磷酸芦可替尼片

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磷酸芦可替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：磷酸芦可替尼片商品名称：捷恪卫®，Jakavi®英文名称：Ruxolitinib Phosphate Tablets汉语拼音：LinsuanluketiniPian

本品活性成份为磷酸芦可替尼。化学名称：（R）-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐

NNNHNN(R)CNH3PO4H

分子式：C17H18N6·H3PO4分子量：404.36本品辅料包括乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。

本品为白色至类白色片。

用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化） 、 真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继第 2 页/共 24 页

发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者， 治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

（1）5mg；（2）15mg；（3）20mg（以芦可替尼计）

只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生，方可使用本品治疗。在开始本品治疗之前，必须进行全血细胞计数，包括白细胞分类计数。初次使用本品时应每周监测一次全血细胞计数，包括白细胞、血小板和红细胞分类计数，4 周后可每 2 至 4 周监测一次全血细胞计数，直到本品剂量达到稳定，然后可以根据临床需要进行监测（参见

） 。给药剂量起始剂量对于血小板计数在 100,000/mm3 和 200,000/mm3 之间的患者，本品推荐起始剂量为每日两次，每次 15mg。 对于血小板计数>200,000/mm3 的患者， 则推荐起始剂量为每日两次，每次 20mg。对于血小板计数在 50,000/mm3 和<100,000/mm3之间的患者，推荐最大起始剂量为每日两次，每次 5mg。目前有关 5mg 每日两次的研究数据有限，对于 5mg 每日两次剂量长期维持给药的疗效尚不确定，以此剂量长期使用应当仅限于判断获益超过潜在风险的患者并谨慎调整药物剂量。剂量调整针对开始治疗时血小板计数不低于 100× 109/L 的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整指南治疗中断和重新给药当血小板计数低于 50×109/L 或中性粒细胞绝对计数 （ANC） 低于0.5×109/L时，中断治疗。当血小板计数恢复至 50×109/L 以上且 ANC 恢复至 0.75×109/L以上时， 可重新给药。 表1 说明了中断之后重新开始本品治疗时可以给予的最大允许剂量。表 1：骨髓纤维化：开始治疗时血小板计数不低于 100× 109/L 的患者经因血小板减少中断之后重新开始本品治疗的最大起始剂量当前的血小板计数 重新开始本品治疗的最大剂量*≥125×109/L 20 mg 每日 2 次100 至<125× 109/L 15 mg 每日 2 次75 至<100× 109/L 10 mg 每日 2 次，持续至少 2 周；如果可耐受，可以升高剂量至15 mg 每日 2 次。50 至<75× 109/L 5 mg 每日 2 次，持续至少 2 周；如果可耐受，可以升高剂量至10第 3 页/共 24 页

mg 每日 2 次。<50× 109/L 继续暂停*显示的是最大剂量。重新开始治疗时，从至少低于停药时剂量5mg 每日 2 次的剂量开始。在因 ANC 低于 0.5×109/L 中断治疗之后，当 ANC 恢复至 0.75×109/L 以上时，从比治疗中断的前一周给药最大剂量低 5mg 每日 2 次的剂量、 或从5 mg 每日 1 次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。减量出现血小板计数降低时应当考虑按表 2 中所述进行减量， 其目的在于避免因为血小板减少而中断治疗。表 2：骨髓纤维化：开始治疗时血小板计数不低于 100× 109/L 的患者血小板减少时的给药推荐血小板降低时的剂量血小板计数25 mg每日 2 次20 mg每日 2 次15 mg每日 2 次10 mg每日 2 次5 mg每日 2 次新剂量 新剂量 新剂量 新剂量 新剂量100 至<125× 109/L20 mg每日 2 次15 mg每日 2 次 无变化 无变化 无变化75 至<100× 109/L10 mg每日 2 次10 mg每日 2 次10 mg每日 2 次 无变化 无变化50 至<75× 109/L5 mg每日 2 次5 mg每日 2 次5 mg每日 2 次5 mg每日 2 次 无变化<50× 109/L 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗针对开始治疗时血小板计数不低于 100×109/L 的骨髓纤维化患者疗效不足时的剂量调整如果疗效不足并且血小板和中性粒细胞计数都不低， 可以以5mg 每日 2 次的增量逐渐将剂量增加， 直至最大剂量 25 mg 每日 2 次。 在治疗最初4 周之内不应增加剂量， 增加频率不得高于每2 周 1 次。 对满足下列所有条件的患者可以考虑

a. 与治疗前基线相比未能达到触诊的脾脏长度缩小 50%或经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）测量的脾脏体积缩小 35%；b. 第 4 周时血小板计数超过 125×109/L 并 且 血 小 板 计 数 从 未 低 于100×109/L；c. ANC 水平超过 0.75×109/L。由于临床数据有限，采用 5 mg 每日 2 次的剂量进行长期维持治疗并没有显第 4 页/共 24 页

示出效果， 并且以此剂量长期使用应当仅限于获益超过潜在风险的患者。 如果治疗 6 个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。针对开始治疗时血小板计数为 50×109/L 至<100×109/L 的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整治疗中断和重新给药当血小板计数低于 25× 109/L 或 ANC 低于 0.5× 109/L 时，中断治疗。当血小板计数恢复至 35× 109/L 以上或 ANC 恢复至 0.75× 109/L 以上时， 可重新给药。从比血小板计数低于 25× 109/L 或者 ANC 低于 0.5× 109/L 导致中断药的前一周给药最大剂量低 5mg 每日 2 次的剂量、 或从5 mg 每日 1 次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。减量当血小板计数低于 35× 109/L 时，按表 3 所述减少芦可替尼的剂量。表 3： 骨髓纤维化：针对开始治疗时血小板计数为 50× 109/L 至<100× 109/L 的患者的血小板减少的剂量调整血小板计数 给药推荐<25× 109/L • 中断给药。25× 109/L 至<35× 109/L且在之前的 4 周内，血小板计数下降小于 20%• 减少剂量 5 mg 每日 1 次。• 若患者剂量为 5 mg 每日 1 次，则将剂量维持在 5 mg 每日 1次上。25× 109/L 至<35× 109/L且在之前的 4 周内，血小板计数下降不低于20%• 减少剂量 5 mg 每日 2 次。• 若患者剂量为 5 mg 每日 2 次， 则将剂量减为5 mg 每日 1 次。• 若患者剂量为 5 mg 每日 1 次，则将剂量维持在 5 mg 每日 1次上。针对起始血小板计数为 50×109/L 至<100×109/L 的骨髓纤维化患者的疗效不足的剂量调整在治疗最初 4 周之内不得增加剂量，剂量增加频率不得高于每 2 周 1 次。如果出现了开始治疗时血小板计数不低于 100×109/L 的骨髓纤维化患者的疗效不足时，若满足以下所有条件，则可以以 5mg 每日 1 次的增量将剂量逐渐增加，直至最大剂量 10mg 每日 2 次：a) 血小板计数仍维持在不低于 40× 109/L，且b) 在之前的 4 周内，血小板计数下降不超过 20%c) ANC 大于 1× 109/L，且d) 在之前的 4 周内，未因不良事件或血液学毒性导致减量或中断治疗。第 5 页/共 24 页

超过 6 个月的持续治疗应限制在获益大于潜在风险的患者上。 如果治疗6 个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。针对出血的剂量调整若出血，则需中断治疗，无论目前的血小板计数如何。一旦出血事件缓解，如果导致出血的原因已被控制，可考虑以原剂量重新开始治疗。 若出血事件缓解，但导致出血的原因仍存在，可考虑以略低的剂量重新开始本品治疗。治疗中止只要患者的获益仍然超过对其带来的风险，则可继续治疗。但是，如果自开始治疗至 6 个月后，脾脏体积没有缩小且症状没有改善，应该中止治疗。对于已经出现一定程度临床改善的患者， 如果出现脾脏与基线体积相比增大了 40%（大致相当于脾脏体积增加 25%） ， 并且与疾病相关症状不再有实质性改善，建议应中止治疗。与强效 CYP3A4 抑制剂或者氟康唑合并给药时的剂量调整当本品与强效 CYP3A4 抑制剂或者 CYP2C9 和 CYP3A4 酶双重抑制剂 （例如氟康唑）合并使用时，本品每日总剂量应当减少约 50%， 每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量（参见

） 。当本品与强效 CYP3A4 抑制剂或者 CYP2C9 和 CYP3A4 酶双重抑制剂合并使用时， 建议增加血液学参数 （例如， 每周两次）以及与本品相关药物不良反应的临床症状和体征的监测频率。特殊人群肾损伤患者对轻度或者中度肾损伤患者，无需额外调整剂量。如果患者存在重度肾损伤（肌酐清除率小于 30ml/min） ，应该根据血小板计数， 将推荐起始剂量减少大约50%， 每天给药两次。 在本品治疗期间， 应从安全性和疗效方面对患者进行密切监测。有关患有终末期肾病（ESRD） 、正在接受血液透析的患者，如何判断最佳给药方案方面的数据有限。 基于此人群中的现有数据的药代动力学/药效动力学模拟表明 ，对于 正在接受伴 血液透析的 ESRD 的患者，起始剂量是单次给药15mg-20mg，仅在血液透析当天完成透析后给药。如果患者的血小板计数在100,000/mm3 和 200,000/mm3 之间， 则单次给药剂量为15mg， 如果患者的血小板计数>200,000/mm3，则推荐单次给药剂量为 20mg 或每隔 12 小时给 10 mg（共给药 2 次）。后续给药（单次给药或每隔 12 小时给药 10 mg、共给药 2 次）是在每次透析周期内血液透析当天给药， 每天一次。推荐剂量的根据是数据模拟， 对于ESRD 患者，应在密切监测个体患者的安全性和疗效之后才能进行任何剂量调整。对于腹膜透析或者连续静脉-静脉血液透析患者，尚缺乏给药方案相关数据（参见

） 。肝损伤患者第 6 页/共 24 页

如果患者存在轻、中或重度的肝功能损伤（对应 Child-Pugh 分级 A、B 和 C级），应该根据血小板计数推荐的起始剂量将减少大约 50%，每天给药两次。应该根据安全性和疗效的密切监测结果， 对后续给药剂量进行调整。 诊断存在肝损伤的患者在接受本品治疗期间， 应该进行全血细胞计数监测， 包括白血细胞分类和计数， 在开始使用本品治疗后前 6 周内至少每一至两周监测一次， 如果之后患者的肝功能和血细胞计数达到稳定， 则此后的监测可以根据临床情况而定。 为了降低血细胞减少症的发生风险，可以调整本品的给药剂量。给药方法本品为口服给药，可与食物同服或不与食物同服。若漏服某次药物，患者不应补服该次药物，而是应该按照原定给药方案，按时服用下次药物。

安全性特征总结由于临床试验的实施条件差异很大， 因此一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的发生率直接比较， 也可能无法反映临床实践中的发生率。骨髓纤维化在骨髓纤维化患者进行两项关键研究 COMFORT-I 和 COMFORT-II 中，301名患者接受了芦可替尼治疗，中位暴露时间为 10.8 个月（范围为 0.3 至 23.5 个月） 。 大部分患者 （68.4%） 至少治疗了9 个月。 在301 名患者中，111 名（36.9%）基线时血小板计数在 100,000/mm3 和 200,000/mm3 之间，190 名（63.1%） 基线时血小板计数>200,000/mm3。在这些临床研究中，11.3%的患者因不良事件而停药（不考虑不良事件与研究药物的因果关系） 。最常报告的药物不良反应是血小板减少和贫血。 血液系统的不良反应 （任何CTCAE 分级）包括贫血（ 82.4%） 、血小板减少（69.8%）和中性 粒细胞减少（16.6%） 。贫血、血小板减少和中性粒细胞减少具有剂量相关性。三种最常见的非血液系统不良反应是 挫伤（21.6%） 、头晕（15.3%）和头痛（14.0% ） 。 三 种 最 常 见 的 非 血 液 学 实 验 室 检 查 异 常 是 丙 氨 酸 转 氨 酶 升 高（27.2%）、天门冬氨酸转氨酶升高（18.6%）和高胆固醇血症（16.9%）。长期安全性：在 3 年随访安全性数据（COMFORT-I 和 COMFORT-II 中最初被随机分配至芦可替尼治疗组的患者，其中位暴露时间为 33.4 个月）的评价中，包括了最初被随机分配至芦可替尼治疗组的患者（n=301）以及从对照治疗组交叉后接受本品治疗的患者（n=156）。暴露时间越长，不良事件的频率越高；然而，没有出现新的安全性问题。有 21.4%因不良事件而停药。第 7 页/共 24 页

其它适应症在一项开放性、随机、对照 III 期研究 RESPONSE 研究的 110 名其它适应症患者中对本品的安全性进行了评估。 下文列举的药物不良反应反映了研究初始阶段 （至第32 周） ， 在该阶段中患者对芦可替尼治疗或现有最佳治疗的暴露量相当，对应本品的中位暴露时间为 7.8 个月。 接受本品治疗患者的平均年龄约为60 岁。本品治疗组有 3.6%的患者因不良事件而停药，现有最佳治疗组为 1.8%（不考虑不良事件与研究治疗的因果关系） 。血液学不良反应（任何 CTCAE 分级）包括贫血（ 43.6%）和血小板减少（24.5%） 。分别有1.8%和 5.4%的患者出现 3/4 级贫血或血小板减少。三种最常见的非血液学不良反应是头晕（15.5%） 、便秘（8.2%）和带状孢疹（6.4%）。三中最常见的非血液学实验室异常（任何 CTCAE 分级）为高胆固醇血症（30.0%） 、丙氨酸转氨酶升高（22.7%）和门冬氨酸转氨酶升高（20.9%） 。除了一起 3 级丙氨酸转氨酶升高事件以外，均为 1-2 级。长期安全性：患者的本品中位暴露时间为 18.6 个月 （范围为0.3 至 35.9 个月） 。随着暴露时间的延长，AE 的累计频率升高，但未出现新的安全性问题。按照暴露量调整后，AE 的发生率与研究初始阶段基本相似。来自临床研究的药物不良反应列表总结按照 MedDRA 系统器官分类， 对来自临床研究的药物不良反应进行列表 （表4） 。 在每个系统器官类别中， 药物不良反应按发生频率排列， 最常见者位列第一。另外，根据以下惯例对每个药物不良反应的频率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100 到<1/10） ；不常见（≥1/1,000 到<1/100） ；罕见（≥1/10,000 到<1/1,000） ；非常罕见（<1/10,000）。临床研究项目中，药物不良反应的严重程度是依据国立癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0 版，根据定义，1 级=轻度，2 级=中度，3 级=重度，4 级=危及生命或致残.表 4 在 III 期研究 （COMFORT-I、COMFORT-II、RESPONSE）中报告的药物不良反应的频率分类 1）第 8 页/共 24 页

药物不良反应及CTCAE 分级 3MF 患者频率分类其它适应症患者频率分类

所有CTCAE分级 （%）CTCAE3/4 级（%）发生频率分级

发生频率分级

感染和侵染尿路感染 1 12.6 1.0 非常常见 常见带状疱疹 1 4.0 0.3 常见 常见*结核病 0.3 0.3 不常见 -血液和淋巴系统疾病贫血 2 82.4 42.5 非常常见 非常常见血小板减少 2 69.8 11.6 非常常见 非常常见中性粒细胞减少 2 16.6 7.3 非常常见 -出血 （任何出血， 包括颅内出血， 胃肠道出血，擦伤和其他出血）32.9 4.7 非常常见 非常常见颅内出血 1.0 1.0 常见 -胃肠道出血 5.3 1.7 常见 -挫伤 21.6 0 非常常见 非常常见其他出血（包括鼻出血，手术后出血及血尿） 13.6 2.3 常见 非常常见代谢与营养疾病体重增加 1 12.3 1.3 非常常见 常见高胆固醇血症 2CTCAE 1 级和 2 级16.9 0 非常常见 非常常见高甘油三酯血症 2CTCAE 1 级- - - 非常常见神经系统疾病头晕 1 15.3 0.3 非常常见 非常常见头痛 1 14.0 0.7 非常常见 -胃肠道疾病腹胀 1 3.3 0 常见 -便秘 1 - - - 常见肝胆疾病丙氨酸转氨酶升高 2 27.2 1.3 非常常见 非常常见天门冬氨酸转氨酶升高 2 19.9 0 非常常见 非常常见血管疾病高血压 1 - - - 常见1 根据不良事件数据确定频率。2 根据实验室检查值确定频率。3 不良事件的通用术语标准（CTCAE）3.0 版；1 级=轻度，2 级=中度，3 级=重度，4 级=威胁生命或致残ULN =正常范围上限*频率的计算依据临床试验中暴露于芦可替尼的所有患者（N=4755）。在停药后，MF 患者可能会发生骨髓纤维化症状重现， 如乏力、 骨痛、 发热、第 9 页/共 24 页

瘙痒、盗汗、症状性脾肿大和体重减轻。在 MF 临床研究中，在停药后 7 天内，骨髓纤维化总症状评分逐渐回复至基线水平。部分不良药物反应的描述贫血在 MF 的 III 期临床研究中， 出现首例CTCAE2 级或更高级别贫血的中位时间大约为 1.5 个月。1 名患者（0.3%）因为贫血停止了治疗。在接受本品治疗的患者中，血红蛋白平均值大约在治疗 8-12 周之后降至最低，大约比基线下降 15 - 20 g/L，之后逐渐恢复达到新的稳定状态，大约比基线低 10 g/L。在治疗过程中进行了输血和未进行输血的患者中均观察到这一现象。在安慰剂对照的随机研究（COMFORT-I）中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中分别有 59.4%和 37.1%在随机治疗过程中输注了红细胞悬液。在 COMFORT-II 研究中，输注浓缩红细胞的发生率在本品治疗组和现有最佳治疗组（BA T）中分别为 51.4%和 38.4%。在关键研究中的随机阶段，其它适应症患者 （43.6%） 的贫血发生率低于MF 患者 （82.4%） 。 在其它适应症人群中，CTCAE 3 级和 4 级事件的发生率为 1.8%，而 MF 患者为 42.5%。血小板减少在 III 期 MF 临床研究中出现 3 级或 4 级血小板减少的患者中，发生事件的中位时间大约为 8 周。 血小板减少在减少剂量或中断治疗后通常可逆。 血小板恢复至超过 50 *109/L 水平的中位时间为 14 天。在随机阶段，接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有 4.5%和 5.8%输注了血小板。接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有 0.7%和 0.9%因为血小板减少终止治疗。开始本品治疗之前血小板计数为 100,000/mm3 至 200,000/mm3 的患者与血小板计数超过 200,000/mm3 的患者相比， 出现3 级或 4 级血小板减少的发生频率更高 （64.2%对 35.4%）。在关键研究中的随机阶段，MF 患者的血小板减少发生率为 69.8%， 重度 （即CTCAE 3 级和 4 级）血小板减少的频率为 11.6%。在关键研究中的随机阶段，其它适应症患者（24.5%）的血小板减少发生率低于 MF 患者（69.8%） 。其它适应症患者（5.5%）出现重度（即 CTCAE 3 级和4 级）血小板减少的频率低于 MF 患者（11.6%）。中性粒细胞减少在 III 期 MF 临床研究中，出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少的患者，发生事件的中位时间为 12 周。根据报告，在研究的随机阶段，由于中性粒细胞减少暂停给药或减少剂量的患者占 1.3%，由于中性粒细胞减少而终止治疗的患者占0.3%。在关键研究中的随机阶段， 其它适应症患者中有2 名患者 （1.8%） 出现中性粒细胞减少，其中一名患者出现了 CTCAE 4 级中性粒细胞减少。尿路感染第 10 页/共 24 页

对活性成分或任何辅药过敏。妊娠和哺乳。

血小板减少，贫血和中性粒细胞减少本品的治疗可能造成血液系统不良反应，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。 开始本品治疗之前必须进行全血细胞计数检查 （监测频率参见

）。已观察到开始治疗时血小板计数偏低（<200,000/mm3）的患者在治疗过程中更容易出现血小板减少。血小板减少一般是可逆的， 通过减少剂量或暂时停止本品治疗可以控制。可根据临床指征进行血小板输注（参见

和

）。出现了贫血的患者可能需要输血。 对出现了贫血的患者也可能需要考虑调整剂量或中断给药。中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值（ ANC）<500/mm3）一般是可逆的，通常可以通过减少剂量或暂时停止本品治疗进行控制。 （参见

和

）。应当根据临床指征监测全血细胞计数，并根据需要调整剂量。（参见

和

）。在接受本品的慢性 HBV 感染的患者中报告了乙型肝炎病毒载量 （HBV-DNA滴度）升高，伴随和不伴随相关丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。本品对慢性 HBV 感染的患者病毒复制的影响未知。应按照临床指导原则对慢性HBV 感染患者进行治疗和监测。感染应该评价患者发生严重细菌、 分支杆菌、 真菌和病毒感染的风险。已有关于第 12 页/共 24 页

接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生结核病的报告。 应注意存在潜伏性或活动性结核病的可能。只有在活动性严重感染的问题解决后， 方可开始本品治疗。 医生应该对接受本品治疗的患者进行密切观察， 注意是否存在感染的症状和体征， 并尽快开始适当治疗（参见

）。带状疱疹医生应该教育患者识别带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗。进行性多灶性脑白质病已有关 于接 受本 品治 疗骨 髓纤 维化 的患 者 发生进 行性 多发 性脑 白质病（PML）的报告。医生应警惕提示 PML 的神经精神症状。非黑色素瘤皮肤癌已有关于接受芦可替尼治疗骨髓纤维化的患者发生非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告，包括基底细胞、鳞状细胞和 Merkel 细胞癌。这些患者大部分曾长期接受了羟基脲治疗，并有既往 NMSC 或皮肤癌前病变史。与芦可替尼的因果关系尚未确立。建议有皮肤癌风险的患者定期接受皮肤检查。特殊人群肾损伤患者在肾功能重度损伤的患者中， 应当降低本品的起始剂量。 对于进行血液透析的终末期肾病患者， 应当根据血小板计数决定起始剂量。之后仅在血液透析当日在透析之后给药，单次给予 20 mg 或分两次间隔 12 小时给予 10 mg 。此外，密切监测药品的安全性和疗效，进行后续剂量调整（参见

）。肝损伤患者在肝功能损伤的患者中， 应当降低本品的起始剂量。 应该根据药品的安全性和疗效，进行后续剂量调整（参见

）。药物相互作用当本品与强效 CYP3A4 抑制剂合并给药时，本品的每次给药剂量应当减少大约 50%（监测频率参见章节参见

）。停药反应中断或终止本品治疗后，骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。在报道的个别病例中， 在终止本品给药后出现了更为严重的事件， 尤其是一些出现急性并发症的患者。 尚缺乏证据证明这些事件与本品停药有关。 若非必须紧急终止治疗， 则可以考虑逐步减少本品的用药剂量， 不过逐渐减量的用法尚未得到证实。第 13 页/共 24 页

孕妇尚没有在妊娠女性中使用本品的数据。动物研究表明，芦可替尼有胚胎和胎儿毒性。在大鼠或者兔子中没有观察到致畸性。 然而， 暴露边界低于临床最大给药剂量， 结果与人类的相关性有限（参见

） 。 对于人体的潜在风险未知。 出于谨慎考虑， 禁忌在妊娠期间使用磷酸芦可替尼 （参见

） 。 在使用本品治疗期间， 育龄女性应该采取有效的避孕手段。如果在使用 本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险 /获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险（参见

） 。哺乳期妇女正在哺乳女性不得使用本品（参见

） ，因此当治疗开始时，应该停止母乳喂养。 尚不清楚芦可替尼和／或其代谢物是否会分泌到人乳中。 不能排除药物对母乳喂养儿童的风险。 在动物中进行的药效学／毒理学数据显示， 芦可替尼及其代谢物可以分泌到乳汁中（参见

） 。生育力尚没有芦可替尼对人类生育力影响的相关数据。在动物研究中，没有观察到对生育力有影响。

本品在 18 岁年龄以下儿童中使用的安全性和疗效尚未明确。

对于老年患者（≥65 岁）无需额外调整剂量。

仅在成人中进行了相互作用研究。芦可替尼由 CYP3A4 和 CYP2C9 分解代谢清除。 因此， 对这些酶有抑制作用的药物，可能导致芦可替尼暴露增加。因相互作用而导致本品减量CYP3A4 抑制剂强效 CYP3A4 抑制剂（包括但不限于波普瑞韦，克拉霉素，印地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，利托那韦，咪拉地尔，萘法唑酮，那非那韦，泊沙康唑，沙喹那韦，替拉瑞韦，泰利霉素，伏立康唑）在健康的受试者中，与本品单独给药相比，本品（10mg 单次给药）与强效CYP3A4 抑制剂酮康唑合并给药后，芦可替尼的 Cmax 和 AUC 分别增加 33%和第 14 页/共 24 页

91%。当与酮康唑合并给药时，半衰期从 3.7 小时延长至 6.0 小时。当本品与强效 CYP3A4 抑制剂合并给药时，本品的每日总剂量应该减少大约50%， 每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量。应密切监测患者 （例如每周两次） 是否存在血细胞减少， 并根据安全性和疗效进行剂量调整（参见

） 。CYP2C9 和 CYP3A4 双重抑制剂当使用 CYP2C9 和 CYP3A4 酶双重抑制剂 （例如氟康唑） 时， 根据计算机模拟结果，应该考虑将药物剂量减少 50%。避免本品与每日超过 200 mg 剂量的氟康唑合用。酶诱导剂CYP3A4 诱导剂（包括但不限于阿伐麦布，酰胺咪嗪。苯巴比妥，苯妥英，利福布丁，利福平，圣约翰草（贯叶连翘） ）应该密切监测患者，并且根据安全性和疗效进行剂量调整（参见

） 。在健康的受试者中，在应用强效 CYP3A4 诱导剂利福平（每日剂量 600mg，用药 10 天）后，接受本品（50mg 单次给药）给药时，芦可替尼的 AUC 比本品单独给药时的结果低 70%。本品活性代谢产物的暴露不变。总体上， 芦可替尼药效学活性相似，提示 CYP3A4 诱导对药效学产生的影响很小。然而，这可能与本品高剂量导致药效学效应接近 Emax 有关。对于个体化患者而言，当开始使用强效酶诱导剂治疗时，可能需要增加本品剂量。其他可能对本品产生影响的相互作用轻度或者中度 CYP3A4 抑制剂（包括但不限于环丙沙星，红霉素，安泼那韦，阿扎那韦，地尔硫卓，西咪替丁）在健康受试者中，与本品单独给药相比，本品（10 mg 单次给药）与红霉素500 mg 合并使用，每天两次， 连续给药四天后， 芦可替尼的Cmax 和 AUC 分别升高 8%和 27%。当本品与轻度或者中度 CYP3A4 抑制剂 （例如红霉素） 合并给药时， 不建议调整剂量。然而，当开始使用中度 CYP3A4 抑制剂治疗时，应该密切监测患者是否存在血细胞减少。经 P-糖蛋白（P-gp）或其它转运蛋白转运的物质在肠道中， 芦可替尼可能抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白质 （BCRP） 。 这可能导致这些转运蛋白底物的系统暴露增加， 甲磺酸达比加群酯， 环孢素， 罗苏伐他汀和潜在地高辛。建议对受影响的物质进行治疗药物监测（ TDM）或者临床监测。如果两种药物给药的时间间隔尽可能长，可能可以减小对肠道内的 P-gp 和BCRP 潜在抑制作用。造血生长因子尚没有进行造血生长因子和本品合并给药的研究。 尚不清楚本品对酪氨酸相第 15 页/共 24 页

关激酶（JAK）的抑制作用是否会降低造血生长因子的疗效，或者造血生长因子是否会影响本品的疗效（参见

） 。降细胞治疗尚没有进行降细胞治疗和本品合并给药的研究。 尚不清楚这种合并给药的安全性和疗效（参见

） 。其他在健康受试者中进行的一项研究表明，芦可替尼没有抑制口服 CYP3A4 底物咪达唑仑的代谢。因此，合用本品预期并不能增加 CYP3A4 底物的暴露。在健康受试者中进行的另一项研究表明，本品不影响含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的药代动力学。 因此， 该组合的避孕效果预期不会受到芦可替尼联合用药的影响。

对于本品用药过量，没有已知的特异性解毒剂。如果单次给药的剂量在 200mg 以内，其短期耐受性在可接受范围。如果重复给药的剂量超过推荐剂量，则可能增加骨髓抑制风险， 包括白细胞减少症、 贫血和血小板减少症。 应该给予适当的支持治疗。血液透析预期不会提高本品的清除率。

在骨髓纤维化患者（原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化或者原发性血小板增多症继发骨髓纤维化）中进行了两项 3 期随机研究（研究 1和研究 2） 。在两项研究中，患者均有脾肿大，触诊脾肿大肋缘下至少5 厘米，并且根据国际工作组 （IWG） 共识标准， 疾病风险等级为中危2（2 个预后因素）或高危（3 个或 3 个以上预后因素） 。根据血小板计数决定本品的起始剂量。 血小板计数在100× 109/L 和 200× 109/L间的患者，本品的起始剂量为 15 mg 每日 2 次，血小板计数>200× 109/L 的患者的本品起始剂量为 20 mg 每日 2 次。 之后， 根据耐受性和疗效进行个体化剂量调整，血小板计数在 100 至≦125× 109/L 间的患者最大剂量为 20 mg 每日 2 次，血小板计数在 75 至≦100× 109/L 间的患者最大剂量为 10 mg 每日 2 次， 血小板计数在 50 至≦75× 109/L 间的患者最大剂量为 5 mg 每日 2 次。研究 1研究 1 是一项在 309 名现有治疗难以控制或者不适合采用现有治疗的患者中进行的双盲、 随机、 安慰剂对照研究。 患者中位年龄为68 岁 （范围40 至 91 岁） ，其中 61%患者大于 65 岁，54%为男性，89%为高加索人。50%的患者有原发性骨髓纤维化，31%有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，18%有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21%的患者在纳入研究 8 周内输注了红细胞悬液。 中位血红蛋白计数为 10.5 g/dL，中位血小板计数为 251× 109/L。患者触诊脾脏肋缘下长度第 16 页/共 24 页

的中位数为 16 cm，81%的患者脾脏肋缘下长度为 10 cm 以上。经核磁共振影像（MRI）或计算机化断层扫描（CT）测量患者的脾脏中位体积为 2595 cm 3（范围 478cm3 至 8881cm3） 。 （正常上限约为300cm3）。患者接受了本品或匹配安慰剂的治疗。主要疗效终点为在 24 周时经 MRI 或CT 测量脾体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。次要终点包括：脾体积缩小≥35%的持续时间和根据改良继发骨髓纤维化症状评估表 （MFSAF）v2.0 测量总症状评分从基线至 24 周降低 50%以上的患者所占比例。研究 2研究 2 是一项在 219 名患者中进行的开放性、随机研究。按 2:1 的比例将患者随机分配至接受本品治疗或现有最佳治疗。 现有最佳治疗由研究者根据每名患者各自情况选择。在现有最佳治疗组中，47%的患者接受羟基脲治疗，16%的患者接受糖皮质激素。 患者中位年龄为66 岁 （范围35 至 85 岁） ， 其中52%患者大于 65 岁，57%为男性，81%为高加索人。53%的患者有原发性骨髓纤维化，31%有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，16%有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21%的患者在纳入研究前的 8 周内输注了红细胞悬液。 中位血红蛋白计数为10.4 g/dL ，中位血小板计数为 236× 109/L。患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为15 cm，70%的患者脾脏肋缘下长度为 10 cm 以上。经 MRI 或 CT 测量患者的脾脏中位体积为 2381 cm3（范围 451 cm3 至 7765 cm3）。主要疗效终点为在 48 周时经 MRI 或 CT 测量脾脏体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。研究 2 的次要终点之一是在 24 周时经 MRI 或 CT 测量脾脏体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。研究 1 和 2 的疗效结果下文的表 5 展示了研究 1 和 2 中主要终点的疗效分析。在这两项研究中，与研究 1 的安慰剂组和研究 2 的现有最佳治疗组相比，本品治疗组脾脏体积较基线缩小达到 35%或以上的患者所占比例显著更高。 在本品治疗组中， 触诊脾脏长度减少达到 50%或以上的患者比例也与之相似。表 5： 在研究 1 的第 24 周和研究 2 的第 48 周时，脾脏体积相对基线的缩小≥35%的骨髓纤维化患者百分比（ITT）研究 1 研究 2本品（N=155）安慰剂(N=154)本品（N=146）现有最佳治疗（N=73）时间点 第 24 周 第 48 周脾脏体积缩小 ≥35%的患者人数（%） 65 (42) 1 (<1) 41 (29) 0P 值 <0.0001 <0.0001图 1 显示了 24 周时每名患者脾脏体积较基线的改变百分数（本品：N=139，安慰剂：N=106）或 24 周前末次评估时没有完成 24 周随机治疗的患者脾脏体积第 17 页/共 24 页

较基线的改变百分数（本品：N=16，安慰剂：N=47）。1 名基线时脾脏体积缺失的患者（安慰剂组）没有包括在内。图 1：对每例患者在 24 周或最末观察时脾体积较基线的变化百分率（研究 1）

在研究 1 中，骨髓纤维化症状为次要终点，采用改良继发骨髓纤维化症状评估表 （MFSAF）v2.0 日记进行测量。 改良的MFSAF 是一种捕获骨髓纤维化核心症状（腹部不适、左肋下疼痛、盗汗、瘙痒、骨 /肌肉痛和早饱）的日记。症状评分范围从 0 至 10，其中 0 代表“无”症状，10 代表“可以想象的最坏”症状。这些评分相加构成每天总评分，最高分为 60。表 6 显示了研究 1 中从基线至 24 周总症状评分的评估，包括至少减低 50%（即症状改善） 的患者所占比例。 基线时，本品治疗组的平均总症状评分为 18.0分，安慰剂组为 16.5 分。本品治疗组中总症状评分减低 50%或以上患者所占比例高于安慰剂组，出现应答的中位时间不到 4 周。表 6： 骨髓纤维化患者的总症状评分改善本品(N=148)安慰剂(N=152)24 周时总症状评分下降大于或等于50%的患者数 （%） 68 (46) 8(5)P 值 <0.0001图 2 显示了 24 周时（本品：N=129，安慰剂：N=103）或对未完成 24 周随机治疗患者在 24 周之前末次随机治疗评估时 （本品：N=16， 安慰剂：N=42）每名患者的总症状评分较基线时的变化百分数。 结果排除了基线时总症状评分为0的 5 例患者、8 例基线结果丢失的患者和 6 例基线后数据不充分的患者。图 2：在 24 周时或末次观察时每例患者总症状评分较基线的变化百分率（研究1）第 18 页/共 24 页

总症状评分恶化在 150% 处被截断。图 3 显示了构成总症状评分各项症状均至少有 50%改善的患者所占比例， 结果显示所有 6 项症状共同造成本品治疗组中总症状评分应答率更高。图 3：24 周时个体症状评分下降达 50%或更大的患者所占比例

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药理作用芦可替尼是一种 Janus 相关激酶（JAK 家族）JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂，JAK1 和 JAK2 的 IC50 分别为 3.3nM 和 2.8nM。 这些激酶对造血和免疫功能相关的多个重要细胞因子和生长因子具有信号转导作用。骨髓纤维化和真性红细胞增多症是骨髓增生性恶性 肿瘤，已知与 JAK1 和JAK2 信号转导调节异常有关。循环系统中激活 JAK-STA T信号通路的细胞因子水平过高是引起这种调节异常的主要原因，JAK2V617F 突变、负性调节机制失效导致的功能获得性突变可引起这种细胞因子水平过高。 骨髓纤维化患者无论是否有 JAK2V6I7F 突变， 均表现JAK 信号转导调节异常。 超过95%的真性红细胞增多症患者存在 JAK 激活性突变（如 V617F 或外显子 12）。芦可替尼可 抑制细胞因子依赖的恶性血液肿瘤细胞模型 或表达 JAK2V617突变蛋白的非细胞因子依赖的 Ba/F3 细胞的 JAK-STA T信号转导和细胞增殖，IC50 为 80-320 nM。毒理研究一般毒理：重复给药毒性试验中，芦克替尼的毒性靶器官为骨髓、 外周血液和淋巴组织，这与其药理活性相关。犬试验中观察到与其免疫抑制相关的感染。在犬遥测试验中出现血压下降， 并伴有心率增加的不良反应； 大鼠呼吸试验中出现每分钟通气量降低的不良反应。 在大鼠和犬的试验中， 未见不良反应的剂量和其（对应游离药物的 Cmax 分别是人最大推荐剂量（25mg， 每天给药2 次） 的15.7倍和 10.4 倍。芦可替尼对神经系统未见明显影响。遗传毒性：芦克替尼 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：芦可替尼（15、30、60mg/kg/d）对大鼠的生育力未见明显影响。妊娠大鼠或妊娠兔在器官形成期经口给予芦可替尼 15、30、60mg/kg/d 或 10、30、60mg/kg/d，出现胚胎-胎仔发育毒性，引起胎仔体重降低、胚胎着床后丢失率增加，未见致畸作用。大鼠试验中，高剂量组胎仔体重降低了近 9%，母体的毒性剂量为 60mg/kg/d，暴露量（AUC）是人临床最大推荐剂量（25mg，每天给药 2次）的暴露量的 2 倍。家兔试验中，高剂量组胎仔体重降低了近 8%，后期的胚胎重吸收增加，母体的毒性剂量为 60mg/kg/d，暴露量（AUC）是人临床最大推荐剂量（25mg，每天给药 2 次）的暴露量的 7%。在围产期发育毒性试验中，动物的妊娠期延长， 着床点减少， 幼仔数量减少。幼仔的平均初始体重降低， 平均体重的增长出现短时间降低。 妊娠大鼠从胚胎着床到哺乳期经口给予芦可替尼剂量达 30mg/kg/d，对子代的生育指数、母体、胚胎的存活率、生长发育参数未见与药物相关的不良影响，暴露量（ AUC）是人第 22 页/共 24 页

临床最大推荐剂量（25mg，每天给药 2 次）的暴露量的 34%。大鼠哺乳期， 芦可替尼和／或其代谢产物可经乳汁分泌， 乳汁中的药物浓度是血浆中药物浓度的 13 倍。致癌性：芦可替尼在 Tg.rasH2 转基因小鼠的 6 个月致癌试验及大鼠 2 年的致癌试验中均未见致癌作用。

吸收在健康志愿者中，芦可替尼在口服后快速吸收，大约在给药后 1 小时血浆浓度达峰（Cmax） 。口服吸收的芦可替尼（以芦可替尼原型或者在首过效应后形成的代谢产物形式存在）的比例为 95%或者更高。 当单次给药范围在5-200 mg 时，芦可替尼的平均 Cmax 和总体暴露（AUC）成比例增加。当芦可替尼与高脂肪食物一同给药时，其药代动力学没有出现有临床意义的变化，平均 Cmax 中度降低（24%） ，而平均AUC 几乎不变（增加 4%）。分布在骨髓纤维化患者中，稳态时的表观分布容积是 53-65 升。在临床相应的芦可替尼浓度水平时， 在体外药物的血浆蛋白结合率约为97%， 大部分与白蛋白结合。一项大鼠的全身放射自显影法研究显示，芦可替尼没有透过血脑屏障。生物转化芦可替尼主要通过 CYP3A4 代谢（>50%） ，其他代谢途径来自CYP2C9。在人的血浆中， 以药物原型为主， 占循环中药物相关物质的大约60%。在血浆中存在两种主要活性代谢产物，分别占原型药物 AUC 的 25%和 11%。这些代谢产物的 JAK 相关活性药理学活性为原型活性的二分之一至五分之一。所有活性代谢产物的药效共计占芦可替尼总体药效的 18%。 根据体外研究结果， 临床相应浓度水平的芦可替尼不会抑制 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 或者肝脏 CYP3A4，也不是 CYP1A2，CYP2B6 或者 CYP3A4 的强效诱导剂。 体外数据表明， 芦可替尼可能对肠内的CYP3A4，P-gp 和 BCRP 有抑制作用。清除芦可替尼主要通过代谢消除。芦可替尼平均清除半衰期大约是 3 小时。在成人健康受试者中，单次口服 [14C]标记的芦可替尼后，主要通过代谢清除，在尿液中排泄的放射性为 74%， 粪便中为22%。原型药物占总排泄放射性的 1%以下。线性／非线性单次给药研究和多次给药研究均显示了剂量线性关系。特殊人群年龄、性别或种族的影响在健康受试者中，未见芦可替尼的药代动力学有性别和种族的明显差别。在一项在骨髓纤维化患者中进行的群体药代动力学评价中， 口服清除率和患者年龄第 23 页/共 24 页

或种族间无明显相互关系， 在女性中预测口服清除率为17.7 L/h， 在男性中为 22.1L/h，个体间变异性为 39%。日本完成的 I 期临床研究 INC424A1101 结果显示芦可替尼口服给药后，吸收迅速，给药后 0.5 小时达到峰浓度。当给药剂量为 10 至 100 mg 时，芦可替尼的暴露（Cmax、 AUClast 和 AUCinf）随剂量成比例增加。芦可替尼的半衰期相对较短，为 2 至 3 小时，芦可替尼每 12 小时重复给药后，没有导致研究药物蓄积。中国完成的 I 期临床研究 CINC424A2101 口服给药后，芦可替尼在 30 分钟内迅速达到暴露峰值。 在研究的剂量范围内芦可替尼的药代动力学呈线性。INC424半衰期很短，约为 2-4 小时，表明多次给药后不会出现显著蓄积。这 些 结 果 表 明 ， 芦 可 替 尼 在 中 国 健 康 志 愿 者 中 的PK 与 日 本 （ 研 究CINC424A1101）和西方健康志愿者（研究 INCB18424-131 和 INCB 18424-132）相比没有明显的种族差异。儿科人群尚不清楚磷酸芦可替尼在儿科患者中的安全性和有效性。肾损伤采用肾脏病膳食改良试验公式（MDRD）和尿肌酐两种方法判断肾脏功能。芦可替尼 25mg 单次给药后， 在不同程度肾功能损伤的受试者和肾功能正常的受试者的药物暴露相似。但芦可替尼代谢产物的血浆 AUC 值随肾功能损伤严重程度的增加有增加，尤其以严重肾功能损伤患者更为明显。 尚不清楚代谢产物暴露增加是否会引起安全性问题。建议重度肾损害和终末期肾病患者调整药物剂量（参见

） 。 仅在透析当天给药能够减少代谢产物暴露， 但也将降低药效学作用，特别是在两次透析之间的作用。肝损伤患有不同程度肝功能损伤的患者， 经芦可替尼 25 mg 单次给药后， 与肝脏功能正常患者比较，轻度、中度和重度肝损伤患者芦可替尼的 AUC 平均值分别增加 87%，28%和 65%。AUC 和根据 Child-Pugh 评分评价的肝损伤程度之间没有明确关系。与健康对照组相比，肝损伤患者的终末清除半衰期有所延长（2.8 小时与 4.1-5.0 小时） 。建议对肝损伤的患者将药物剂量减少大约 50%（参见

）。

30℃以下保存。

采用高密度聚乙烯（HDPE）瓶包装，60 片/瓶。HDPE 瓶有感应封口，瓶盖采用防儿童开启设计。PVC/PCTFE-铝泡罩包装, 14 片/盒，60 片/盒，56 片/盒，168 片/盒第 24 页/共 24 页

HDPE 瓶：24 个月PVC/PCTFE-铝泡罩包装：24 个月

进口药品注册标准 JX20140057

H2015XXXX

公司名称：Novartis Europharm Limited，英国生产厂：Novartis Pharma Stein AG，瑞士生产地址：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, 瑞士联系地址：北京市昌平区永安路 31 号邮政编码：102200电话号码：400 818 0600 / 800 990 0016传真号码：010-65057099网址：www.novartis.com.cn