磷酸西格列汀片

LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101501核准日期：2009 年 9 月 29 日修改日期：2009 年 12 月 21 日2010 年 1 月 15 日2010 年 8 月 12 日2010 年 12 月 10 日2011 年 1 月 24 日2012 年 8 月 2 日2013 年 4 月 11 日2014 年 2 月 25 日

磷酸西格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用[药品名称]通用名称：磷酸西格列汀片商品名称：捷诺维®（英文：JANUVIA®）英文名称：Sitagliptin Phosphate Tablets汉语拼音：Linsuan Xigelieting Pian

[成份]磷酸西格列汀。化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。

FFFNNNNCF3OH NH2. H3PO4 . H2O

分子式：C16H15F6N5O•H3PO4•H2O分子量：523.32

[性状]25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101502[适应症]单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。与二甲双胍联用当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。与磺脲类药物联用本品配合饮食控制和运动，用于改善经一种磺脲类药物单药治疗或经一种磺脲类药物联合二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖控制。与胰岛素联用本品配合饮食控制和运动，用于改善经胰岛素单药治疗或胰岛素联合二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖控制。

[规格](1)25mg (2)50mg (3)100mg（以西格列汀计）

[用法用量]本品单药或与二甲双胍联合治疗、或与磺脲类药物联合治疗（加用或不加用二甲双胍）或与胰岛素联合治疗（加用或不加用二甲双胍）的推荐剂量为 100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。当本品与一种磺脲类药物或胰岛素联合用药时，需考虑降低剂量磺脲类药物或胰岛素的剂量，以降低磺脲类药物或胰岛素导致的低血糖风险。（见注意事项，与一种磺脲类药物或胰岛素联合用药时的低血糖）。肾功能不全的患者轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl]  50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性  1.7 mg/dL 和女性  1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]  30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至 3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为 50 mg，每日一次。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为 25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101503[不良反应]临床试验的经验由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高（参见表1）；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。在 2 项分别为期 18 周和 24 周的安慰剂对照的单药治疗研究中， 患者接受了本品 100 mg，每日一次、本品 200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了 3 项为期 24 周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、吡格列酮和格列美脲，加用或不加用二甲双胍的治疗研究。除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外， 糖尿病控制不良的患者还接受了本品100 mg，每日一次或安慰剂治疗。 不考虑研究者对因果关系的评估结果， 在本品100 mg， 每日一次单药治疗组、 本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中，发生率 ≥5％并且高于安慰剂治疗组的不良反应参见表 1。表 1关于西格列汀单药治疗或西格列汀与吡格列酮，格列美脲+/-二甲双胍或胰岛素+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究： 发生率≥5％并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应，不考虑研究者对因果关系的评估结果†组别 患者人数（％）单药治疗 西格列汀 100 mg 安慰剂N = 443 N = 363鼻咽炎 23 (5.2) 12 (3.3)与吡格列酮联合治疗 西格列汀100 mg +吡格列酮 安慰剂 + 吡格列酮N = 175 N = 178上呼吸道感染 11 (6.3) 6 (3.4)头痛 9 (5.1) 7 (3.9)与格列美脲联合治疗（+/- 二甲双胍）西格列汀100 mg + 格列美脲（+/- 二甲双胍）安慰剂 + 格列美脲（+/- 二甲双胍）N = 222 N = 219低血糖 27 (12.2) 4 (1.8)鼻咽炎 14 (6.3) 10 (4.6)头痛 13 (5.9) 5 (2.3)与胰岛素联合治疗（+/- 二甲双胍）西格列汀100 mg + 胰岛素（+/- 二甲双胍）安慰剂 + 胰岛素（+/- 二甲双胍）N = 322 N = 319低血糖 50 (15.5) 25 (7.8)† 意向治疗人群。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101504

在本品与二甲双胍联合治疗的临床研究中，不考虑研究者对因果关系的评估结果，没有发生率≥5％并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应。在一项为期 52 周的研究中， 对使用二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的患者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的疗效和安全性进行比较。西格列汀组（4.9%）的低血糖发生率显著低于格列吡嗪组（32.0%）。在另一项为期 24 周的研究中，本品作为添加疗法同时进行胰岛素强化治疗（加用或不加用二甲双胍），本品和胰岛素（加用或不加用二甲双胍）治疗组患者中，低血糖发生率为25.2％， 而安慰剂和胰岛素 （加用或不加用二甲双胍） 治疗组患者的低血糖发生率为36.8％。造成该差异的主要原因是安慰剂组发生 3 次或更多次低血糖发作的患者百分比较高（9.4 比19.1％）。重度低血糖发生率没有差异。在包括 2 项单药治疗研究，二甲双胍联合治疗研究和吡格列酮联合治疗研究的汇总分析中，接受本品 100 mg 和安慰剂治疗的患者中低血糖不良反应的总体发生率相似（分别为1.2％和 0.9％） 。 低血糖不良反应来自所有低血糖症报告； 不需要同时测定患者的血糖水平。在接受本品治疗的患者中，特定的胃肠道不良反应的发生率如下所示：腹痛（本品 100 mg治疗组，2.3％； 安慰剂治疗组，2.1％） 、 恶心 （本品100 mg 治疗组，1.4％； 安慰剂治疗组，0.6％）和腹泻（本品 100 mg 治疗组，3.0％；安慰剂治疗组，2.3％）。在另一项关于西格列汀和二甲双胍初始联合治疗的为期 24 周、安慰剂对照的析因研究中，发生率≥5％的不良反应（不考虑研究者对因果关系的评估）如表 2 所示。在接受安慰剂、西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗和西格列汀加二甲双胍联合治疗的患者中，低血糖的发生率分别为 0.6％、0.6％、0.8％和 1.6％。表 2

在接受联合治疗的患者中发生率≥5％（并且高于接受二甲双胍单药治疗、西格列汀单药治疗和安慰剂治疗的患者）的不良反应（不考虑研究者对因果关系的评估）†组别患者人数（%）安慰剂西格列汀100 mg，QD 二甲双胍500或1000 mg，bid ††西格列汀50 mg，bid+ 二甲双胍500或1000 mg，bid ††N = 176 N = 179 N = 364†† N = 372††腹泻 7（4.0） 5（2.8） 28（7.7） 28（7.5）上呼吸道感染 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2)头痛 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9)† 意向治疗人群。†† 接受低剂量和高剂量二甲双胍治疗的患者的汇总数据。

胰腺炎：在对包含随机接受西格列汀 100 mg/天 (N=5429)或相应的（活性或安慰剂）对LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101505照药(N=4817)的 10246 名患者的 19 项双盲临床试验进行的汇总分析中，各组患者的急性胰腺炎年发病率均是 0.1 人/100 患者年 （接受西格列汀的4708 患者年中有 4 名患者发生一次事件，接受对照药的 3942 患者年中有 4 名患者发生一次事件） （参见注意事项，胰腺炎） 。在接受本品治疗的患者中， 生命体征或心电图 （包括QTc 间期） 参数没有发生有临床意义的变化。

实验室检查在不同临床研究中，接受本品 100 mg 与安慰剂治疗的患者的实验室不良反应发生率相似。 患者的白细胞计数 （WBC） 略有升高， 原因是中性粒细胞计数升高。 白细胞计数升高 （在4 项安慰剂对照临床研究的汇总结果中，与安慰剂治疗组相比，升高约 200/ul，患者的平均基线白细胞计数约为 6600/ul）无临床意义。在一项91 名慢性肾功能不全患者参加的为期 12周的研究中，37 名中度肾功能不全患者被随机分入西格列汀 50 mg ，每日一次治疗组，而14 名中度肾功能不全患者被随机分入安慰剂治疗组。 血清肌酐水平升高的均数 （标准误） 分别为西格列汀组[0.12 mg/dL（0.04）]和安慰剂组[0.07 mg/dL（0.07）]。 与安慰剂治疗组相比，西格列汀治疗组的血清肌酐水平升高的临床意义未知。

上市后经验在本品上市后的单药治疗和与其它抗高血糖药物的联合治疗过程中发现了一些其它的不良反应。由于这些不良反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常无法可靠估计这些不良反应的发生率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征[参见禁忌和注意事项]；急性胰腺炎，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎） 、肝酶升高、胰腺炎、肾脏功能减退、包括急性肾功能衰竭（有时需要透析）、大疱性类天疱疮 (参见注意事项，大疱性类天疱疮)、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、呕吐、头痛、关节痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、瘙痒。

[禁忌]对本品中任何成份过敏者禁用（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验）。

[注意事项]概述本品不得用于 1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101506的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量（参见用法用量，肾功能不全患者）。超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始 3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分）。与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时的低血糖：在本品单药治疗以及与一种已知不会导致低血糖的治疗药物（如：二甲双胍）联合用药的临床试验中，本品治疗组报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它降糖药一样，当本品与胰岛素或一种磺脲类药物联合用药时，可观察到出现低血糖（参见不良反应）。 因此，为了降低磺脲类药物或胰岛素导致的低血糖风险，可考虑采用较低剂量磺脲类药物或胰岛素（参见用法用量）。大疱性类天疱疮: 据报告，随着 DPP-4 抑制剂的使用，上市后阶段已出现需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例。在此类报告病例中，患者通常在局部外用或进行全身性免疫抑制治疗并停止 DPP-4 抑制剂用药后病情缓解。 须告知患者在接受本品治疗的同时报告是否出现水疱或破溃。如果怀疑为大疱性类天疱疮，则应停止本品用药，并考虑转诊至皮肤科医生，以便进行诊断并适当治疗。

[孕妇及哺乳期妇女用药]在胚胎 器官形 成 期， 大鼠 和家兔 口服给予西 格 列汀的 剂量 分 别高达 250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，分别达人体暴露量的 32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日 1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算， 大约是人体暴露量的 100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日 1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101507西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。 因此，本品不宜应用于哺乳期女性。

[儿童用药]目前，尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。

[老年用药]临床研究中， 本品在老年患者（ 65 岁） 中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（< 65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。老年患者更易存在肾功能不全；同其他年龄患者一样，对于严重肾功能不全患者需进行剂量调整（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。

[药物相互作用]在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对 CYP 同工酶 CYP3A4、2C8 或 2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制 CYP2D6、1A2、2C19 或 2B6 或诱导 CYP3A4。在 2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在 2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是 2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂 （例如：奥美拉唑、 兰索拉唑） 以及治疗勃起功能障碍的药物 （例如：昔多芬）。地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服 100mg 和环孢素 A（一类强效的 p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服 600mg联合用药时，受试者西格列汀的 AUC 值和 Cmax 值分别升高约 29%和 68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素 A 或其它 p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101508[药物过量]在健康受试者中进行的对照临床研究中，本品单剂量给药达 800mg 耐受性良好。 仅在一项给药剂量达 800mg 的研究中，观察到心电图 QTc 间期有轻微延长，这些变化没有临床意义。目前没有剂量大于 800mg 的临床试验用药经验。在多剂给药 I 期研究中，连续 10 天服用本品，每日 600mg 和每日 400mg 达 28 天，未观察到剂量相关的临床不良反应。在出现药物服用过量时，采用通常的支持措施是合理的，例如从胃肠道中排出未被吸收的药物，采用临床监测（包括获取心电图），以及如有必要可采用支持治疗。西格列汀可少量经透析清除。在临床研究中，大约 13.5%的药物可以经 3 至 4 小时的血液透析被清除。如果临床情况需要，可以考虑延长血液透析时间。尚不清楚西格列汀是否能经腹膜透析被清除。

[临床试验]

单药治疗2 项临床研究评估了本品单药治疗的疗效和安全性。相比安慰剂，本品 100mg，每日一次，能够显著改善患者的 HbA1c 水平（在为期 18 周和为期 24 周的研究中，本品治疗组患者的 HbA1c 水平的变化相比安慰剂分别为 0.60%和 0.79%）、空腹血糖水平（FPG）和 2 小时餐后血糖水平（PPG）。在确诊糖尿病时间较短（小于 3 年）或基线 HbA1c 水平较高的患者中，HbA1c 水平的降低程度较大。在为期 18 周和 24 周的临床研究中，对于研究入组时未接受抗高血糖药物治疗的患者， 本品治疗组患者的 HbA1c 水平与基线相比分别降低 0.67%和0.85%， 安慰剂治疗组患者的HbA1c 水平与基线相比分别降低 0.10%和 0.18%。 在这两项研究中，本品治疗组患者在第 3 周的空腹血糖水平与安慰剂治疗组相比显著下降（为期 18 周的研究，19.3mg/dL；为期 24 周的研究，15.8mg/dL），第 3 周是研究测定空腹血糖水平的第一个时间点。本品每日 100mg 治疗 2 型糖尿病患者能够显著改善 β 细胞功能， 后者可通过若干指标进行评估， 包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数） 、 胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的 β 细胞反应性。在接受本品治疗的患者中，低血糖的发生率与安慰剂组相似。在两项研究中，本品治疗组患者的体重与基线相比没有增加，而安慰剂组患者的体重与基线相比略有减轻。在 2 型糖尿病合并慢性肾功能不全（肌酐清除率< 50 mL/min）患者参加的一项研究中，本品的安全性与耐受性和安慰剂基本相似。此外，与安慰剂相比，本品降低 HbA1C 水平和空腹血糖水平的程度与其它单药治疗临床研究的结果基本相似（参见药代动力学，特殊患者，肾功能不全）。

在二甲双胍基础上进行的添加联合治疗LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-0101509总共有 701 例 2 型糖尿病患者参加了这项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验的目的是评估本品与二甲双胍联合治疗的有效性。所有患者均是以二甲双胍单药治疗开始， 并且剂量增加到至少 1500mg/天。 患者随机接受添加本品 100 mg 或安慰剂给药，每日一次。与正在进行的二甲双胍治疗基础上添加安慰剂相比，在正在进行的二甲双胍治疗基础上加用西格列汀可以显著改善 HbA1c (-0.65%)、FPG (-25.4 mg/dL)和 2 小时 PPG (-50.6 mg/dL)。与安慰剂相比，HbA1c 的改善不受下列因素影响：基线 HbA1c、既往的抗糖尿病药物治疗、性别、年龄、基线体重指数、糖尿病诊断时间、存在代谢综合征或胰岛素抵抗(HOMA-IR)或胰岛素分泌的(HOMA-β)的标准参数。与接受安慰剂的患者相比，接受本品治疗患者的总胆固醇、非 HDL 胆固醇和甘油三酯有轻微下降。在两个治疗组中，观察到体重有相似程度的下降。

西格列汀与二甲双胍联合治疗：活性药物对照研究在一项为期 52 周的研究中，对使用二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的患者增加100mg 西格列汀每日一次或格列吡嗪后的疗效和安全性进行比较。 在降低HbA1c 方面， 西格列汀与格列吡嗪疗效相当（在第 52 周，相对于基线平均变化值-0.67%；两组基线 HbA1c 约为 7.5%） 。 格列吡嗪组患者的初始剂量为5 mg/天， 然后在接下来的18 周内， 研究者选择性调整剂量， 从而达到目标FPG <110 mg/dL， 且未出现显著低血糖。 允许用于优化血糖控制的最大剂量为 20mg/天。对照组的格列吡嗪平均剂量为 10mg/天，在整个研究期间，约 40%患者所需的格列吡嗪剂量≤5mg/天。 在这项研究中， 西格列汀可改善胰岛素原/胰岛素比值 （胰岛素合成和放行的效率标志物），而格列吡嗪可使之恶化。格列吡嗪组患者的体重相对于基线显著增加，而西格列汀患者的体重相对于基线显著下降（-1.5 vs. +1.1kg）。

与格列美脲或格列美脲+二甲双胍联合治疗在一项为期 24 周的安慰剂对照研究中，西格列汀 100mg 每日一次作为添加疗法，与格列美脲或格列美脲加用二甲双胍联合治疗，可显著改善HbA1c（与安慰剂组相比，组间差异分别为-0.57%和-0.89%）和 FPG（与安慰剂组相比，分别为-19.3 mg/dL 和-20.7 mg/dL）。与安慰剂组患者相比，西格列汀组患者的体重小幅增加。

与胰岛素（加用或不加用二甲双胍）联合治疗在一项为期 24 周的安慰剂对照研究中，西格列汀 100mg 每日一次作为添加疗法与稳定剂量胰岛素（加用或不加用二甲双胍）联合治疗，可显著改善 HbA1c （与安慰剂组相比，组间差异 0.56%），FPG （与安慰剂组相比，-15.0 mg/dL）和2 小时 PPG（与安慰剂组相比，-36.1 mg/dL）。西格列汀组和安慰剂组体重变化之间无显著差异。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-01015010

另一项包括 660 例患者的 24 周安慰剂对照研究， 目的是评价胰岛素疗法强化期间在甘精胰岛素中加入西格列汀 （100 mg 每天一次） 时， 无论是否与二甲双胍 （至少1500 mg） 联用，具有胰岛素节约效应的疗效和安全性。基线 HbA1c 为 8.74％，基线胰岛素剂量为 37 IU/天。指导患者根据指尖空腹血糖值对自己的甘精胰岛素剂量进行精细调整。第 24 周，西格列汀治疗组患者的日胰岛素剂量增幅为 19 IU/天， 安慰剂组患者的日胰岛素剂量增幅为24 IU/天。西格列汀和胰岛素（加用或不加用二甲双胍）治疗组患者中，HbA1c 降幅为-1.31％，安慰剂和胰岛素（加用或不加用二甲双胍）治疗组患者中的对应降幅为 -0.87％，相差-0.45％[95％CI：-0.60，-0.29]。

[药理毒理]药理作用西格列汀二肽基肽酶 4（DPP-4） 抑制剂， 肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺 β 细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺 α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成， 从而降低血糖水平。GLP-1 和 GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和 GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 GIP 的活性受到 DPP-4 酶的限制， 后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度。 通过增加活性肠促胰岛激素水平， 西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。毒理研究重复给药：犬经口给予西格列汀，每日 2、10 和 50mg/kg，连续 53 周，试验中未见不良反应剂量为 10mg/kg，按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的 6 倍。50mg/kg 组的犬，出现了一过性给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第 14～27 周，50mg/kg 组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。 在毒性试验第53 周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量50mg/kg 的动物全身暴露量为人体暴露量的 26 倍。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-01015011遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中，西格列汀经口给予剂量达每日1000mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 100 倍）未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形 （缺失、 发育不全和波状肋骨） 发生率轻度升高。 大鼠在给予西格列汀250mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 32 倍）、兔在给予125mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 22 倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 500mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀，剂量为 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/ 日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发生率增加；在 500 mg/kg/ 日组雌性大鼠中，可见肝癌发生率增加。500mg/kg/日按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 58 倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日 150mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 19 倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用，这一发现对人类临床使用的意义不明。[药代动力学]对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药 100mg 剂量后， 西格列汀吸收迅速，服药 1 至 4 小时后血浆药物浓度达峰值 （Tmax 中值）。 西格列汀的血药 AUC 与剂量成比例增加。 健康志愿者单剂量口服 100mg后， 西格列汀的平均血药 AUC 为 8.52μM•hr，Cmax 为 950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为 12.4小时。服用西格列汀 100mg 达到稳态时的血浆 AUC 与初次给药相比增加约 14%。个体自身和个体间西格列汀 AUC 的变异系数较小（5.8%和 15.1%）。西格列汀在健康受试者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。吸收西格列汀的绝对生物利用度大约为 87%。 因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。分布健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg，平均稳态分布容积大约为198公升。 西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。代谢西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79%西格列汀是以原型从尿中排泄。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-01015012口服[14C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约 16%的放射活性。检测到 6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆 DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是 CYP3A4，及 CYP2C8。排泄健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约 100%。西格列汀口服给药 100mg 表观终末半衰期 t1/2 大约为 12.4 小时，肾清除率大约为 350 mL/min。西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种 p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。特殊患者肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品 50mg 在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50 至低于 80 mL/min）、中度（30 至低于 50 mL/min）和重度（低于 30 mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量 24 小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用 Cockcroft-Gault 公式估计：肌酐清除率 = [140 – 年龄（岁）] x 体重 (kg) {x 0.85 女性患者}[72 x 血清肌酐(mg/dL)]LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-01015013轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。 与对照的正常健康受试者相比， 观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加 2 倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在 进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC 大约增加 4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后 4 小时开始透析，透析时间为 3至 4 小时，大约 13.5%被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，“肾功能不全患者”部分）。肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 积分7 至 9）单剂服用本品 100mg 后，西格列汀平均 AUC 和 Cmax 分别增加约 21%和 13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对 I 期和 II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至 80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高 19%。儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。性别：无需根据性别调整剂量。依据对 I 期药代动力学数据和 I 期 II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的 I 期药代动力学数据和 I 期 II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对 I 期药代动力学数据和 I 期 II期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。2 型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。

[贮藏]30C 以下保存。

[包装]铝塑板包装，7 片/板；1 板/盒、2 板/盒。LPC-JAN-T-032009a-022014-022015(IM)-CN0431-CHN-2014-01015014[有效期]36 个月。

[执行标准]JX20130322

[批准文号]

25mg: H2014015150mg: H20140152100mg: H20140153

[生产企业]公司名称：Merck Sharp & Dohme Ltd.地址：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, United Kingdom生产厂名称：Merck Sharp & Dohme Ltd.地址：Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom包装厂名称：Merck Sharp & Dohme Ltd.地址：Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom国内联系电话：021-22118888国内传真号码：021-22118500