示踪用盐酸米托蒽醌注射液

1核准日期：2021 年 06 月 15 日

示踪用盐酸米托蒽醌注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：示踪用盐酸米托蒽醌注射液英文名：Mitoxantrone Hydrochloride Injection for Tracing汉语拼音：Shizongyong Yansuan Mituo’enkun Zhusheye

本品主要成份为盐酸米托蒽醌。化学名称：1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐

分子式：C22H28N4O6·2HCl分子量：517.41辅料：醋酸、醋酸钠、焦亚硫酸钠、氯化钠、硫酸钠、注射用水。

本品为深蓝色的澄明液体。

用于甲状腺手术区域引流淋巴结的示踪；用于乳腺癌前哨淋巴结的示踪。

2ml∶10mg（按 C22H28N4O6 计）

一、 甲状腺癌适应症：手术中使用， 充分暴露甲状腺后， 取本品在甲状腺腺体内

2单点或多点注射，注射时须避开血管及肿瘤组织。每个注射点间隔 1cm 左右， 每个点位注射约 0.1ml，注射总剂量一般不超过 0.6ml，实际注射剂量根据甲状腺大小决定。注射完毕后用纱布稍加按压后进行手术。二、 乳腺癌适应症：①行全乳房切除术的患者在患侧肿瘤周围或乳晕后方皮下注射；②行保乳手术的患者在患侧肿瘤周围皮下深部注射。 根据临床具体情况决定注射点位及给药剂量。 最低剂量0.5ml， 总剂量一般不超过2.0ml，注射完毕后按揉 5-8 分钟行前哨淋巴结活检术。

一、甲状腺癌适应症：本品用于淋巴示踪的安全性数据来自一项甲状腺癌患者的 III 期、多中心、 随机、空白对照临床试验。 其中试验组 234 例患者接受了 0.1～0.6ml 本品在术中进行淋巴示踪，中位剂量为 0.5ml，平均剂量为 0.5ml，患者平均注射点位为 5 个，空白对照组233 例患者不注射任何示踪剂进行手术。临床试验结果表明，试验组和对照组的主要不良事件是围术期症状。试验组 25例患者 （10.7%）发生了 3 级及以上不良事件， 空白对照组20 例患者 （8.6%） 发生了3 级及以上不良事件。试验组有 6 例患者（2.6%）发生了 6 例次严重不良事件，包括淋巴溢液、伤口感染、插管部位分泌物、甲状腺疾病和妊娠，空白对照组有 6 例患者（2.6%） 发生了8 例次严重不良事件，包括切口出血、 吻合口瘘、 休克、多器官功能不全综合征、 低钙血症、 气道高反应和上呼吸道感染。 两组手术后围术期甲状旁腺素降低的比例相似，试验组和空白对照组分别为 34.2%和 32.6%，与手术操作和局部血运变化等因素相关， 试验未收集术后远期甲状旁腺素情况， 但误切患者和未误切患者分别有 39.0%和 21.1%的受试者长期补充钙剂。试验组患者术后无死亡，空白对照组发生了 1 例气管切开术后吻合口瘘并发症（器官功能障碍综合征和感染性休克）导致的死亡。试验组的不良事件经研究者判断与本品无关。二、乳腺癌适应症：本品用于淋巴示踪的安全性数据来自一项乳腺癌患者的 II/III 期多中心、阳性、自身对照临床试验。其中全分析集 382 例受试者中，试验药物平均注射总剂量为1.79±0.36ml， 中位注射总剂量为2.00ml， 注射总剂量范围为0.5~2ml。 对照药物锝[99mTc]硫胶体注射液平均注射总剂量为 1.27±0.36mCi，中位注射总剂量为 1.00mCi，注射总3剂量范围 0.6~2mCi。研究者报告与本品（可能）相关的不良事件和严重不良事件如下：II/III 期临床试验中基于安全性分析集 387 例受试者分析，其中 170 例（43.9%）发生不良事件；161 例（41.6%）为治疗后出现的不良事件；其中 24 例（6.2%）发生治疗后出现的非预期不良事件。 所有治疗后出现的不良事件与药物相关性为肯定无关140 例（36.2%） 、可能无关5 例（1.3%） 、可能有关16 例（4.1%） ，无与药物相关性为很可能有关和肯定有关的不良事件。治疗后出现的 161 例（41.6%）不良事件中，发生比例最高的系统器官分类为胃肠系统疾病 122 例（31.5%） ，其次为各类检查27 例（7.0%） 、代谢及营养类疾病24例（6.2%） 、 感染及侵染类疾病21 例（5.4%） ， 其余系统器官分类占比均小于5%。发生比例最高的首先术语为恶心 107 例（27.6%） ，其次为丙氨酸氨基转移酶升高21 例（5.4%） ，其余首选术语占比均小于5%。28 例（7.2%） 发生3 级及以上治疗后出现的不良事件；7 例（1.8%） 发生3 级及以上不良反应；3 例（0.8%）发生治疗后出现的严重不良事件；1 例（0.3%）发生严重不良反应；无导致退出的不良事件；无导致退出的不良反应。16 例（4.1%） 发生与药物可能相关的不良反应， 系统器官分类为肝胆系统疾病1例（0.3%） 、 感染及侵染类疾病1 例（0.3%） 、 各类检查15 例（3.9%） ， 首选术语为肝衰竭 1 例（0.3%） 、 脓疱疹1 例（0.3%） 、 丙氨酸氨基转移酶升高15 例（3.9%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 14 例（3.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高 4 例（1.0%）、血碱性磷酸酶升高 2 例（0.5%）。16 例发生与药物可能相关不良反应的受试者，出组前均恢复正常。另外一项入组乳腺癌患者的I 期单中心、阳性、自身对照临床试验，所有入组的 10 例受试者均纳入安全性分析集，发生 1 例与试验药物有关的不良事件，为术后局部皮肤蓝染，患者通过计划外访视，蓝染变浅。无严重不良事件发生。

对本品任何成分过敏者禁用。

1、不得注入血管。2、注射量不宜过多过快，每个点位注射约 0.1ml，总量一般不超过 0.6ml。43、本品采用普通医用注射器，不得与其他药物在同一注液器中混合使用。4、 本品遇低温可能析出晶体， 可将西林瓶置热水（70～80℃）中加温， 晶体溶解后使用。5、药液仅供单次使用。6、临床试验尚未报告米托蒽醌导致过敏的情形，如发生急性过敏，应立即给予支持对症和抗过敏处理。

米托蒽醌有潜在的生殖毒性，可从乳汁分泌，孕妇及哺乳期妇女禁用。

目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据，本品在儿童或青少年患者中的安全性和有效性尚不明确。

在一项甲状腺癌患者的 III 期、多中心、随机、空白对照临床试验中共入组 496例受试者，59 名年龄≥60 岁受试者接受本品在术中进行淋巴示踪，经统计，此部分人群的安全有效性特征与总体人群一致。在一项乳腺癌患者的 II/III 期多中心、阳性、自身对照临床试验中共入组 388 例受试者，91 名年龄≥60 岁受试者接受本品在术中进行淋巴示踪，经统计，此部分人群的安全有效性特征与总体人群一致。

本品为拟切除部位的局部用药， 随手术中蓝染的甲状腺组织和淋巴组织的切除而清除，极微量进入血液循环，未观察到对其他药物的吸收和代谢产生影响。

尚不明确。

一、甲状腺癌适应症：在一项甲状腺癌患者的 III 期、多中心、随机、空白对照临床试验中共入组 496 例受试者，试验组接受本品在术中进行淋巴示踪， 空白对照组不注射任何示踪剂。试验组入组 248 例，其中 228 例纳入 PPS 集进行有效性分析。未纳入 PPS 集的受试者共计 20 例， 原因分别为： 非甲状腺癌13 例 （包括3 例术中快速病检为良性病5例）、单侧清除 3 例、受试者未取材 1 例、妊娠 1 例、术中单侧给药 1 例和未手术 1例。空白对照组入组 248 例，其中 233 例 PPS 集进行有效性分析。未纳入 PPS 的受试者共计 15 例，原因分别为：非甲状腺癌 6 例、未手术 4 例、术中良性 2 例、单侧清除 2 例和既往有甲状腺手术史 1 例。试验组和空白对照组受试者的基线特征分别为：中位年龄为 45 岁、44 岁；平均身高为 166.1±7.8cm、164.8±7.5cm；平均体重为 70.0±12.9kg、68.3±15.1kg；平均 BMI为 25.3±3.6kg/m2、25.0±4.4kg/m2；男女比为 76/152（1/2）、57/176（1/3.1）；所有受试者临床均诊断为甲状腺癌， 拟进行甲状腺癌手术， 医师切除试验组蓝染的淋巴结或疑似淋巴结组织， 并根据临床经验选择是否切除未蓝染组织，术中两组患者所切除的所有淋巴结或疑似淋巴结组织均进行术中快速病理学检验和术后常规病检，明确组织类型以进行甲状旁腺误切率的比较。表 1 误切率a组间比较表(PPS)试验组 （N=228） 空白对照组（N=233）未误切人数 213（93.4%） 171（73.3%）发生误切人数 15（6.6%） 62（26.6%）误切个数 17 67a 甲状旁腺例数误切率=每组发生误切例数/每组总例数试验结果显示：试验组的误切率为 6.6%（发生误切的受试者为 15 例） ，甲状旁腺误切个数为 17 个；空白对照组的误切率为 26.6%（发生误切的受试者为 62 例） ，甲状旁腺误切个数为67 个。 通过卡方检验， 比较两组差异有统计学意义 （P＜0.001）。试验组淋巴示踪率注1为92.0%，淋巴染色率注2为90.5%，甲状旁腺误染率注3为0。试验组总计清扫了2971 个淋巴结，其中2656 为蓝染淋巴结，315 个未染色。空白对照组共清理了2363 个淋巴结。试验组和空白对照组在淋巴结大小＞10mm 和≤2mm中清除的淋巴结数量相当，分别为 208 个和 179 个（＞10mm）以及 387 个和 306 个（≤2mm）。在2mm 至10mm 区间的淋巴结， 试验组明显多于对照组， 为2376 个和1878个。6比较本临床试验中甲状旁腺误切患者与甲状旁腺未误切患者持续服用补钙药物的差异， 甲状旁腺误切组的持续服用补钙药物率为39.0%（发生持续服用补钙药物患者为30 例），甲状旁腺未误切组的持续服用补钙药物率为 21.1%（发生持续服用补钙药物患者为 81 例），两组比较差异有统计学意义（P＜0.001） 。相较于甲状旁腺未误切组，甲状旁腺误切组有较高的概率发生持续服用补钙药物。本品甲状腺癌临床试验结果显示， 本品具有良好的安全性和淋巴示踪效果， 对甲状旁腺特异性不染色，可显著降低甲状旁腺误切。注：1、淋巴示踪率＝（染色的淋巴结总数/染色的组织块总数）×100%，染色组织块为染色的淋巴结和染色的非淋巴组织（注射部位除外） 。2、淋巴染色率=（染色的淋巴结总数/清除的淋巴结总数）×100%3、甲状旁腺误染率＝（染色的误切甲状旁腺总数/染色的组织块总数）×100%，染色组织块为染色的淋巴结和染色的非淋巴组织（注射部位除外） 。二、 乳腺癌适应症： 在一项乳腺癌患者的II/III 期多中心、 阳性、 自身对照临床试验中共入组 388 例受试者，受试者接受锝[99mTc]硫胶体注射液和本品进行淋巴示踪。本试验入组 388 例受试者，其中 382 例受试者纳入全分析集；387 例受试者纳入安全性分析集；381 例受试者纳入符合方案集。入组成功的 388 例受试者中，5 例只注射了对照药物， 未注射试验药的受试者因无疗效评价， 均不纳入全分析集和符合方案集，可纳入安全性分析集。筛选号 S06135 受试者因使用方案规定的禁用药物“亚甲蓝”，符合方案规定的数据集剔除标准，不纳入全分析集、符合方案集、安全性分析集。筛选号 S01028 受试者不符合入选标准第 4、5 条（临床评估肿瘤分期为 T1-3、cN0； 经超声腋窝淋巴结阴性或穿刺证实腋窝淋巴结无癌转移） ， 不纳入符合方案集。受试者的基线特征分别为：382 例受试者中， 女性比例为100%（382/382） 。 平均年龄为 52.50±8.90 周岁，中位年龄为 53.00 周岁。平均身高为 160.30±4.93cm，中位身高为 160.00cm。平均体重为 61.39±8.93kg，中位体重为 60.00kg。受试者平均 BMI为 23.88±3.22kg/m2，中位 BMI 为 23.80kg/m2。本试验结果基于纳入全分析集 382 例受试者分析， 即有效病例数为382 例。 比较试验药物与对照药物的前哨淋巴结检出成功率的结果详见表 2：7表 2 受试者前哨淋巴结检出成功率汇总-全分析集试验用药组 对照用药组N=382 N=382 试验用药组-对照用药组有效病例数,n(%) 382 (100) 382 (100)前哨淋巴结检出成功病例数,n(%)370 (96.9) 372 (97.4)前哨淋巴结未检出病例数,n(%) 12 (3.1) 10 (2.6)

前哨淋巴结检出成功率（%）（95%置信区间）1, 296.86(94.58, 98.37)97.38(95.24, 98.74)

前哨淋巴结检出成功率差值（%）（95%置信区间）3

-0.524(-2.895, 1.848)近似正态检验：P 值 0.6652注：1. 前哨淋巴结检出成功率 = 前哨淋巴结检出成功病例数/有效病例数×100%。2. 采用 Clopper-Pearson 方法计算各组前哨淋巴结检出成功率的 95%置信区间。3. 采用 WALD 方法计算两组间前哨淋巴结检出成功率差值的 95%置信区间。 当置信区间下限大于或等于-5%，则认为试验药物非劣于对照药物。研究结果显示： 试验组前哨淋巴结检出成功病例数为370 例（96.9%） ， 未检出前哨淋巴结病例数为 12 例（3.1%） ； 对照组前哨淋巴结检出成功病例数为372 例（97.4%），未检出前哨淋巴结病例数为 10 例（2.6%） 。 两组前哨淋巴结检出成功率差异性检验得出两组间差异无统计学意义 （P＞0.05） 。 两组间前哨淋巴结检出成功率差值及其95%置信区间为-0.52%（-2.90%，1.85%） ，由于95%置信区间下限大于等于-5%，故试验药物前哨淋巴结检出成功率非劣于对照药物。前哨淋巴结示踪一致性： 两种药物共同示踪成功病例数为362 例（94.7%） ， 未检出前哨淋巴结病例数为 20 例（5.2%） 。 受试者共同示踪率及其95%置信区间为 94.76%（92.03%，96.77%）。前哨淋巴结示踪重合性： 其中362 例受试者参与前哨淋巴结示踪重合率计算， 平均前哨淋巴结示踪重合率为 95.99 ±16.88 %， 中位前哨淋巴结示踪重合率为100.00%，8前哨淋巴结示踪重合率范围为 0~100%。382 例有效病例数的前哨淋巴结共同示踪率及其 95%置信区间为 90.97%（88.25%，93.68%）。受试者联合用药前哨淋巴结示踪：即有效病例数为 382 例。试验组前哨淋巴结检出成功病例数为 370 例（96.9%） ， 未检出成功病例数为12 例（3.1%） ； 联合用药组前哨淋巴结检出成功病例数为 380 例（99.5%） ，未检出成功病例数为2 例（0.5%） 。试验组和联合用药组前哨淋巴结检出成功率及其 95%置信区间分别为 96.86%（94.58%，98.37%）、99.48%（98.12%，99.94%） 。 两组前哨淋巴结检出成功率差异性检验得出两组间差异有统计学意义 （P＜0.05） 。 两组间前哨淋巴结检出成功率差值及其95%置信区间为-2.62%（-4.51%，-0.73%）。本品乳腺癌临床试验结果显示， 试验药物前哨淋巴结检出成功率非劣于对照药物（锝[99mTc]硫胶体注射液）， 试验药物与对照药物具有较高的前哨淋巴结示踪一致性和重合性，联合使用可提高示踪成功率。

药理作用示踪用盐酸米托蒽醌注射液局部注射具有淋巴系统靶向性， 注射到肿瘤周缘组织中， 进入淋巴管迅速， 聚集且长时间滞留于淋巴结， 使淋巴管和淋巴结蓝染， 而起到示踪的作用。 本品在甲状腺手术区域引流淋巴结的示踪中， 对甲状旁腺特异性不染色，利于肉眼辨认需保护的甲状旁腺和拟清除的区域引流淋巴结。本品用于乳腺癌癌症区域引流淋巴结的示踪， 提高前哨淋巴结活检成功率， 有利于准确地评价腋窝淋巴结的病理学状态， 从而更加准确地评估乳腺癌患者腋窝淋巴结处理的优选术式及指导后续治疗。盐酸米托蒽醌可通过氢键嵌入脱氧核苷酸 （DNA），导致 DNA 链的断裂； 可干扰核苷酸（RNA），为拓扑异构酶 II 的潜在抑制剂。米托蒽醌对体外培养的增殖性和非增殖性人源细胞均有细胞毒性， 这提示其缺乏细胞周期特异性。此外，米托蒽醌可抑制 B 细胞、T 细胞以及巨噬细胞的增殖，影响抗原提呈，同时对干扰素 γ、TNFα 和IL-2 的分泌也有抑制作用。毒理研究示踪用盐酸米托蒽醌注射液为局部用药，随手术中蓝染组织的切除而清除，按体表面积换算，给药剂量远低于盐酸米托蒽醌静脉给药推荐人体剂量。9以下为盐酸米托蒽醌静脉给药作为化疗药物的毒理研究数据：遗传毒性盐酸米托蒽醌 Ames 试验、 大鼠骨髓微核试验、大鼠原代肝细胞和中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变试验结果均为阳性。动物试验中未见致畸性。生殖毒性文献 资料显示， 妊娠大鼠 器官形成期 静脉 注射 给予 米托蒽醌 ， 给药剂量>0.1mg/kg/天时可见胚胎发育迟缓。妊娠兔器官形成期静脉注射给予米托蒽醌，给药剂量>0.1mg/kg/天时，可见早产风险增加。米托蒽醌可通过乳汁分泌。致癌性文献资料显示，大鼠和小鼠每 21 天给药一次，连续 24 个月静脉注射米托蒽醌。大鼠剂量为 0.03mg/kg 时， 可见纤维瘤和外耳道瘤发生率增加； 小鼠剂量为 0.1mg/kg时， 可见雄性肝细胞瘤发生率增加。 大鼠每21 天给药一次， 连续12 个月静脉注射米托蒽醌 0.3mg/kg 时，可见大鼠外耳道瘤发生率增加。

一、甲状腺癌适应症：本品注射到甲状腺腺体后， 迅速到达区域引流淋巴结， 随注射部位和淋巴组织的切除而清除，极微量进入血液循环，当注射剂量为 0.6ml 时，进入人体循环的含量为 0.00129mg/kg，在 10～20min 达到最大值，在 30min 内基本清除。主要通过胆汁由粪便排出，排出物主要为原型药，亦有代谢产物。二、乳腺癌适应症： 本品在乳腺癌瘤周注射给药后快速吸收，基本均为注射后15～30min 达峰，并且药物入血后消除迅速，给药 60min 后，最多 120min 后血浆中药物几乎消除完全。 另外， 给药后血药浓度总体呈剂量依赖性趋势， 检测到的最高浓度仅为 79.4ng/ml，与急性白血病患者接受米托蒽醌化疗，输注给药（10-12mg/m2/d）达峰浓度为 510± 206ng/ml比， 达峰浓度小约6.5 倍。主要通过胆汁由粪便排出， 排出物主要为原型药， 亦有代谢产物。 未对有肝、 肾功能不全的乳腺癌患者 （即谷丙转氨酶、谷草转氨酶＞2.5 倍正常值上限（或如果因肝转移而升高，则 5 倍正常值上限） 、总胆红素＞1.5 正常值上限和/或血清肌酐＞1.5 倍正常值上限）进行过独立的研究。

遮光，不超过 25℃保存。10

中硼硅玻璃管制注射剂瓶， 注射液用覆乙烯-四氟乙烯共聚物膜氯化丁基橡胶塞，抗生素瓶用铝塑组合盖。1 支/盒。

24 个月。

YBH08392021

国药准字 H20210025

名称：深圳华润九创医药有限公司注册地址：深圳市福田区梅林街道梅亭社区凯丰路 2 号九新药业创新研发大楼301邮政编码：518000电话号码：0755-83310999药物警戒联系方式：0755-83176039药物警戒邮箱：CR999-JXYY-JCPV@999.com.cn网 址：www.gosunchina.com

企业名称：上海创诺制药有限公司生产地址：上海市浦东新区惠南镇沪南公路 9125 号电话号码：021-68014666邮编：200000