmax和AUCinf分别是西方健康受试者的1.56倍和1.68倍。

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