米托坦片

核准日期：XXXXXXXXX

米托坦片药品说明书

请仔细阅读药品说明书并在医生指导下使用。

通用名称：米托坦片商品名称：利舒仁®/Lysodren®英文名称：Mitotane Tablets中文拼音：Mituotan Pian

本品主要成分为米托坦。化学名称：（±）-1,1-二氯-2-（邻氯苯基）-2-（对氯苯基）乙烷

分子式：C14H10Cl4分子量：320.04辅料：玉米淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇 3350 和胶态二氧化硅。

本品白色双凸圆形片剂，直径 12.8 mm，一侧有分割线，另一侧“L1”上方印有“BL”字样。

晚期（不可切除、转移性或复发性）肾上腺皮质癌（ACC）的对症治疗

0.5g

警告：接受米托坦治疗的患者中，若肾上腺危象发生在休克或严重创伤或休克反应受损的情况下，需给予氢化可的松治疗、监测休克指征，停用米托坦直至肾上腺危象解除见（

）。应在有使用经验的医师指导下进行。剂量成人治疗以每天 2 g 至 3 g 米托坦开始，并逐渐增加剂量（例如间隔两周增加一次），直至米托坦血浆水平达到治疗窗 14 mg/L 至 20 mg/L。如果症状明显的患者急需控制库欣综合征，则可能需要使用较高的起始剂量（每天4 g 至 6g），并且日剂量增加频率加快（例如每周增加一次）。通常不推荐起始剂量高于6 g/天。剂量调整、监测和停药调整剂量旨在达到治疗窗（米托坦血浆水平 14 mg/L 至 20 mg/L），从而确保本品的用量最佳，且安全性可接受。事实上，高于 20 mg/L 的水平可引起神经毒性，因此用量不得达到该阈值。一些数据表明当米托坦血浆浓度高于 14 mg/L 时可增强有效性（见

）。米托坦血浆水平高于 20 mg/L 时可引起严重不良反应。因此，应通过监测米托坦血浆水平调整本品剂量，避免达到毒性水平。关于样品检测的更多信息，请联系上市许可持有人或其当地代理。应根据米托坦血药浓度监测结果和临床耐受性单独调整剂量，直至米托坦血药浓度达到治疗窗 14 mg/L 至 20 mg/L。通常在 3 至 5 个月内达到目标血药浓度。每次剂量调整后，应经常评估米托坦血浆水平（例如每两周评估一次），直至达到最佳维持剂量。考虑到剂量调整不会立即改变米托坦血浆浓度（见

），因此当使用高起始剂量时，应增加监测频率（例如每周监测一次）。此外，由于组织蓄积，达到维持剂量后，应定期（例如每月一次）监测米托坦血浆水平。治疗中断后也需要定期监测（例如每两个月一次）米托坦血浆水平。米托坦血浆浓度范围处于 14 mg/L 至 20 mg/L 时，可重新开始治疗。由于本品半衰期长，治疗停止后，显著的血清浓度仍可持续数周。如果发生严重不良反应，如神经毒性，则米托坦治疗可能需要暂时中断。如果出现轻度毒性，应降低剂量，直至达到最大耐受剂量。只要观察到临床获益，就应继续使用本品进行治疗。如果以最佳剂量给药3 个月后未观察到临床获益，则应永久停药。特殊人群儿童儿童的用药经验有限。尚未完全确定米托坦的儿科剂量，但校正体表面积后的剂量与成人相当。儿童和青少年应以 1.5 g/m2/天至 3.5 g/m2/天开始治疗，直至达到 4 g/m2/天。应与成人一样监测米托坦血浆水平，当血药水平达到 10 mg/L 时应特别注意，因为血药水平可能会快速升高。2 或3 个月后，可根据米托坦血浆水平或严重毒性反应情况调整剂量。老年人本品无老年患者的用药经验，因此不足以据此给出此类患者的剂量建议。应慎用本品，特别建议增加此类患者的米托坦血浆水平监测频率。肝功能不全本品无肝功能不全患者的用药经验，因此不足以据此给出此类患者的剂量建议。由于米托坦主要通过肝脏代谢，因此如果肝功能受损，预计米托坦血浆水平将升高。轻度至中度肝功能不全患者应慎用本品，并监测肝功能。特别建议监测这些患者的米托坦血浆水平。不建议重度肝功能不全患者使用米托坦。（见

）。肾功不全本品无肾功能不全患者的用药经验，因此不足以据此给出此类患者的剂量建议。轻度至中度肾功能不全者应慎用米托坦。不建议重度肾功能不全患者使用米托坦，特别建议监测这些患者的米托坦血浆水平（见

）。给药方法每日总剂量可分为 2 或 3 次给药。应在进食富含脂肪食物期间以水送服（见

）。应建议患者不要使用任何有变质迹象的药片。药品处理本药品不应当由除患者或其护理者之外的人员处理，尤其不能由妊娠女性处理。护理者在处理药片时应戴一次性手套。任何未使用的药品或废弃物应当按照当地有关细胞毒性药品的规定处置。

安全性数据来自文献（主要为回顾性研究）。80%以上接受米托坦治疗的患者出现至少一种类型的不良反应。根据发生频率和系统器官分类对下列不良反应进行分类。根据以下规定报告频率：十分常见（≥10%），常见（1%～10%，含 1%），偶见（0.1%～1%，含 0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含 0.01％），十分罕见（＜0.01%），不详（无法根据现有数据估算）。在每个患者比例分组中，不良反应按严重性降序排列。表 1：根据文献数据确定的不良反应发生频率系统器官分类 不良反应十分常见 常见 不详感染及侵染类疾病 机会性霉菌病血液及淋巴系统疾病白细胞减少症出血时间延长贫血血小板减少症

免疫系统紊乱 过敏反应内分泌系统疾病 肾上腺功能不全 甲状腺功能损害性腺功能减退（男性）代谢及营养类疾病 厌食高胆固醇血症高甘油三酯血症低尿酸血症

精神病类 意识模糊各类神经系统疾病 共济失调感觉异常眩晕嗜睡精神损害多发性神经病运动失调头晕头痛平衡失调眼器官疾病 黄斑病变视网膜毒性复视晶状体混浊视觉损害视物模糊心血管疾病 高血压直立性低血压潮红胃肠系统疾病 粘膜炎呕吐腹泻恶心上腹部不适唾液分泌过多味觉障碍消化不良肝胆系统疾病 自身免疫性肝炎 肝损伤（肝细胞性/胆汁淤积性/混合性）皮肤及皮下组织类疾病皮疹 瘙痒各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌无力肾脏及泌尿系统疾病 出血性膀胱炎血尿蛋白尿生殖系统及乳腺疾病 男性乳腺发育 卵巢囊肿全身性疾病及给药部位各种反应乏力 高热全身性疼痛生化检查 肝酶升高血胆固醇升高血甘油三酯升高血尿酸降低血雄烯二酮降低（女性）血睾酮降低（女性）性激素结合球蛋白升高血游离睾酮降低（男性）

特定不良反应描述胃肠系统疾病是最常报告的不良反应（10%至 100%的患者），减量后病情可逆。其中一些不良反应（厌食）可成为初始中枢神经系统损害的标志性特征。约 40%的患者发生神经系统不良反应。文献中报告了其他中枢神经不良反应，如记忆缺陷、攻击性、中枢性前庭综合征、构音 障碍或帕金森综合征。严重不良反应与米托坦累积暴露量有关，最有可能发生在米托坦血浆水平大于等于 20 mg/L 时。在高剂量下和长期使用后，可能发生大脑功能损害。停止米托坦治疗并降低血浆水平后，神经系统不良反应可逆（见

）。报告的皮疹不良反应发生率为 5%至 25%，与剂量无相关性。8%至 12%的患者出现了白细胞减少症。出血时间延长似乎是常见反应（90%）：尽管这种效应的确切机制尚不明确，其与米托坦或基础疾病的关系也不确定，但在考虑是否进行手术时应考虑这一问题。常见肝酶（γ-GT、氨基转移酶、碱性磷酸酶）活性升高。7%的患者报告了自身免疫性肝炎，作用机制尚不明确。当米托坦剂量降低时，肝酶水平恢复正常。已报告 1 例胆汁淤积性肝炎病例。因此，不能排除米托坦诱导肝损伤的可能性。有报告男性性腺机能减退症（如男性乳腺发育、性欲减退、勃起功能障碍、生育障碍等症状）。绝经前女性有报告非恶性卵巢囊肿（伴有盆腔疼痛、流血等症状）。儿科人群米托坦治疗期间可观察到神经-心理发育迟缓。在这种情况下，应检查甲状腺功能，从而确定是否发生了与米托坦治疗相关的甲状腺损伤。还可观察到甲状腺功能减退和生长迟缓。治疗开始 5个月后，在 1 名儿科患者中观察到 1 例脑病；认为该病例与米托坦血浆水平升高至 34.5 mg/L 相关。6 个月后，血浆中检测不出米托坦，患者康复。也可观察到雌激素样效应（如男性患者中乳房发育和女性患者中乳房发育和/或阴道出血）。

对活性成分或辅料过敏者禁用。哺乳期妇女禁用（见

）。合并使用螺内酯患者禁用（见

）。

开始治疗前：在开始米托坦治疗前，应尽可能通过手术切除较大的转移性肿块，最大程度降低由于米托坦快速细胞毒性效应导致的梗塞和肿瘤出血风险。肾上腺功能不全风险：所有非功能性肿瘤患者和 75%的功能性肿瘤患者均表现出肾上腺功能不全体征。因此，这些患者可能需要类固醇替代治疗。由于米托坦可增加类固醇结合蛋白的血浆水平，因此有必要通过测定游离皮质醇和促皮激素（ACTH），确定类固醇替代治疗的最佳剂量（见

）。更常见可能相关的糖皮质激素不足，盐皮质激素不足，可能需要相应地调整类固醇替代方案。休克、严重创伤或感染：休克、严重创伤或感染后应立即暂停米托坦，因其主要作用为抑制肾上腺。在这种情况下，应给予外源性类固醇，因为受抑制的肾上腺可能不会立即开始分泌类固醇。由于急性肾上腺皮质不足的风险增加，应指导患者在发生损伤、感染或任何其他伴随疾病时立即就医。血药水平监测：应通过监测米托坦血浆水平来调整其剂量，尤其是认为有必要使用高起始剂量时。可能需要通过调整剂量达到预期治疗水平（处于 14 mg/L 至 20 mg/L 治疗窗内），并避免特定不良反应（见

）。肝或肾功能不全：尚无足够数据支持重度肝或肾功能不全患者使用米托坦。轻度或中度肝或肾功能不全患者应慎用本品，并特别建议监测米托坦血浆水平（见

）。在米托坦治疗患者中观察到肝毒性。观察到肝损伤（肝细胞、胆汁淤积和混合性）和自身免疫性肝炎病例。尤其是在治疗的最初几个月或需要增加剂量时，应定期监测肝功能检查结果（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、胆红素水平）。米托坦的组织蓄积：脂肪组织可作为米托坦的储库，导致米托坦的半衰期延长和潜在累积。因此，尽管剂量不变，米托坦水平仍可能升高。因此，治疗中断后，仍需要监测米托坦血浆水平（例如，每两个月一次），因为可能发生米托坦长期释放的情况。治疗体重超重患者时，强烈建议慎用本品并密切监测米托坦血浆水平。中枢神经系统毒性：长期持续给予高剂量米托坦可导致可逆性脑损伤和功能损害。应定期进行行为和神经学评估，尤其是米托坦血浆浓度超过阈值时。血液及淋巴系统 毒性：米托坦给药可影响所有血细胞。米托坦治疗期间 常见报告白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症）、贫血和血小板减少症（见

）。米托坦治疗期间应监测红细胞、白细胞和血小板计数。出血时间延长：米托坦治疗患者曾报告出血时间延长，计划手术时应考虑这一问题（见

）。华法林和香豆素类抗凝剂：对接受香豆素类抗凝血剂的患者进行米托坦给药时，应密切监测患者是否需要改变抗凝剂剂量（见

）。通过细胞色素 P450 代谢，尤其是通过细胞色素 3A4 代谢的物质：米托坦是一种肝酶诱导剂，在合并使用受肝脏代谢影响的药品时，应慎用米托坦（见药物相互作用）。有生育能力的女性 ：有生育能力的女性在米托坦治疗期间必须采取有效避孕措施（见

）。绝经前女性：卵巢囊肿在人群中的发生率较高。曾报告过并发囊肿的孤立性病例（附件扭转和出血性囊肿破裂）。停用米托坦后改善。如果女性出现妇科症状（例如出血和/或盆腔疼痛），应及时就医。儿童：米托坦治疗期间，可在儿童和青少年中观察到神经-心理发育迟缓。在这种情况下，应检查甲状腺功能，从而确定可能与米托坦治疗相关的甲状腺损害。对驾驶和操作机器能力的影响 ：本品对驾驶和操作机器能力有重大影响。应警告门诊患者不得驾驶或操作机器。

妊娠少数暴露于米托坦的妊娠数据提示，暴露后出现了胎儿肾上腺异常。尚未对米托坦进行动物生殖研究。动物研究提示，相似药物存在生殖毒性（见

）。仅当妊娠女性明确需要，且其临床获益明显超过胎儿的任何潜在风险时，才可使用本品。避孕在可检出米托坦的血浆水平的情况下，有生育能力的女性在治疗期间和停药后必须采取有效避孕措施。应考虑到停用米托坦后，其体内消除时间延长的问题。哺乳由于米托坦具有亲脂性，因此很可能会分泌至母乳中。使用米托坦期间（见

）和停药后，在可以检测到米托坦血浆水平期间禁止哺乳。

、

以及

。

老年患者（≥65 岁）本品无老年患者的用药经验，因此不足以据此给出此类患者的剂量建议。应慎用本品，特别建议经常监测此类患者的米托坦血浆水平。

螺内酯：米托坦不得与螺内酯联合给药，因为其可阻断米托坦的作用（见

）。华法林和香豆素类抗凝剂：曾有米托坦通过肝微粒体酶诱导华法林代谢加速，导致华法林剂量需求增加的报告。因此，使用香豆素类抗凝血剂的患者使用米托坦时，应密切监测患者是否需要变更抗凝剂剂量。通过细胞色素 P450 代谢的物质：已证明米托坦对细胞色素 P450 酶具有诱导作用。因此，本品可改变经细胞色素 P450 代谢物质的血浆浓度。在缺乏有关涉及到的特定 P450 同工酶信息的情况下，应谨慎使用通过该途径代谢的活性物质，例如抗惊厥药、利福布汀、利福平、灰黄霉素和圣约翰草（贯叶连翘）。尤其需要指出，已证明米托坦对细胞色素3A4 具有诱导作用。因此，本品可改变经细胞色素 3A4 代谢物质的血浆浓度。在使用本品的同时，应谨慎使用通过上述途径代谢的活性物质（如舒尼替尼、依托泊苷和咪达唑仑）。作用于中枢神经系统的药物：米托坦浓度较高时可引起中枢神经系统不良反应（见

）。虽然尚未获得关于中枢神经系统药效学相互作用的具体信息，但在同时使用具有中枢神经系统抑制作用的处方药物时，应特别注意。富含脂肪的食物：各类米托坦制剂的研究数据表明，与富含脂肪的食物一起给药，可增加米托坦的吸收。激素结合蛋白：已证实，米托坦可增加激素结合蛋白（如性激素结合球蛋白[SHBG]和皮质类固醇结合球蛋白[CBG]）的血浆水平。在分析激素测定结果时应考虑到上述问题，这可能导致男性乳腺发育。

米托坦用药过量可能导致中枢神经系统损害，尤其是米托坦血药浓度高于20 mg/L 时。尚未确定米托坦用药过量的有效解毒药。考虑到损害可逆，应密切追踪患者，但考虑到米托坦的半衰期长且具有亲脂性，患者可能需要数周才能恢复正常。其他不良反应应对症治疗。由于本品具有亲脂性，米托坦不能通过透析清除。建议对存在药物过量风险的患者（如肾或肝功能损害、肥胖患者或近期体重下降患者）增加米托坦血浆水平监测频率（例如每两周一次）。

药代动力学吸收一项研究中，8 名肾上腺癌患者每天接受 2 g 至 3 g 的米托坦治疗后，发现血浆米托坦浓度与米托坦总剂量高度相关。所有患者均在 3 至 5 个月内达到目标血浆米托坦浓度（14 mg/L），米托坦总剂量范围处于 283 g 至 387 g（中位值：363 g）。米托坦累积量约为 500 g 时，阈值达到 20mg/L。另一项研究中，3 名肾上腺癌患者按照精确研究方案接受本品治疗，如耐受良好，则允许加快使用高剂量：第 1 天 3 g（分 3 次摄入），第 2 天 4.5 g，第 3 天 6 g，第 4 天 7.5 g，第 5 天 9 g。根据副作用和血浆米托坦水平，决定维持或减少本品剂量。本品累积剂量与米托坦血浆水平为正线性相关。3 名患者中，2 名患者的血药水平在 15 天内达到 14 mg/L 以上，其中 1 名患者在约 30 天内达到 20 mg/L 以上。此外，在这 2 项研究中，尽管维持或减少米托坦每日剂量，一些患者的米托坦血浆水平仍继续升高。分布患者尸检数据显示，米托坦存在于身体的大部分组织中，脂肪是主要储存部位。生物转化人体代谢研究发现，相应的酸 1,1-（o,p' -二氯二苯）乙酸（即 o,p'-DDA）是主要循环代谢产物，还有少量的米托坦类似物 1,1-（o,p'-二氯二苯）-2,2-二氯乙烯（即 o,p’-DDE）。在胆汁或尿液中未发现米托坦原型药，其中代谢产物以 o,p'-DDA 为主，还有几种羟基化代谢产物。细胞色素P450 的诱导作用参见

。排泄静脉给药后，25%的剂量在 24 小时内作为代谢产物排出体外。米托坦停药后，药物从脂肪储存部位缓慢释放，报告的终末血浆半衰期为 18 天至 159 天。遗传药理学暂无相关研究。

尚未进行相关临床研究。现有临床信息主要来自不可手术或转移性肾上腺癌患者的已发表文献数据。在一些监测米托坦水平的研究中，疗效结果提示米托坦水平可能影响患者结局。米托坦浓度≥14 mg/L 与较好的总生存期相关。FIRM ACT 试验是一项比较依托泊苷、多柔比星和顺铂联合米托坦（EDP/M）与链脲佐菌素联合米托坦（Sz/M）一线治疗有效性的随机、前瞻性、对照、开放性、多中心、平行组研究，评价了米托坦的血浆水平及其与有效性的可能关系。对 6 个月内至少有一次米托坦水平达到≥14 mg/L患者与米托坦浓度<14 mg/L 患者的分析表明，米托坦血药浓度≥14 mg/L 的患者疾病控制率提高（62.9% vs. 33.5%；p <0.0001）。但针对米托坦作用的检查并不是研究的主要终点，因此采用该结果时应谨慎。儿童临床信息主要来自一项在诊断时年龄为 5 个月至 16 岁（中位年龄：4 岁）的儿童和青少年中进行的前瞻性试验（n = 24 名患者），这些儿童和青少年均患有不可切除的原发性肿瘤或出现肿瘤复发性或转移性疾病；大部分儿童（75%）表现出内分泌症状。使用米托坦进行了单独给药或联合各类药物的化疗。总体而言，平均无病间期为 7 个月（2 至 16 个月）。40%的儿童复发，5 年生存率为 49%。

药理作用米托坦是一种肾上腺细胞毒性物质，可在不破坏细胞的情况下引起肾上腺的抑制，其作用机制尚不清楚。米托坦可调节外周类固醇的代谢，并可直接抑制肾上腺皮质。给予米托坦可改变肾上腺外的人皮质醇代谢，引起可检测的 17-羟基皮质类固醇减少，而血浆皮质类固醇水平未见下降。米托坦可增加 6-β-羟基皮质醇的形成。毒理研究生殖毒性米托坦尚未进行生殖毒性研究。但已知二氯二苯基三氯乙烷（DDT）和其他多氯联苯类似物对生育力、妊娠和发育存在有害影响，米托坦可能具有这些类似的特性。遗传毒性、致癌性米托坦的遗传毒性和致癌性尚不清楚。

不超过 30℃保存。

高密度聚乙烯瓶，儿童安全塑料盖，瓶口含药棉。100 片/瓶。

36 个月。首次开封后最长使用期限为 12 个月，且不应超出本品的有效期。

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进口药品注册标准 XXXXXXXXX

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