米格列奈钙片

本品主要成份为米格列奈钙。化学名称：双[2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢异吲哚-2-基)丁酸]钙盐二水合物

分子式：C38H48CaN2O6·2 H2O分子量：704.91

5 mg（以 C38H48CaN2O6·2 H2O 计）

改善2 型糖尿病患者餐后高血糖（仅限用于经饮食、运动疗法不能有效控制血糖的患者或在饮食、运动疗法的基础上加用α-葡萄糖苷酶抑制剂后仍不能有效控制血糖的患者）。

餐前 5 分钟内口服。通常成人每次 10 mg（2 片），每日 3 次。可根据患者的治疗效果酌情调整剂量。

本品在儿童患者中使用的安全性尚未确立。

据国外文献报道，在临床试验总病例 1703 例中，报告发生不良反应 366 例（21.5%）。主要为低血糖症状（5.8%），其他包括体重增加（1.9%）、腹胀（1.2%）、便秘（1.3%）、腹泻（0.74%）、浮肿（1.6%）等消化道症状及头痛（0.67%）等。此外，临床检查值异常在总病例 1692 例中出现 345 例（20.4%）。主要包括 BNP 升高（10.5%）、丙酮酸升高（6.4%）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（3.2%）、乳酸升高（3.0%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2.1%）、游离脂肪酸升高（1.41%）、肌酸磷酸激酶（CK）升高（3.1%）等。1. 严重不良反应1）心肌梗死（0.1%）有报告本品给药时发生心肌梗死症状，给药时要严密观察，出现异常时应立即终止使用，并作适当处理。2）低血糖：可能发生低血糖症状（眩晕、饥饿感、颤抖、乏力、出冷汗，意识丧失等）。当出现低血糖症状时，可采取给予蔗糖、葡萄糖或饮食或饮用富含葡萄糖的清凉饮料等适当处理措施。但是在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因α-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖等适当措施。此外，可考虑减量至每次 5 mg，并慎重给药。3）肝功能不全者，可能发生伴随天门氨酸氨基转移酶（AST）、ALT、γ-GTP 显著升高的肝功能不全，应密切观察，如出现异常应停止给药并采取适当处理措施。肝功能损伤、黄疸：据报道，本药的类似药物（那格列奈）会引发严重肝功能损伤和黄疸，所以给药时要严密观察，一旦发生异常，立即停药，并进行适当的紧急处理。2. 其他不良反应

严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前期，1 型糖尿病患者（因必须输液及使用胰岛素迅速降低高血糖，所以不适于使用本品）。严重感染，围手术期，重度外伤患者（因必须使用胰岛素迅速控制血糖，所以不适于使用本品）。对本品成份有过敏史的患者。妊娠妇女或有妊娠可能的妇女。

一般注意事项本品可能导致低血糖症状，从事高空作业，汽车驾驶的患者使用时应注意。如出现低血糖症状，可使用蔗糖、葡萄糖或饮用富含葡萄糖的饮料等方法处理。但是，在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因α-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖的处理措施。本品给药过程中应定期检查血糖，密切观察，本品给药 2-3 个月效果仍不明显，可考虑变更治疗方法。本品给药过程中存在需要停药或减量的情况，此外，还可能由于患者不重视或合并感染等因素导致效果不足或失效。故应在密切观察食物摄取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基础上，即时决定是否适合继续给药，选择或调整给药剂量、以及选择更适当的药物等。本品可迅速促进胰岛素分泌。其作用位点与磺酰脲类制剂相似，但与磺酰脲类制剂对血糖控制的协同作用及安全性尚未确认，故不可与磺酰脲类制剂合用。使用本品时，应当密切观察患者低血糖症状并进行及时处理。特别是和胰岛素联合用药时，发生低血糖的风险增加。为降低发生低血糖风险应减少胰岛素用量应用本品前，先通过饮食治疗，如果不能达到治疗目的再服用本品。空腹血糖 126 mg/dL 或餐后 1-2 小时超过 200 mg/dL 可以服用本品。本品与盐酸吡格列酮 45 mg/日联合用药的安全性未经确认。本品与胰岛素或 GLP-1 受体激活剂联合用药的安全性和有效性未经确认。

肝功能不全患者（肝脏是本品的主要代谢器官之一，因此有诱发低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能进一步恶化的可能）。肾功能不全患者（慢性肾功能不全患者，有血浆中药物原型消除半衰期延长，有可能诱发低血糖）。以下患者或状态缺血性心脏疾患者（有报告发生心肌梗死）。脑垂体功能不全或肾上腺功能不全患者（有诱发低血糖的可能）。腹泻，呕吐等胃肠功能不全患者（有诱发低血糖的可能）。营养不良状态，饥饿，食物摄取量不足或身体虚弱（有诱发低血糖的可能）。剧烈运动（有诱发低血糖的可能）。过度饮酒者（有诱发低血糖的可能）。老年患者（老年患者通常生理机能低下）。

米格列奈与胰岛β细胞磺酰脲受体结合，抑制胰岛β细胞膜上 ATP 敏感的 K+通道，造成细胞去极化，细胞内 Ca2 +浓度升高，从而促进胰岛素的分泌，降低血糖。

据国外文献报道，米格列奈钙的药代动力学试验结果如下：

健康成年男性餐前即刻口服单剂量米格列奈钙 5、10 及 20 mg，给药后 0.23-0.28 小时达到最高血药浓度（Cmax），半衰期（t1/2）约 1.2 小时，结果见下表。健康成年男性餐前即刻口服单剂量米格列奈钙药代动力学参数健康成年男性餐后口服米格列奈钙 5 mg，与餐前即刻给药比较，血药浓度峰值（Cmax）下降及达峰时间（Tmax）延迟。健康成年男性餐前、餐后口服米格列奈钙药代动力学参数成人肾功能正常者，肾功能低下患者及慢性肾功能不全患者（本品给药前日的平均肌酐清除率分别为 113.75，37.01 及 3.431 mL/min），餐前即刻口服单剂量米格列奈钙 10 mg，伴随肌酐清除率下降，半衰期（t1/2）延长，其他主要参数（Cmax，AUC0-inf及 CLto/F）和肌酐清除率之间未见显著相关性。肾功能正常、肾功能低下及慢性肾功能不全患者药代动力学参数另外，以使用伏格列波糖（α-葡萄糖苷酶抑制剂）不能充分控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象，餐前给予米格列奈钙 10 mg 及伏格列波糖，单次联合用药，给药后 0.28 小时达到 Cmax（1395.8 ng/mL），t1/2值为 1.29 小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。19 例健康成年男性餐前给予米格列奈钙 10 mg 及盐酸吡格列酮（噻唑烷二酮类）30 mg，单次联合用药，给药后 0.38 小时达到 Cmax（1147.6 ng/mL），t1/2为 1.20 小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。另外，盐酸吡格列酮对米格列奈钙的药代动力学无影响。14 例健康成年男性餐前给予米格列奈钙 10 mg 和盐酸二甲双胍（双胍类）250 mg，单次联合用药，给药后 0.25 小时达到 Cmax（996.8 ng/mL），t1/2为 1.39 小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。另外，盐酸二甲双胍对米格列奈钙的药代动力学无影响。15 例健康成年男性餐前给予米格列奈钙 10 mg 和磷酸西格列汀（DPP-4 抑制剂）50 mg，单次联合用药，给药后 0.25 小时达到 Cmax（1206.1 ng/mL），t1/2为 1.33 小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。另外，磷酸西格列汀对米格列奈钙的药代动力学无影响。2. 代谢、排泄健康成年男性餐前口服单剂量米格列奈钙 5、10 及 20 mg，24 小时后给药量的约 54-74% 从尿中排泄，代谢产物几乎均为与葡萄糖醛酸的结合物，米格列奈原形不到 1%。健康成年男性餐前口服单剂量[14C]标记的含米格列奈钙水合物 11 mg 的溶液，给药 0.5 及 4 小时后的血浆中放射性主要来自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸结合物约占米格列奈的 1/3 至 1/6，羟基代谢产物比例更少。此外，给药后放射性物质约 93% 从尿中排泄，约 6% 经粪便排泄。米格列奈钙水合物在人体中通过肝脏及肾脏代谢，体外试验证明，葡萄糖醛酸结合物主要由肝药酶 UGT1A9 及 1A3 代谢，羟基结合物主要通过 CYP2C9 代谢。

遗传毒性：在细菌回复突变试验中，米格列奈没有诱发基因的变异。在小鼠淋巴瘤试验中，在代谢活化条件下米格列奈钙仅在 1047 μg/mL 以上浓度时诱发基因的变异。在哺乳动物细胞染色体畸变试验中，在非代谢活化条件下，米格列奈钙水合物浓度达到 1000 μg/mL 时没有诱发染色体异常，在 1300 μg/mL 浓度下可诱发染色体异常。在使用大鼠肝细胞进行的程序外 DNA 合成试验中，米格列奈没有诱发程序外 DNA 合成的作用。在小鼠微核试验中，米格列奈没有诱发染色体异常或抑制纺锤体形成的作用。生殖毒性：在大鼠经口给药的生育力与早期胚胎发育毒性试验中，米格列奈钙水合物对雄性亲代动物的无毒性剂量为 500 mg/kg/日，对雌性亲代动物为 150 mg/kg/日，对生殖功能的无毒性剂量为 500 mg/kg/日，对胚胎的无毒剂量为 1500 mg/kg/日。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，1000 mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物因引起母体动物的低血糖导致胎仔体重下降及骨化延迟，出生后 4 日内生存率降低；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒性剂量为 300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，80 mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物使胚胎着床后死亡率升高，少数母体动物出现流产；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒剂量为 20 mg/kg/日。在大鼠及兔试验中，所有剂量下均未发现致畸作用。致癌性： 在小鼠及大鼠连续给药 104 周的致癌试验中，米格列奈没有显示出致癌作用。

北京四环科宝制药股份有限公司

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