磺达肝癸钠注射液

本品活性成份为磺达肝癸钠。化学名称：甲基 O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3,6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-毗喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐

分子式：C31H43N3Na10O49S8分子量：1728辅料：氯化钠，注射用水，盐酸，氢氧化钠。

0.5 mL：2.5 mg

本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急（＜120 分钟）侵入性治疗（PCI）的不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的 ST 段抬高心肌梗死患者的治疗。

接受重大骨科手术的患者磺达肝癸钠的推荐剂量为 2.5 mg，每日一次，手术后皮下注射给药。首次给药时间不应早于外科手术后 6 小时，并且只有在已经确定止血后才能给药。治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后 5 至 9 天。经验显示：在接受髋关节骨折手术的患者中，静脉血栓栓塞的风险持续至术后 9 天以上。在这些患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，需再增加 24 天 。不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治疗磺达肝癸钠的推荐剂量为 2.5 mg，每日一次，皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始治疗，治疗持续最长为 8 天，如果不到 8 天出院则直至出院为止。如果患者将接受经皮冠脉介入治疗（PCI），应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素 （见

部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的 UA/NSTEMI 临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后 2 小时。ST 段抬高心肌梗死的治疗（STEMI）磺达肝癸钠推荐剂量为 2.5 mg 每日一次。磺达肝癸钠首剂应静脉内给药，随后剂量通过皮下注射给药。治疗应在诊断确立后尽早给药，治疗持续最长为 8 天，如果不到 8 天出院则直至出院为止。如果患者将接受非直接 PCI 术，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素 （见

部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的 STEMI 临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后 3 小时。在 ST 段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死患者中，那些将接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，如果可能的话，在手术前的 24 小时内不应该给予磺达肝癸钠，可以在手术后 48 小时再次开始给药。特殊人群预防外科手术后的静脉血栓栓塞在接受重大骨科手术的患者中，年龄 ≥ 75 岁和/或体重 ＜ 50 kg 和/或肾功能损害即肌酐清除率范围为 20-50 mL/min 的患者应严格遵守首次注射磺达肝癸钠的时间。磺达肝癸钠首剂给药应不早于手术结束后的 6 小时内。该时间内不应注射给药，除非已经确定止血（见

部分）。肾功能损害· 静脉血栓栓塞预防-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率 ＜ 20 mL/min 的患者 （见

部分）。肌酐清除率为 20-50 mL/min 的患者中，给药剂量应减少至 1.5 mg，每日一次 （见

和

部分）。轻度肾功能损害 （肌酐清除率 ＞ 50 mL/min）患者不需要减少给药剂量。· 不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEM）和 STENI）的治疗-磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率 ＜ 20 mL/min 的患者 （见

部分）。肌酐清除率 ＞ 20 mL/min 的患者不需要减少给药剂量。肝脏损害-不需要调整药物剂量。严重肝功能损害的患者，应谨慎使用磺达肝癸钠 （见

部分）。儿科患者-由于缺乏安全性和疗效的有关资料，磺达肝癸钠不建议使用于 17 岁以下的儿童。给药方法·皮下给药磺达肝癸钠通过皮下注射给药，患者取卧位。给药部位应在腹壁左右前外侧位和左右后外侧位交替。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱折中，整个注射过程中应维持皮肤皱折的存在。·静脉内给药 （只有 ST 段抬高心肌梗死患者首剂使用）静脉内给药应通过现有的静脉内通道直接给予或使用小容量（25 或 50 mL） 0.9% 生理盐水袋。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。静脉通道在注射后应使用生理盐水进行冲洗以保证所有药品的给予。如果通过小容量输液袋给药，输注时间应在 1 至 2 分钟内。其他的使用、处置指导见

部分。

本品在 17 岁以下患者中的安全性和疗效尚没有研究。

磺达肝癸钠 2.5 mg 的安全性已经在下列研究中得到过评价：- 3595 例接受下肢重大骨科手术的患者治疗达 9 天；- 327 例接受髋关节骨折手术的患者在初始预防性治疗 1 周后继续使用 3 周；- 1407 例接受腹部外科手术的患者治疗达 9 天；- 425 例有血栓栓塞并发症风险的患者接受治疗达 14 天；- 10057 例不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征的患者接受本品治疗；- 6036 例患者因 ST 段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征接受本品治疗。用于防治静脉血栓栓塞时，研究者报道的至少可能与磺达肝癸钠有关的不良反应根据发生频率分组如下（很常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100 至 ＜ 1/10；不常见： ≥ 1/1000 至 ≤ 1/100；很少见： ≥ 1/10000 至 ≤ 1/1000；极少见 ≤ 1/10000）以及根据严重程度降低的系统器官分类；这些不良反应应根据外科和药物治疗的情况进行解释。临床试验资料感染罕见：手术后伤口感染血液和淋巴系统异常常见：贫血、出血（不同部位，包括颅内/脑内和腹膜后出血的罕见病例）、紫癜不常见：血小板减少症、血小板增多症，血小板异常、凝血障碍免疫系统异常罕见：过敏反应（包括非常罕见的血管性水肿，以及过敏性/过敏性反应的报告）代谢和营养异常罕见：低钾血症神经系统异常不常见：头痛罕见：焦虑、意识混乱、头昏、嗜睡、眩晕血管功能异常罕见：低血压呼吸系统、胸腔以及纵隔异常罕见：呼吸困难、咳嗽胃肠道异常不常见：恶心、呕吐罕见：腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹泻肝胆异常不常见：肝功能异常、肝酶升高罕见：胆红素血症皮肤和皮下组织异常不常见：皮疹、瘙痒、伤口分泌物全身异常以及给药部位状况常见：水肿不常见：发热罕见：注射部位反应、胸痛、下肢痛、疲劳、潮红、晕厥在其他研究中或上市后的经验中，已经报道了的颅内/脑内以及后腹膜出血的病例很少见。在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。出血是不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。在不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达 9 天时，裁定大出血事件的发生率分别 2.1%（磺达肝癸钠）和 4.1%（依诺肝素）；在 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达 9 天时，根据修订 TIMI 标准裁定的严重出血事件的发生率分别为 1.1%（磺达肝癸钠）和 1.4%（对照药物

）。在不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有 1% 的发生率）为头疼、胸痛和心房颤动。在 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有 1% 的发生率）为心房颤动，发热，胸痛.头痛.室性心动过速，呕吐和低血压。

— 已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；— 具有临床意义的活动性出血；— 急性细菌性心内膜炎；— 肌酐清除率 ＜ 20 mL/min 的严重肾脏损害。

磺达肝癸钠不能通过肌肉内注射给予。出血出血风险增加的患者如先天性或获得性出血异常（如血小板计数 ＜ 50000/mm3）、胃肠道活动性溃疡疾病以及近期颅内出血或脑、脊髓或眼科手术后不久以及下列特殊的患者群中，磺达肝癸钠的使用应谨慎。- 对于静除血性栓塞（VTE）的预防其他能增加出血风险的药物（除维生素 K 若抗剂合并用药治疗 VTE 外）不应与磺达肝癸钠合并使用。这些药物包括地西卢定（desirudin）、溶栓药物、GPIIb/IIIa 受体拮抗剂、肝素、肝素类似物或低分子肝素。必要时，应根据

中的信息合并使用维生素 K 拮抗剂。其他抗血小板药物（乙酰水杨酸，双嘧达莫，苯磺保泰松，噻氯匹定或氯吡格雷）以及非甾体抗炎药物应谨慎使用。如果有必要合用，应对患者进行严密监测。- 预防术后 VTE（磺达肝癸钠首次注射给药时机）应严格遵循磺达肝癸钠首次注射给药时机，初始剂量应不早于术后 6 小时，同时需已确定止血。术后 6 小时内给药与大出血风险增加相关，尤其是 75 岁以上、体重小于 50 kg 或肌酐清除率小于 50 mL/min 的肾功能损害患者。- 对于不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死的治疗磺达肝癸钠应谨慎用于那些正在同时接受其他能增加出血风险的药物治疗的患者（如 GPIIb/IIIa 受体抑制剂或溶栓剂）。经皮介入治疗（PCI）以及导引导管血栓风险在接受直接 PCI 的 ST 段抬高心肌梗死患者中，不推荐在 PCI 术前和术中使用磺达肝癸钠。类似地，在不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死患者出现需要紧急血运重建的危及生命的情况时，不推荐在 PCI 术前和术中使用磺达肝癸钠。这些患者为难治性心绞痛或反复发作心绞痛伴动态 ST 段改变的患者、心力衰竭、危及生命的心律失常或血流动力学不稳定的患者。在接受非直接 PCI 的不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死患者中，不建议在 PCI 术中使用磺达肝癸钠作为单一抗凝药物，因此应根据当地的临床治疗情况使用普通肝素（见

部分）。一项临床试验比较了非直接 PCI 术中使用普通肝素（UFH）的两种剂量方案：接受磺达肝癸钠治疗的不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者随机接受“标准剂量普通肝素（剂量中位值 85U/kg）或“低剂量普通肝素”（剂量中位值 50U/kg）。“普通肝素标准剂量”组和“普通肝素低剂量”组 PC 围手术期大出血的发生率分别为 1.2% 和 1.4%（见[ 临床试验 ] ）。临床试验表明：与对照药物相比，在 PCI 术期间使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗的患者发生导引导管血栓的风险低但有所增加。不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死在接受非直接 PCI 术时的发生率为 1.0%/0.3%（磺达肝癸钠/依诺肝素） ，ST 段抬高心肌梗死在接受直接 PCI 时的发生率为 1.2%/0%（磺达肝癸钠/对照药物） 。接受磺达肝癸钠治疗不稳定心绞痛/非 ST 段抬高型心肌梗死患者在非直接 PCI 术期间，随机接受“标准剂量”或“低剂量”的普通肝素治疗方案，两组的导管血栓发生率分别为 0，1% 和 0.5%（见[ 临床试验 ] ）。脊椎/硬膜外麻醉/脊椎穿刺使用抗凝血药同时进行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，可能发生导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊椎血肿。手术后使用留置硬膜外导管或合并使用其他影响止血的药品时，这些罕见事件的风险可能会较高。老年患者老年患者出血风险会增加。由于肾功能通常随年龄增加而降低，老年患者可以表现消除功能的降低而增加磺达肝癸钠的暴露（见

部分）。磺达肝癸钠在老年患者中应谨慎使用（见

部分）。低体重患者体重 ＜ 50 kg 的患者出血风险增加。磺达肝癸钠的消除随体重减轻而减低。磺达肝癸钠在这些患者中应谨慎使用（见

部分）。肾功能损害已知磺达肝癸钠主要通过肾脏排出。磺达肝癸钠的血浆清除随肾功能损害的严重程度而降低，并且与出血风险增加相关（见

）。在肾功能损害患者中，特别是肌酐清除率小于 30 mL/min 者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险都增加。-

肌酐清除率 ＜ 50 mL/min 的患者出血风险增加，应谨慎使用（见

、

和

部分） 。在肌酐清除率小于 20 mL/min 的患者中使用磺达肝癸钠预防静脉血栓，现有临床资料有限。因此，在这些患者中，不推荐使用磺达肝癸钠预防静脉血栓（参见

，

） 。- 不稳定性心绞痛/非 ST 段拾高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死的治疗：有关肌酐清除率为 20 至 30 mL/min 的患者使用磺达肝癸钠治疗不稳定心绞痛/非 ST 段抬高型心肌梗死和 ST 段抬高型心肌梗死的临床数据有限。因此，医生应确定治疗的益处是否超过风险（见

和

部分）。磺达肝癸钠不推荐用于肌酐清除率小于 20 mL/min 的患者。严重肝功能受损使用磺达肝癸钠不需要进行剂量调整。然而，由于严重肝功能受损的患者存在凝血因子的缺乏而使出血风险的增加，因此凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝癸钠（见

部分） 。肝素诱发血小板减少症的患者磺达肝癸钠不能与血小板因子 4 结合，也不与来自 II 型肝素诱导血小板减少症（HIT）患者的血清发生交叉反应。有 HIT 病史的患者应慎用磺达肝癸钠。尚未在 II 型肝素清导血小板减少症患者中进行磺达肝癸钠的疗效和安全性研究。已经收到在磺达肝癸钠治疗患者中出现 HIT 的罕见自发报告。迄今，尚未确立磺达肝癸钠和 HIT 发生之间的因果关系。橡胶过敏反应- 预充装注射器的外用针套含有天然固体乳胶，在乳胶过敏的个体中可能会造成过敏反应。对驾车和操作机械能力的影响本品对驾车和操作机械能力的影响尚无研究。使用、处理和处置指导磺达肝癸钠应通过皮下或静脉注射给药，不得肌内注射。皮下注射与传统注射器使用的方式相同，静脉内给药应通过一个现存的静脉线路直接给予或使用小容量（25 mL 或 50 mL）0.9% 生理盐水袋给予。在给药前，均应肉眼检查注射溶液是香有颗粒样物质和变色的情况。本品预充式注射器设计有针头保护系统，以防注射后被针头刺伤。任何未用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

磺达肝癸钠是人工合成的、活化因子 X 选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶 III（ATIII）介导的对因子 Xa 选择性抑制的结果。通过选择性结合于 ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约 300 倍）ATIII 对因子 Xa 原来的中和活性。而对因子 Xa 的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子 II），并对血小板没有作用。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

吸收皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为 100%） 。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠 2.5 mg 后，血浆峰浓度（平均峰浓度，平均 Cmax = 0.34 mg/L） 在给药后 2 小时达到。给药后 25 分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在 2-8 mg 剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后 3-4 天获得，Cmax 和 AUC 增加 1.3 倍。髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次后平均稳态药代动力学参数估计值：Cmax（mg/L）-0.39 （31%）。Tmax（h）-2.8（18%）以及 Cmin（mg/L）-0.14（56%）。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：Cmax（mg/L）-0.50 （32%），Cmax（mg/L）-0.19（58%），这与他们的年龄大有关系。分布磺达肝癸钠的分布容积是有限的（7-11 升） 。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白（在 0.5-2 mg/L 的浓度范围内为 98.6%-97.0%） 。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子 4。由于磺达肝癸钠与 ATIII 以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。代谢没有全面的评价，尚无有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。磺达肝癸钠在体外不会抑制 CYP450 （CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 或 CYP3A4）。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制 CYP 介导的代谢与其他药物发生相互作用。排泄/消除在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为 17 和 21 小时。磺达肝癸钠 64-77% 被肾脏以原形药物排泄。

磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。

由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于 75 岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比 ＜ 65 岁的患者低 1.2-1.4 倍。

磺达肝癸钠的主要消除途径是原形药经尿排泄，因此，在肾功能损害患者，磺达肝癸钠消除时间延长。与具有正常肾功能的患者相比，选择性髋部手术或髋部骨折手术后采取预防治疗的患者中，轻度肾功能损害（肌酐清除率 50-80 mL/min）者的磺达肝癸钠总清除率降低约 25%，中度肾功能损害（肌酐清除率 30-50 mL/min） 者的磺达肝癸钠清除率降低约 40%，重度肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min） 者的磺达肝癸钠清除率降低约 55%。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值为 29 和 72 小时。在深静脉血栓患者中， 磺达肝癸钠清除率与肾功能损害程度的关系与前述相似。预防静脉血栓采用接受磺达肝癸钠的下肢骨科大手术（MOSLL）患者数据，包括肌酐清除率低至 23.5 mL/min 患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率 20-30 mL/min 患者接受 1.5 mg，每日一次或 2.5 mg 隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤（肌酐清除率 30-80 mL/min） 患者接受 2.5 mg 每日一次给药的暴露量相似（参见

和

） 。

根据体重调整后没有观察到性别差异。

未通过前瞻性研究对磺达肝癸钠药代动力学的种族差异进行研究。然而，与白种人健康受试者相比，在亚洲（日本） 健康受试者的药代动力学研究结果没有明显差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。

磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加（每增加 10 公斤体重，其血浆清除率增加 9%） 。

预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损（ChiLd-Pugh 分级 B）的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，Cmax 和 AUC 分别降低 22% 和 39%。在肝脏功能受损受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于 ATIII 血浆浓度较低，因为与 ATIII 的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验（参见

和

） 。

下肢重大骨科手术的患者治疗达 9 天，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）有关磺达肝癸钠的临床研究项目主要为证明其预防静脉血栓栓塞事件的疗效，即接受下肢重大骨科手术如髋关节骨折手术、膝关节手术或髋关节置换术的患者，预防近端和远端深静脉血栓以及肺栓塞发生的疗效。超过 8000 例患者（髋关节骨折 1711 例，髋关节置换 5829 例，重大膝关节手术 1367 例）参加了 II 期和 III 期对照临床试验研究。手术后 6-8 小时开始给子磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次，与手术前 12 小时开始给予依诺肝素 40 g 每日一次，或手术后 12-24 小时开始给予依诺肝素 30 mg，每日两次相比较。这些研究的汇总分析中，使用推荐剂量的磺达肝癸钠和依诺肝素相比，前者至手术后 11 天时所评价的静脉血栓拴塞事件发生率明显降低（54%-95%CI，44%：63%），无论所进行的为何种手术。大多数的终点事件是通过预先计划的静脉造影作出诊断，并且主要为远端深静脉血栓栓塞症，但是近端深静脉血栓栓塞症的发生率也明显减少。症状性静脉血栓栓塞症的发生率包括肺栓塞在两治疗组之间无显著差异。在与手术前 12 小时开始给予依诺肝素 40 g，每日一次的对照研究中，使用推荐剂量磺达肝癸钠治疗的患者以及使用依诺肝素治疗的患者中，大出血的发生事分别为 2.8% 和 2.6%。进行髋关节骨折外科术的患者在最初使用本品预防治疗 1 周后继续治疗达 24 天，预防静脉血栓栓塞事件在一项随机双宣内商休试验中，37 例患者在接受镜关节骨折手术后 7±1 天内使用磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次，在该治疗期结束时，656 例患者再额外随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次或安慰剂达 21±2 天。与安慰剂相比，磺达肝癸钠组中静脉血栓栓塞症的总体发生率明显减少 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 3 例患者（1.4%）和 77 例患者（35%）】 。大多数记录到的静脉血栓栓塞事件（70/80）为静脉造影检测到的无症状的深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也使症状性静脉血栓栓塞症（深静脉血栓栓塞症和/或肺栓塞）的发生率明显减少 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 1 例（0.3%）和 9 例（2.7%）患者 】 包括安慰剂组中报道的 2 例致死性肺栓塞。磺达肝癸钠 2.5 g 组和安慰剂组中所观察到的所有手术部位非致死性大出血分别为 8 例（2.4%）和 2 例（0.6%）。被判断为血栓栓塞并发症高危患者进行腹部手术时预防静脉血栓栓塞事件，如接受腹部癌症外科手术的患者在一项双盲临床研究中，2927 例患者随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次或达肝素（dalteparin）5000U 每日一次达 7±2 天，后者为术前注射 2500IU 以及术后注射 2500IU。外科手术主要部位为结肠/直肠、胃、肝脏、胆囊切除或其他胆管部位。69% 患者将接受癌症外科手术。接受泌尿外科（除肾脏外）或妇科手术、腹腔镜术或血管外科手术的患者不包括在该研究中。在该研究中，磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的总发生率分别为 4.6%（47/1027）和 6.1%：（62/1021），危险比减少

= -25.8%

。两治疗组之间的总体静脉血栓栓塞症的发生率差异没有统计学意义，主要是由于无症状的远端深静脉血栓栓塞症发生率的减少。两治疗组之间症状性深静脉血栓栓塞症发生率相似：磺达肝癸钠组和达肝素组分别为 6 例（0.4%）和 5 例（0.3%）。在接受癌症外科手术的较大的亚组患者中（69% 患者人群），磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的发生率分别为 4.7% 和 7.7%。磺达肝癸钠组和达肝素组中大出血的发生率分别为 3.4% 和 2.4%。急性疾病期间由于活动受限而被判断为静脉血栓栓塞高危患者预防静脉血栓栓塞事件在一项随机双盲临床试验中，839 例患者随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次或安慰剂治疗达 6 至 14 天。该研究包括急性患病的患者、年龄 ≥ 60 岁的患者、预期需要卧床休息至少 4 天的患者、以及由于充血性心力衰竭 NYHA 分级 III/IV 级和/或急性呼吸道疾病和/或急性感染或炎症疾病而住院的患者。与安慰剂组相此，磺达肝癸钠能显著减少静脉血栓栓塞症总体发生率 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 18 例（5.6%）和 34 例（10.5%） 】 。大多数事件为无症状远端深静脉血栓栓塞症，磺达肝癸钠也能显著减少裁定的致死性肺栓塞的发生率 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 0 例（0.0%）和 5 例（1.2%）】。每组各观察到患者发生大出血（0.2%）。治疗不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）OASIS5 是一项双盲随机非劣效研究，大约 20000 例不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者接受皮下注射磺达肝癸钠 2.5 mg 或皮下注射依诺肝素 1 mg/kg 每日两次。所有患者接受不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）标准药物治疗，34% 的患者接受 PCI 术，9% 的患者接受 CABG。磺达肝癸钠组和依诺肝素组平均治疗时间分别为 5.5 天和 5.2 天。如果接受 PCI 术，根据最后 1 次皮下给药的时间和是否计划使用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的情况，患者术中接磺达肝癸钠（磺达肝癸钠组患者）或接受根据体重校正的静脉内普通肝素（依诺肝素组）作为辅助治疗。患者平均年龄为 67 岁，大约 60% 的患者至少 65 岁。大约分别有 40% 和 17% 的患者有轻度（肌酐清除率 ≥ 50 至 ＜ 80 mL/min）或中度（肌酐清除率 ≥ 30 至 ＜ 50 mL/min）肾功能损害。主要终点为随机化 9 天内死亡、心肌梗死和难治性缺血的联合发生率。在第 9 天时，磺达肝癸钠组合依诺肝素组患者发生 1 次时间的发生率分别为 5.8% 和 5.7%（危险比 1.01，95%CI，0.90，1.13，单侧非劣势 p 值 = 0.003）。第 30 天时， 全因死亡率的发生显著减少，从依诺肝素组的 3.5% 减少到磺达肝癸钠组的 2.9%（危险比 0.83，95%CI，0.71；0.97，p = 0.02）。磺达肝癸钠和依诺肝素对心肌梗死和难治性缺血发生率的作用没有统计学意义。在第 9 天时，磺达肝癸钠和伊诺肝素组中大出血的发生率分别为 2.1% 和 4.1%（危险比 0.52，95%CI，0.44；0.61，p＜0.001）。疗效结果和大出血的结果在各预定的亚组之间是一致的，如老年、肾功能损害以及合并使用的血小板聚集抑制剂的种类（阿司匹林，噻吩并吡啶，或 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂）。在使用磺达肝癸钠或依诺肝素治疗的亚组中，那些接受 PCI 术的患者分别有 8.8% 和 8.2% 的患者在随机化 9 天内发生死亡/心肌梗死/难治性缺血（危险比 1.08，95%CI，0.92；1.27）。在该亚组中，黄达甘奎纳或依诺甘素组在第 9 天时大出血的发生率分别为 2.2% 和 5.0%（危险比 0.43，95%CI，0.33；0.57）。接受过 PCI 术并用普通肝素辅助治疗的患者，其不稳定性心绞痛（UA）或 ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）的治疗一项研究包括 3235 名高危不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者，计划进行血管造影并用磺达肝癸钠开放治疗（OASIS 8/FUTURA）。其中，2026 名有 PCI 指征的患者随机采用两种双盲计量方案中的一种接受普通肝素辅助用药。所有入组患者接受磺达肝癸钠 2.5 mg 皮下给药，每天一次，最长用药 8 天，或直至出院。随机化后的患者在临 PCI 术前接受“低剂量”普通肝素治疗方案 【（50U/Kg，无论是否计划，给予 GP IIb/IIIa；无活化凝血时间（ACT）指导）或”标准剂量“普通肝素治疗方案（不给予 GP IIb/IIIa：85U/Kg，有 ACT 指导；计划给予 GP IIb/IIIa：60U/Kg，有 ACT 指导）】 。两个普通肝素治疗组的基线特征和磺达肝癸钠的治疗持续时间相当。主要结果时 PCI 围手术期（定义为从随机直至 PCI 术后 48 小时）裁定的大出血或小出血，或大出血穿刺部位并发症的联合发生率。1：比值比：低剂量/高剂量注意：MI - 心肌梗死，TVR - 靶血管重建随机分入普通肝素标准剂量组和低剂量组的患者在 PCI 术期间，导管血栓的发生率分别为 0.1%（1/1002）和 0.5%（5/1024）。4 名（0.3%）未随机化的患者在冠状血管造影期间出现诊断导管内血栓。12 名（0.37%）入组患者出现动脉鞘管内血栓，其中 7 名患者发生在血管造影期间，5 名患者发生在 PCI 术期间。治疗 ST 段抬高心肌梗死（STEMI）0ASIS 6 是一项双盲随机研究，在大约 12，000 例 ST 段抬高心肌梗死息者中评价了磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次和常规治疗（安慰剂（47%）或普通肝素（53%））的疗效和安全性。所有息者接受 ST 段抬高心肌梗死的标准治疗，包括直接 PCI（31%），溶栓药物 45%）或者非再灌注治疗（24%）。在接受溶栓药物治疗的患者中，84% 的患者接受了非纤维蛋白特异性溶栓药物（主要为链激酶）。磺达肝癸钠的平均治疗时间为 62 天，大约 40% 的患者为 65 岁以上。大约 40% 的患者有轻度（肌肝清除率 ≥ 50 至 < 80 mL/min）肾功能损害，14% 的患者有中度（肌酐清除率 ≥ 30 至 < 50 mlmin）肾功能损害。主要指标为随机化后 30 天内死亡和再发心肌梗死联合终点。磺达肝癸钠组和对照组相比，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生事明显减少，自对照组的 11.1% 减少至碘达肝癸钠组的 9.7%（危险比 0.86， 95%CI， 0.77， 0.96， p = 0.008）。在预先定义的层组中比较了磺达肝癸钠和安慰剂的略床治疗情况（即对使用非纤维蛋白特异性溶栓剂（77 3%）、无再灌注治疗（22%）。纤维蛋白特异性溶栓剂（0.3%）、直接 PCI （0.4%）治疗患者的情况进行比较），在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率自安慰剂组的 14.0% 减少到磺达肝癸钠组的 11.3%（危险比 0.80，95% CI，0.69，0.93，p = 0.003）。在比较磺达肝癸钠和普通肝素的预先定义的层组中（使用直接 PCI （58.5%），纤维蛋白特异性溶栓剂（13%）、非纤维蛋白特异性溶栓剂（2.6%）以及无再灌注治疗（25.9%）的患者），在第 30 天时，磺达肝癸钠和普通肝素对死亡/再发心肌梗死的发生率的作用无统计学差异，分别为 8.3% 和 8.7%（危险比 0.94，95% CI，0.79，1.11，p = 0.460）。然而，在该层组中，在有接受溶栓治疗或非再灌注治疗适应症的亚组患者（即没有接受直接 PCI 的患者）中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率自普通肝素组的 14.3% 减少到磺达肝癸钠组的 11.5%（危险比 0.79， 95% CI，0.64， 0.98，p = 0.03）。在第 30 天时全因死亡率自对照组的 8.9% 明显减少至磺达肝癸钠组的 7.8%（危险比 0.87，95%CI， 0.77；0.98，p = 0.02）。死亡率方面的差异在层组 1 中有统计学意义（安慰剂比较），但在层组 2（普通肝素比较）中无统计学意义。这种磺达肝癸钠组所显示的死亡率方面的益处一直持续直至第 180 天随访结束时。在使用溶栓剂进行血运重建的患者中，磺达肝癸钠明显减少了第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率，即自对照组的 13.6% 减少至 10.9%（危险比 0.79，95%CI，0.68；0.93，p = 0.003）。在那些最初没有进行再灌注治疗的患者中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率明显减少，即自对照组的 15% 减少至磺达肝癸钠组的 12.1%（危险比 0.79，95% CI，0.65；0.97，p = 0.023）。在接受直接 PCI 治疗的患者中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率在两组之间无统计学意义的差异（磺达肝癸钠组的 6.0% 和对照组的 4.8%，危险比 1.26，95% CI，0.96，1.66）。至第 9 天时，使用磺达肝癸钠治疗的患者和使用对照药物的患者中分别有 1.1% 和 1.4% 的患接受者发生了严重的出血，在给予溶栓剂治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.3% 和 2.0%。在最初没有接受再灌注治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.2% 和 1.5%。对于接受直接 PCI 的患者，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.0% 和 0.4%。疗效的结果以及严重出血的结果在预先设定的各亚组如老年组、肾功能损害组、合并各种抗凝集药物组（阿司匹林，噻吩并吡啶）中是一致的。

遗传毒性

Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y/TK + /-）正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验或大鼠微核试验，结果均为阴性。生殖毒性

大鼠和家兔皮下注射磺达肝癸钠剂量达 10 mg/kg/天（根据 AUC 计算，约为人用剂量 2.5 mg 时的 5 倍和 12 倍，或人用剂量 7.5 mg 时的 2 倍和 4 倍），未见由磺达肝癸钠引起的生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。由于动物生殖毒性试验结果未必总能预测人体的反应，因此，除非 VTE 的风险明显大于药物对胎儿的潜在风险，磺达肝癸钠不能应用于妊娠妇女。磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁，尚不明确是否分泌入人的乳汁。致癌性

目前尚未开展评价磺达肝癸钠潜在致癌性的长期动物试验。

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