索卡佐利单抗注射液

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索卡佐利单抗注射液说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：索卡佐利单抗注射液商品名称：善克钰®英文名称：Socazolimab Injection汉语拼音：Suokazuoli Dankang Zhusheye

活性成份：索卡佐利单抗（由中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达制备的重组全人抗程序死亡受体-配体1（PD-L1）单克隆抗体）。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、海藻糖及聚山梨酯 20。

无色至淡黄色液体，可带微乳光。

本品适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实索卡佐利单抗治疗临床获益。

100mg（4ml）/瓶

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的给药方式，推荐剂量为 5mg/kg，每 2 周给药一次，直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如，最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，2 / 21随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案，请见表 1 所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应*严重程度 治疗调整方案肺炎 2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级或复发性 2 级 永久停药胃肠道毒性（腹泻/结肠炎）2 级或 3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药肝炎 2 级：谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）>3~5 倍正常值上限（ULN）；或总胆红素>1.5~3 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级：AST 或 ALT>5 倍 ULN，或总胆红素>3 倍 ULN永久停药肾炎 2 级血肌酐升高 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级血肌酐升高 永久停药内分泌疾病 症状性 2 级或 3 级甲状腺功能亢进 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级症状性 2-4 级甲状腺功能减退2 级或 3 级甲状旁腺功能亢进2 级或 3 级垂体炎2 级肾上腺功能不全3 级高血糖症或 I 型糖尿病4 级甲状腺功能亢进 永久停药4 级甲状旁腺功能减退4 级垂体炎3 级或 4 级肾上腺功能不全4 级高血糖症或糖尿病相关酮症酸中毒皮肤不良反应 3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）永久停药血小板减少症 3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药心肌炎 2 级心肌炎† 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3-4 级心肌炎 永久停药其 他 免 疫 相 关不良反应3 级或 4 级血淀粉酶或脂肪酶升高（无急性胰腺炎相关症状）2 级神经系统疾病4 级静脉血栓栓塞症2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级或评估风险/收益后可重新使用3 级或 4 级急性胰腺炎或任何级别复发 永久停药3 / 21胰腺炎3 级或 4 级脑炎3 级或 4 级神经系统疾病4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应复 发 或 者 持 续的不良反应复发性 3 级或 4 级（除上述内分泌疾病另有规定）末次给药后 12 周内 2 级或 3 级不良反应未改善到≤1 级（除外内分泌疾病）末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天的强的松等效剂量永久停药输液反应 1 级或 2 级 降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复给药并密切观察3 级或 4 级 永久停药注：不良反应严重程度根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语评估标准 CTCAE 4.0.3版评估。* 部分免疫相关不良反应在本品临床试验中暂未发生，但出现在其他 PD-1/PD-L1 产品中，故在此处一并列出。† 心肌炎经治疗改善到 0-1 级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全目前本品尚无肝功能不全患者的研究数据。肾功能不全目前本品尚无肾功能不全患者的研究数据。儿童人群尚无本品在 18 岁以下患者的临床试验资料。老年人群本品目前在≥65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注应不少于 60 分钟。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 本品从冰箱取出后，在室温静置 5 分钟，确认注射液澄清，肉眼观察基本无颗粒。如观察到可见颗粒或颜色异常，请勿继续使用。4 / 21 从索卡佐利单抗注射液中抽取所需药物，使用 250ml 0.9%氯化钠注射液稀释，轻轻翻转混匀。本品不含防腐剂，因此在配制时须采用无菌技术，输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2- 0.22μm）。 索卡佐利单抗必须在稀释/混合后立即使用。如果索卡佐利单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，室温下放置不应超过 8 小时（包括室温下贮存在输液袋到完成输注的总时间）。稀释液在 2～8℃下保存时间不超 24 小时。如果冷藏，请在给药前将稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。 不可与其他药品混合或稀释。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

临床试验经验本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结索卡佐利单抗的安全性信息来自八项临床试验，其中 4 项为单药试验，4 项为联合用药试验，本品累计暴露量为 301 例，其中 5mg/kg/次 189 例，10mg/kg 99 例，15mg/kg 13 例。本品中位给药时间为 153 天（范围：14-728 天），中位给药次数为8 次（范围：1-33 次）。62.1%的患者接受本品治疗≥3 个月，36.5%的患者接受本品治疗≥6 个月，12.3%的患者接受本品治疗≥12 个月。基于研究者评估，301 例与索卡佐利单抗单药（5mg/kg/次 Q2W，10mg/kg/次Q2W，15mg/kg/次 Q2W，10mg/kg/次 Q3W）或联合给药（5mg/kg/次，Q3W）相关的所有级别的不良反应发生率为 72.8%，发生率≥10%的不良反应包括：甲状腺功能减退症（15.6%），白细胞计数降低（13.3%），谷丙转氨酶升高（10.6%），贫血（10.6%）。索卡佐利单抗治疗报告的不良反应严重程度大多为 1 级或 2 级。3 级及以上不良反应发生率 9.6%，发生率≥1%的为中性粒细胞计数降低（3.0%），白细胞计数降低（2.3%），谷丙转氨酶升高（1.0%）。严重不良反应发生率为 6.3%，发生率≥1%的包括：白细胞计数降低（1.0%）、中性粒细胞计数降低（1.0%）、肝功能异常（1.0%）。5 / 21复发或转移性宫颈癌NTL-LEES-2017-02 研究为一项在接受过一线含铂方案失败的复发或转移性宫颈癌中开展的单臂、开放、多中心、I 期/II 期，评价索卡佐利单抗的有效性与安全性，共纳入 104 例患者。其中共 92 例患者接受 5mg/kg 治疗，每 2 周给药一次，中位治疗周期为 8.0 个周期（范围：1-24），中位暴露时间为 139.0 天（范围：14-373 天）。64.2%患者接受本品治疗≥3 个月，41.1%患者接受本品治疗≥6 个月，23.2%患者接受本品治疗≥12 个月。本研究中，药物相关不良反应发生率为 64.4%，发生率≥10%的不良反应为甲状腺功能减退症（16.3%）、ALT 升高（9.8%）、AST 升高（9.8%）以及白细胞计数降低（9.8%）。大多数不良反应为轻至中度（1- 2 级），3 级及以上的 TRAE 发生率为 7.7%，见表 1。发生的重度（CTCAE 3/4 级）TRAE 分级均为 3 级，分别为谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、结合胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肠梗阻、恶心、呕吐、食欲减退、肝功能异常、过敏性咽炎、贫血等，均为 1 例（1.1%）。39.1%受试者报告了 irAE。最常见（≥5%）的 irAE 为：甲状腺功能减退症（17.4%）、谷丙转氨酶（9.8%）、谷草转氨酶升高（7.6%）。3 例（2.9%）受试者报告了重度 irAE，分别为肝功能异常 1 例（1.1%）、过敏性咽炎 1 例（1.1%）、免疫介导性心肌炎 1例（1.1%），均为 CTCAE 3 级。本研究中，宫颈癌患者的不良反应（发生率≥5%）的汇总见表 2。实验室检查异常（发生率≥5%）的见表 3。表 2 NTL-LEES-2017-02 研究中宫颈癌患者发生率≥5%的不良反应*系统器官分类首选术语索卡佐利单抗 5mg/kg，每 2 周一次（N=92）n (%)所有级别 n (%) ≥3 级‡ n (%)治疗相关不良事件（TRAE） 52 (65.0%) 8 (8.7%)内分泌系统疾病 a 17 (18.5%) 0甲状腺功能减退症 15 (16.3%) 0甲状腺功能亢进症 4 (4.3%) 4 (5.0%)胃肠系统疾病 13 (14.1%) 1 (1.1%)恶心 5 (5.4%) 1 (1.1%)血液及淋巴系统疾病 7 (7.6%) 6 (7.5%)贫血 b 7 (7.6%) 1 (1.1%)* 本说明书中的不良反应定义为：对于1级和2级的不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关或无法判断的不良事件，除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件；对于3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件，对于申办方提供不良反应判定结果的记录，则采用申办方对不良反应的判定结果。保守起见，若与研究药物相关性缺失的不良事件也视为与研究药物相6 / 21关的不良事件。使用 MedDRA 23.1 对不良事件编码。研究数据截止日期为 2022 年 4 月 30 日。‡ 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a. 甲状腺功能减退/亢进症包括甲状腺功能减退/亢进症、亚临床型甲减/甲亢、免疫介导性甲状腺功能减退/亢进症。b. 贫血包括贫血、缺铁性贫血。表 3 NTL-LEES-2017-02 研究中宫颈癌患者发生率≥5%的实验室检查异常实验室检查值 索卡佐利单抗 5mg/kg，每 2 周一次（N=92）所有级别 n (%) ≥3 级 n (%)白细胞计数降低 9 (9.8%) 0谷丙转氨酶升高 9 (9.8%) 1 (1.1%)谷草转氨酶升高 9 (9.8%) 1 (1.1%)类风湿因子升高 5 (5.4%) 0*本说明书中的不良反应定义为：对于1级和2级的不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关或无法判断的不良事件，除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件；对于3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件，对于申办方提供不良反应判定结果的记录，则采用申办方对不良反应的判定结果。保守起见，若与研究药物相关性缺失的不良事件也视为与研究药物相关的不良事件。使用MedDRA 23.1对不良事件编码。研究数据截止日期为2022年4月30日。特定不良反应描述以下信息来自于本品八项临床试验的汇总安全性信息。免疫相关性不良反应的管理指南详见

。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中，共有 2 例（0.7%）患者发生免疫介导性肺炎，其中CTCAE 2 级 1 例（0.3%），CTCAE 4 级 1 例（0.3%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 1.87 个月（范围：1.35-2.40 个月），1 例（0.3%）患者永久停用本品。2 例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天的强的松或等效剂量），中位起始剂量为 120mg /天（范围：120-120mg/天），中位给药持续时间为 1.26 个月（范围：1.02-1.51 个月）。所有患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.33 个月（范围：1.15-1.51 个月）。免疫相关性内分泌疾病免疫相关性甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中，共有 48 例（15.9%）患者发生甲状腺功能减退，均为 CTCAE 1-2 级。至甲状腺功能减退发生的中位时间为 3.30 个月（范围：0.28-20.85 个月），中位7 / 21持续时间为 4.72 个月（范围：0.32-24.58 个月）。2 例（0.7%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。27 例（9.0%）患者接受甲状腺激素替代治疗，均已缓解，至缓解的中位时间为 1.58 个月（范围：0.23-12.80 个月）。免疫相关性甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共有 18 例（6.0%）患者发生甲状腺功能亢进，均为CTCAE 1-2 级。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.40 个月（范围：0.50-13.80 个月），1 例（0.3%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。10 例（3.3%）患者接受抗甲状腺药物治疗。所有患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.41 个月（范围：0.13-6.01 个月）。免疫相关性高血糖症与 2 型糖尿病在接受本品治疗的患者中，共有 12 例（4.0%）患者发生高血糖症，1 例（0.3%）患者发生 2 型糖尿病，均为 CTCAE 1-2 级。至高血糖症发生的中位时间为 1.61 个月（范围：0.45-4.39 个月），中位持续时间为 0.94 个月（范围：0.13-2.78 个月）。无患者永久停用或暂停本品治疗，3 例（1.0%）患者接受了胰岛素或口服降糖药物治疗，患者均已缓解，至缓解的中位时间为 0.70个月（范围：0.26- 1.93 个月）。免疫相关性肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中，共有 6 例（2.0%）患者发生血促皮质激素升高，均为 CTCAE 1-2 级。至给药后上述指标发生异常的中位时间为 0.94 个月（范围 0.37-2.47 个月），中位持续时间为 2.26 个月（范围 0.66-8.52 个月），无患者暂停/永久停止本品治疗，无患者接受皮质类固醇治疗，6 例中 4 例（66.7%）患者缓解中。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中，共有 11 例（3.7%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 CTCAE 1-2 级 10 例（3.4%），CTCAE 3 级 1 例（0.3%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.99 个月（范围：0.07-20.34 个月），中位持续时间为 1.70 个月（范围：0.12-20.34 个月）。1 例（0.3%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。1 例（0.3%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天的强的松或等效剂量），起始剂量为 60mg/天，给药持续时间为 0.8 个月。11 例中8 / 219 例（81.8%）患者已缓解，至缓解的中位时间为 1.17 个月（范围：0.07-8.24 个月）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，共有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE 2 级免疫相关性肾炎。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为 4.13 个月，该患者永久停止本品治疗，接受了皮质类固醇治疗，起始剂量为 48mg/天，给药持续时间为 10 天。此例患者缓解，至缓解时间为 0.92 个月。免疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中，共有 2 例（0.7%）患者发生免疫介导性心肌炎，其中 CTCAE 2 级 1 例（0.3%），CTCAE 3 级 1 例（0.3%）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为 0.98 个月（范围 0.59-1.21 个月），1 例（0.3%）患者永久停用本品，1 例（0.3%）患者暂停本品治疗。所有患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天的强的松或等效剂量），中位起始剂量为 80mg/天（范围：40-120mg/天），中位给药持续时间为 1.32 个月（范围：0.74-3.25 个月）。所有患者均已缓解，至缓解中位时间为 1.21 个月（范围：0.76-2.65 个月）。免疫相关性肌炎在接受本品治疗的患者中，共有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE 2 级免疫相关性肌炎。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 0.80 个月。该患者永久停止本品治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40mg/天的强的松或等效剂量），起始剂量为 80mg/天，给药持续时间 36 天。此例患者缓解，至缓解时间为 1.3 个月。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，共 9 例（3.0%）患者发生免疫相关性肝炎，其中 CTCAE1-2 级 8 例（2.6%），CTCAE 3 级 1 例（0.3%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 0.88 个月（范围：0.38-6.20 个月），中位持续时间为 1.28 个月（范围：0.28-4.63 个月）。3 例（1.0%）患者暂停本品治疗，1例（0.3%）永久停用本品。患者均接受了保肝治疗，无患者接受皮质类固醇治疗，保肝治疗的给药持续时间为 0.79 个月（范围：0.3-1.20 个月）。9 例中 8 例（88.9%）患者均缓解，至缓解的中位时间为 0.78 个月（范围：0.23-3.13 个月）。

9 / 21过敏性咽炎在接受本品治疗的患者中，共有 1 例（0.3%）患者发生 CTCAE 3 级过敏性咽炎。至过敏性咽炎发生的中位时间为 0.20 个月。无患者暂停/永久停止本品治疗。该患者继续接受本品治疗，同时接受氯雷他定抗过敏治疗，给药持续时间为 15 天。此例患者缓解，至缓解时间为 0.77 个月。白癜风在接受本品治疗的患者中，共有 1 例（0.3%）患者发生白癜风，为 CTCAE 2 级。至白癜风发生的中位时间为 3.10 个月。患者继续接受本品治疗，未接受皮质类固醇治疗，此例患者白癜风未缓解。本品未发生的其他抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、大疱性皮炎、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、特发性血小板减少、再 生 障 碍 性 贫 血 、 组 织 细 胞 增 生 性 坏 死 性 淋 巴 结 炎 （ Histiocytic necrotizinglymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；消化系统疾病：腹泻、十二指肠炎、结肠炎、急性胰腺炎；肾脏疾病：肾病综合征。输液相关反应所有接受本品治疗的共计 301 例患者中，共有 9 例（3.0%）患者出现输液反应/超敏反应，均为 CTCAE 1-2 级。表现为寒战、发热、皮肤湿冷、脉搏加快。所有患者均给予观察或对症处理，4 例（1.3%）患者予以降低输液速度，2 例（0.7%）患者10 / 21给予皮质类固醇治疗，起始剂量为 5mg/次，给药 1 次。1 例（0.3%）永久停止本品治疗，所有患者均痊愈。免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。在宫颈癌临床研究中，104 例接受索卡佐利单抗治疗的受试者中，其中 16 例受试者的 ADA（抗药抗体）阳性，ADA 阳性率为 15.4%；进一步的中和抗体检测显示，16 例 ADA 阳性的受试者（共 48 个 ADA 阳性样品）中均未检测到中和抗体，中和抗体阳性率为 0。

本品禁用于已知对索卡佐利单抗或本说明书

项下所列的任何辅料过敏的患者。

免疫相关性不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及多个组织器官。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的严重程度，应暂停本品使用，给予皮质类固醇治疗，直至改善到≤1 级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应考虑使用非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。除非表 1 另有规定，对于 4 级的（包括任何危及生命的）、某些特定的 3 级的或任何复发性 3 级免疫相关性不良反应，或末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关不良反应未改善到 0-1 级，或末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天的强的松等效剂量，应永久停药（参见

）。免疫相关性肺炎在接受索卡佐利单抗的患者中有免疫相关性肺炎的报告（参见

）。11 / 21应监测患者是否有肺炎症状和体征，及影像学异常改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润、呼吸困难和缺氧）。应排除感染和疾病相关性病因。发生 2 级免疫相关性肺炎时应暂停本品治疗，发生 3 级、4 级或复发性 2 级免疫相关性肺炎时应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性内分泌疾病免疫相关性甲状腺疾病在接受索卡佐利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（参见

）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2-4 级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2-3 级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于 4 级甲状腺功能亢进，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的抗甲状腺药物治疗（参见

）。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。免疫相关性高血糖症接受本品治疗的患者报告了高血糖症（参见

）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3 级高血糖症患者应暂停本品治疗，4 级高血糖症患者必须永久停止本品治疗。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见

）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见

）。发生 1 级或 2 级皮疹时可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 Stevens-Johnson 综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）时应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见

）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾脏毒性相应的症状和体征（如血尿、外周性水肿、血清肌酐水平升高等）。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频12 / 21率。多数患者在出现血清肌酐升高时无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级血肌酐升高应暂停本品治疗。3 级或 4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗。（参见

）。免疫相关性心肌炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见

）。应密切监测患者是否出现心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎的患者，建议心脏病学专家会诊，进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心电图、心肌酶谱或心功能等相关检查。发生 2 级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至 0-1 级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生 3 级或 4 级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等（参见

）。免疫相关性肌炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肌炎的报告（参见

）。对于疑似免疫相关性肌炎的情况，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行中枢/周围神经系统查体、神经影像学检测、肌肉传导测试、肌肉活组织检查等相关检查。发生 2 级免疫相关肌炎时，需暂停本品治疗。发生 3 级或 4 级的免疫相关性肌炎时，应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性肝炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见

）。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于 2 级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗。对于 3 级或 4 级转氨酶或总胆红素升高，应永久停止本品治疗（参见

）。免疫相关性肾上腺功能不全在接受本品单药治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见

）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。发生症状性 2 级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生 3-4 级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见

）。其他免疫相关性不良反应13 / 21在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，接受本品治疗的部分患者报告了过敏性咽炎、白癜风。其他抗 PD-1/PD-L1 抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见

）。对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，除非表 1 另有规定，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇治疗。对于任何复发性 3级免疫相关性不良反应（除内分泌疾病外）和任何 4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见

）。如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。异体造血干细胞移植并发症在 抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体 HSCT 之前或之后使用本品治疗的获益与风险。在其他接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，在这些患者中应权衡本品治疗的获益与可能的器官排斥风险。输液相关反应在接受本品单药治疗的患者中已观察到输液相关反应/超敏反应（参见

）。输液期间需密切观察患者的临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等；也可能发生罕见的危及生命的反应。对于发生 1 级输液反应/超敏反应时，应降低滴速，在密切监测下可继续接受索卡佐利单抗治疗；发生 2 级输液反应时，可降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复本品治疗并密切观察；发生 3 级及以上输液相关反应/超敏反应时，必须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见

）。对驾驶或操作机器能力的影响14 / 21尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。本品可能出现疲乏的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。基于本品的作用机制及药理毒理（参见

），除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。避孕育龄妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次给药后至少 3 个月内应采用有效避孕措施。生育力尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。

尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

本品目前宫颈癌临床试验中≥65 岁老年患者占所有患者数 0.3%（3/103 例），未观察到 3 级以上药物不良反应。临床试验中，没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物的药代动力学相互作用研究。由于单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。因可能影响本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇15 / 21及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见

）。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

药效学在一项索卡佐利单抗的 I 期研究（NTL-LEES-2017-02）中评估了外周血靶点占有率，即外周血 T 细胞表面 PD-L1 受体占有率（RO），结果显示：5mg/kg 组中，受试者接受索卡佐利单抗后第 2 周期第 1 天给药前即可达到受体占有率饱和，平均受体占有率为 88.03%，第 9 周期第 1 天的平均受体占有率仍维持在 88.44%。药代动力学一项在复发或转移性宫颈癌患者中进行的开放性、单臂、多中心、剂量递增的I期临床研究（NTL-LEES-2017-02）评价了索卡佐利单抗给药时的药代动力学特征，给药剂量为5mg/kg、10mg/kg和15mg/kg。研究结果显示，索卡佐利单抗单次给药后的药代动力学（PK）特征在5-15mg/kg的剂量范围内，AUC和Cmax基本随剂量成比例增加。每两周给药1次，给药4个周期后逐渐达到稳态。索卡佐利单抗多次给药第6周期相比于单次给药，AUCinf的蓄积指数为209.62%（90% CI：158.07%，277.98%），Cmax蓄积指数为153.08%（90% CI：129.26%，181.30%），表明药物在受试者体内有一定蓄积。吸收本品采用静脉输注方式给药，复发或转移性宫颈癌患者单次给药5mg/kg后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为2.08h（范围：1.67，2.18h）。平均Cmax（SD）为122.7μg/mL（7.02），平均AUC0-t（SD）为24166.7h×μg/mL（305.51）。复发或转移性宫颈癌患者多次给药5mg/kg后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为1.68h（范围：1.67，3.15h），平均Cssmax（SD）为246.3μg/mL（18.93），平均AUC0-t,ss（SD）为50433.3h×μg/mL（3513.31）。复发或转移性宫颈癌剂量爬坡研究中10mg/kg、15mg/kg（单次、多次）药代动

16 / 21采用静脉输注方式给药，单次给药 10mg/kg 后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为 1.63h（范围：1.15，3.15 h）。平均 Cmax（SD）为 222.3μg/mL（59.47），平均 AUC0-t（SD）为 41533.3h×μg/mL（9343.09）；单次给药 15mg/kg 后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为 2.57h（范围：1.18，4.98h）。平均 Cmax（SD）为 348.5μg/mL（52.73），平均 AUC0-t（SD）为 68116.7h×μg/mL（13860.65）。多次给药 10mg/kg 后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为 2.10h（范围：1.67，5.17h）。平均 Cssmax（SD）为 306.7μg/mL（138.88），平均 AUC0-t,ss（SD）为 39463.3h×μg/mL（36516.67）。多次给药 15mg/kg 后索卡佐利单抗的中位达峰时间（Tmax）为 1.82h（范围：1.67，1.97h）。平均 Cssmax（SD）为 560.5μg/mL（84.85），平均 AUC0-t,ss（SD）为 96350.0h×μg/mL（15061.37）代谢索卡佐利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。清除复发或转移性宫颈癌患者单次给药5mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为10.747（2.2006）mL/h，平均半衰期（SD）为317.060h（14.1775）。复发或转移性宫颈癌患者多次给药5mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为6.660mL/h（0.9536）。复发或转移性宫颈癌患者单次给药10mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为12.400（0.8185）mL/h，平均半衰期（SD）为261.077h（30.4568）。单次给药15mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为12.372（3.5537）mL/h，平均半衰期（SD）为299.452h（72.0509）。多次给药10mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为12.110（3.6628）mL/h，平均半衰期（SD）为314.805h（71.4107）。多次给药15mg/kg后索卡佐利单抗的平均清除率（SD）为11.145（3.0476）mL/h，平均半衰期（SD）为242.685 h（96.6403）。群体药代动力学分析群体药代动力学模型显示，同一给药方案下，不同性别、年龄及体重的受试者亚群的暴露较群体中位值的差异均不超过 20%，预计没有临床意义，因此无需按照性别、年龄或体重调整剂量。特殊人群药代动力学17 / 21儿童人群本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确，无相关数据。老年人群本品目前宫颈癌临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数0.3%（3/103例）。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用。肾功能不全本品尚未在肾功能不全患者中进行研究。肝功能不全本品尚未在肝功能不全患者中进行研究。

复发或转移性宫颈癌NTL-LEES-2017-02 是一项在既往一线含铂方案失败的复发或转移性宫颈癌患者中开展的一项开放性、单臂、多中心、I 期/II 期研究，用以评估索卡佐利单抗注射液的安全性和有效性。入组既往至少接受过一线含铂方案失败或者不能耐受的复发或转移性宫颈癌，至少有一个可测量病灶，美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为 0 或 1，并有足够的器官功能（包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等。研究排除了活动性自身免疫性疾病，既往应用过系统性免疫抑制药物治疗、有症状的中枢神经系统转移，未经治疗活动性肝炎、HIV 感染、既往接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗、首剂研究治疗之前 4 周内接受了抗肿瘤治疗（化疗、放疗、分子靶向治疗或大型手术治疗等）的患者。患者接受本品治疗（剂量爬坡阶段 5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg；剂量扩增及关键临床阶段 5mg/kg），静脉输注每 2 周一次，直至出现疾病进展或者不可耐受的毒性。每 8 周通过影像学进行疗效评估。主要研究终点为安全性和客观缓解率 ORR。次要终点为药代动力学特征、免疫原性、受体占有率、PD-L1 表达水平和疗效的关系、PFS、DOR、OS、BOR。本研究入组 104 例，剂量爬坡阶段 12 例，剂量扩增阶段 12 例，关键性临床阶段 80 例。全分析集（FAS）人群定义为：所有至少接受一次研究药物的复发难治宫颈癌受试者。复发难治的定义为：1）复发或转移性宫颈癌接受含铂方案治疗，治疗18 / 21期间出现疾病进展（PD）者。或含铂方案有效（CR/PR/SD）且接受治疗≥4 个周期后出现疾病进展者，或治疗期间/治疗结束后出现铂类引起不耐受毒性，不适合继续接受含铂方案治疗者（难治依据 1）。2）在接受含铂新辅助或辅助化疗（≥4 个周期）期间或结束后 6 个月内出现疾病进展者（难治依据 2）。3）满足以上任意一条且无法再次接受放疗或者手术根治者。符合上述全分析集定义的关键性临床阶段患者共79 例。PD-L1 表达使用 PD-L1 抗体通过免疫组化法测定。FAS 人群中，中位年龄为 52.0 岁（范围：31~73 岁），患者的 ECOG PS 评分为0 分和 1 分的患者分别占 34.2%和 65.8%。98.7%患者为鳞癌，1.3%为腺鳞癌。所有患者均接受过化疗，48.1%患者接受过一线治疗，29.1%的患者接受过二线治疗，16.5%的患者接受过三线治疗，6.3%的患者接受过四线以及以上治疗。既往接受过原发灶放疗的患者占 96.2%，基线 PD-L1 表达阳性（CPS≥1）患者占 64.6%，基线 PD-L1表达阳性（CPS＜1）患者占 25.3%，91.1%患者入组时存在远处转移。关键性临床阶段主要研究终点为客观缓解率（ORR），定义为发生完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者在分析人群中所占的比例，由独立影像评估委员会（IRC）根据 RECIST v1.1 标准进行评价。次要有效性终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）。截止 2022 年 4 月 30 日，79 例患者中位随访时间为 20.76 个月，最后 1 例入组患者至少随访 12 个月。其关键有效性结果总结见表 4。表 4：NTL-LEES-2017-02 关键有效性结果总结终点 索卡佐利单抗 5mg/kg，每 2 周一次（N=79）IRC 根据 RECISTv1.1 评估的最佳总缓解客观缓解率（ORR），n（%） 14（17.72）（95% CI） （10.04, 27.94）疾病控制率（DCR），% 32(40.51)（95% CI） (29.60,52.15)完全缓解（CR），n（%） 1 (1.27)部分缓解（PR），n（%） 13 (16.46)疾病稳定（SD），n（%） 18 (22.78)缓解持续时间（DoR）*中位 DOR，95% CI，月 20.11（13.04, NE）6 个月 DOR 率（%，95% CI） 92.86（59.08, 98.96）19 / 2112 个月 DOR 率（%，95% CI） 92.86（59.08, 98.96）18 个月 DOR 率（%，95% CI） 61.90 (23.75, 85.22)无进展生存期（PFS）*事件数（%） 62 (78.48)中位数，月（95% CI） 3.91（2.10, 5.72）6 个月 PFS 率（%，95% CI） 33.50（22.99, 44.33）12 个月 PFS 率（%，95% CI） 27.67（17.93, 38.28）总生存期（OS）*事件数（%） 47 (59.49)中位数，月（95% CI） 14.72 (9.79, 18.96)6 个月 OS 率（%，95% CI） 76.59 (65.43, 84.56)12 个月 OS 率（%，95% CI） 56.78 (44.64, 67.23)注：CI=置信区间，NE=无法估计*基于 Kaplan-Meier 估计值。按照肿瘤组织中 PD-L1 表达状态分析：在 79 例患者中，51 例患者基线 PD-L1阳性（CPS≥1），IRC 根据 RECISTv1.1 评估的经确认的 ORR 为 23.53%（95% CI：12.79，37.49），中位 PFS 为 5.29 个月（95% CI：2.56，10.58），中位 OS 为 16.53个月（95% CI：10.58，21.59）；20 例患者基线 PD-L1 阴性（CPS＜1），ORR 为10.00%（95% CI：1.23，31.70），中位 PFS 为 1.87 个月（95% CI：1.81，5.72），中位 OS 为 17.61 个月（95% CI：4.63，NE）；8 例患者 PD-L1 表达未知。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实索卡佐利单抗治疗临床获益。

药理作用程序性死亡配体-1（PD-L1）可表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上，有助于在肿瘤微环境中的抑制抗肿瘤免疫应答。当 PD-L1 与 T 细胞及抗原递呈细胞上的PD-1 和 B7.1 受体结合时，可抑制细胞毒性 T 细胞活性、T 细胞增殖和细胞因子释放。索卡佐利单抗是一种可直接结合 PD-L1 的人免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体，可抑制 PD-L1 与程序性细胞死亡因子-1（PD-1）的结合。索卡佐利单抗可诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。在人源肿瘤细胞小鼠移植模型中，阻断 PD-L1活性可减慢肿瘤生长。毒理研究遗传毒性20 / 21索卡佐利单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性索卡佐利单抗尚未进行动物生育力毒性试验。性成熟食蟹猴 6 个月重复给药毒性试验显示，索卡佐利单抗对雄性和雌性食蟹猴生殖系统未见明显不良影响。索卡佐利单抗未开展胚胎-胎仔发育毒性试验。通过文献评估对生殖的影响，PD-L1/PD-1 信号通路的主要功能是通过保持母体对胎儿的免疫耐受以维持妊娠。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号可破坏对胎仔的免疫耐受，并增加胎仔流产。因此，妊娠期给予索卡佐利单抗的潜在风险包括流产率或死胎增加。文献报道，未见与 PD-L1/PD-1 信号通路阻断相关的胎儿畸形，但在 PD-1 与 PD-L1 基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于其作用机制，胎儿暴露于索卡佐利单抗可能会增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫反应的风险。致癌性索卡佐利单抗尚未进行致癌性研究。其他：动物模型显示，抑制 PD-L1/PD-1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。

于 2-8℃避光保存和运输。

西林瓶，1 瓶/盒。

36 个月

待定

待定本品为附条件批准上市。

21 / 21名 称：兆科（广州）肿瘤药物有限公司注册地址：广州市南沙区珠江工业园美德三路 1 号自编 A 栋 3 层东区邮政编码：511466电话号码：020-39062888传真号码：020-34249733网 址：www.leespharm.com

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