索磷布韦片

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索磷布韦片说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用

通用名称：索磷布韦片商品名称：索华迪® SOVALDI®英文名称：Sofosbuvir tablets汉语拼音：Suolinbuwei Pian

本品主要成份为索磷布韦，其化学名称为：(S)-异丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯

分子式：C22H29FN3O9P

分子量：529.45

本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

本品适于与其他药品联合使用，治疗成人与 12 至 < 18 岁青少年的慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。

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关于 HCV 基因型比活性，请参见

和

。

400 mg

本品的治疗应由在慢性 HCV 感染患者管理方面有丰富经验的医生实施并监测。

剂量成人推荐剂量为每日一次，每次口服一片 400 mg 片剂，随食物服用。

本品应与其他药品合用。 不推荐单药治疗。 另请参阅与本品合用药品的处方信息。本品联合治疗的推荐合用药品和治疗持续时间见表 1。

表 1：Sovaldi 联合治疗成人推荐的同服药品和治疗持续时间患者人群* 治疗 持续时间慢性基因型 1、4、5或 6 HCV 感染患者Sovaldi +利巴韦林 + 聚乙二醇干扰素 α 12 周a,bSovaldi + 利巴韦林仅用于不适用或不耐受聚乙二醇干扰素 α的患者24 周慢性基因型 2 HCV感染患者 Sovaldi + 利巴韦林 12 周b慢性基因型 3 HCV感染患者Sovaldi +利巴韦林 + 聚乙二醇干扰素 α 12 周bSovaldi + 利巴韦林 24 周等待肝移植的慢性HCV 感染患者 Sovaldi + 利巴韦林 直至肝移植时c* 包括合并感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。a. 对于先前接受过治疗的 HCV 基因型 1 感染患者，尚无海外 3 期数据。对于接受 Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见

和

，在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中国成年患者中的临床疗效和安全性”章节）。b. 应考虑到治疗持续时间有可能延长而超过 12 周，最长达 24 周；尤其是对于那些具有一种或多种曾与基于干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型以及先前对聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗无反应）的亚组。c.请参阅下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。

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与 Sovaldi 合用时，利巴韦林的剂量需基于体重（< 75 kg = 1000 mg，≥75 kg = 1200 mg），且需将此剂量分成两次随食物口服。

有关与针对 HCV 的其他直接作用抗病毒药物合用的信息，请参见

一节。

成人剂量调整不建议减少 Sovaldi 的剂量。

如果索磷布韦与聚乙二醇干扰素 α 合用时，患者出现可能与该药物有关的严重不良反应，那么应减少聚乙二醇干扰素 α 剂量或停止使用。有关如何减少和/或停止聚乙二醇干扰素 α 给药的其他信息，请参阅聚乙二醇干扰素 α 处方信息。

如果患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应， 则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适），直至不良反应缓解或严重程度降低。表 2 提供了根据患者的血红蛋白浓度和心功能状态进行剂量调整和停药的指导方针。

表 2：成人中与 Sovaldi 共同给药时利巴韦林的剂量调整指导方针实验室检测值 如果出现以下情况，则将

如果出现以下情况则停用

无心脏疾病受试者的血红蛋白水平< 10 g/dL < 8.5 g/dL具有稳定心脏疾病史的受试者的血红蛋白水平在任何为期 4 周的治疗中血红蛋白降幅 ≥ 2 g/dL尽管 4 周治疗中已减少剂量，但水平仍 < 12 g/dL

在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现而被停用后，可以尝试以每天600 mg 的剂量重新开始给予利巴韦林， 并进一步增加剂量至每天 800 mg。 不过，不建议将利巴韦林增加到最初指定剂量（每天 1000 mg 至 1200 mg）。

儿童人群在 12 至 < 18 岁的青少年中，Sovaldi 的推荐剂量为每日一次，每次口服一片400 mg 片剂，随食物服用。本品应与其他药品合用。 不推荐单药治疗。本品联合治疗的推荐治疗方案和持续时间见表 3 和表 4。

表 3：接受 Sovaldi 治疗的 12 至 < 18 岁青少年的推荐治疗方案和持续时间患者人群* 治疗和持续时间慢性基因型 2 HCV 患者 12 周 Sovaldi + 利巴韦林a, b慢性基因型 3 HCV 患者 24 周 Sovaldi + 利巴韦林** 包括合并感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。a. 基于体重的利巴韦林给药建议见表 4b. 应考虑到治疗时间有可能延长而超过 12 周， 最长达 24 周； 尤其是对于那些存在一种或多种因素，致使过去对基于干扰素的治疗有较低反应率的亚组（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病第 4 页/共 40 页

毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型以及先前对聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗无反应的患者） 。

表 4：在 12 至 < 18 岁青少年中利巴韦林与 Sovaldi 联合治疗的给药建议体重 kg (lbs) RBV 每日剂量*< 47 (< 103) 15 mg/kg/天47-49 (103-108) 600 mg/天50-65 (110-143) 800 mg/天66-80 (145-176) 1000 mg/天> 80 (>176) 1200 mg/天*利巴韦林的日剂量基于体重而定，并且分两次随食物口服。

儿童人群中的剂量调整不建议减少 Sovaldi 的剂量。

如果患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应， 则应调整利巴韦林剂量或停药 （如果合适） ， 直至不良反应缓解或严重程度降低。 关于利巴韦林剂量调整或停药指南，请参阅利巴韦林处方信息。

成人和青少年的停药如果与 Sovaldi 合用的其他药品被永久停用，那么也应停用 Sovaldi（请参见

）。

特殊患者人群老年人对于老年患者，无需调整剂量（请参见

）。肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害患者， 无需调整 Sovaldi 剂量。 尚未在重度肾功能损害（肾小球滤过率估计值

< 30 mL/min/1.73 m2）患者或需要进行血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者中确定 Sovaldi 的安全性和适当剂量（请参见

）。

肝功能损害对于轻度、 中度或重度肝功能损害 （Child-Pugh-Turcotte

分级为 A、B 或 C） 患者， 无需调整 Sovaldi 剂量 （请参见

） 。 尚未确定 Sovaldi在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效。

等待肝移植的患者等待肝移植的患者应依据个人状况评估用药效益与风险以此指导 Sovaldi的用药疗程。

肝移植受者第 5 页/共 40 页

在肝移植受者中， 推荐 Sovaldi 与利巴韦林的合用时间为 24 周。 推荐利巴韦林的起始剂量为 400 mg，分两次随食物口服。如果利巴韦林起始剂量的耐受性良好，可将剂量逐步上调至最高每日 1000-1200 mg（对于体重 < 75 kg 的患者， 剂量为 1000 mg； 对于体重 ≥ 75 kg 的患者， 剂量为 1200 mg） 。 如果利巴韦林起始剂量耐受性不良，应根据血红蛋白水平临床指征降低剂量。

儿童人群尚未确定 Sovaldi 在儿童及 18 岁以下青少年患者中的安全性和疗效。

给药方法薄膜衣片适用于口服。 应指导患者将片剂整片吞下。 鉴于活性成分味苦， 因此不可将薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。该片剂应随食物服用。

应指示患者如果在服药 2 小时内出现呕吐，则应再服用一片。如果在服药超过 2 小时后出现呕吐， 则无需补服。 这些建议基于索磷布韦和 GS-331007 的吸收动力学（表明大部分剂量在给药后 2 小时内吸收）而定。

如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后 18 小时内， 则应指示患者尽快服用该片剂， 之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。 若已超过 18 小时， 则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次给药。应指示患者不可服用两倍剂量。

国外临床研究中成人的安全性特征总结在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗期间，最常报告的药品不良反应与利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 治疗期间的预期安全性特征一致，预期药品不良反应的频率或严重程度未增加。

不良反应的评估基于五项国外3期临床研究（包括对照研究和非对照研究）的汇总数据进行。

在接受安慰剂、12 周索磷布韦 + 利巴韦林、16 周索磷布韦 + 利巴韦林、24 周聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林和 12 周索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素 α +利巴韦林治疗的受试者中，因不良反应而永久停止治疗的受试者比例分别为1.4%、0.5%、0%、11.1% 和 2.4%。

国外临床研究中成人的不良反应总结表主要对 Sovaldi 与利巴韦林的合用 （并用或不并用聚乙二醇干扰素 α） 进行了研究。 在此情况下， 未发现特定发生于索磷布韦的药品不良反应。 在接受索磷布韦 + 利巴韦林或索磷布韦 + 利巴韦林 + 聚乙二醇干扰素 α 治疗的受试者中，最常发生的药品不良反应为疲劳、头痛、恶心与失眠。

在索磷布韦 + 利巴韦林或索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林的联合治疗中， 发现以下药品不良反应 （表 5） 。 下面依据身体系统器官分类及发生第 6 页/共 40 页

频率列出了不良反应。频率规定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 到 <1/10）、少见（≥ 1/1000 到 < 1/100）、罕见（≥ 1/10000 到 < 1/1000）或极罕见 (< 1/10000)。

表 5：国外临床研究中索磷布韦 + 利巴韦林或索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林联合治疗时报告的药品不良反应频率 SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV

常见 鼻咽炎

非常常见 血红蛋白减少 贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低常见 贫血

非常常见 食欲减退常见 体重减轻

非常常见 失眠 失眠常见 抑郁 抑郁、焦虑、焦躁不安

非常常见 头痛 头晕、头痛常见 注意力障碍 偏头痛、记忆障碍、注意力障碍

常见 视力模糊呼吸系统、胸及纵隔疾病：非常常见 呼吸困难、咳嗽常见 呼吸困难、劳力性呼吸困难、咳嗽 劳力性呼吸困难

非常常见 恶心 腹泻、恶心、呕吐常见 腹部不适、便秘、消化不良 便秘、口干、胃食管反流

非常常见 血胆红素升高 血胆红素升高

非常常见 皮疹、瘙痒症常见 脱发、皮肤干燥、瘙痒症 脱发、皮肤干燥

非常常见 关节痛、肌痛常见 关节痛、背痛、肌肉痉挛、肌痛 背痛、肌肉痉挛

非常常见 疲劳、易怒 寒战、疲劳、流感样疾病、易怒、疼痛、发热常见 发热、虚弱 胸痛、虚弱a. SOF = 索磷布韦；b. RBV = 利巴韦林；c. PEG = 聚乙二醇干扰素 α。第 7 页/共 40 页

慢性 HCV 感染的中国成人患者中的安全性特征总结

和

）。

疑似不良反应的报告药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。 如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

片芯：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄。

与强效 P-gp 诱导剂合用肠内强效 P-糖蛋白 (P-gp) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草

、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦血浆浓度，并可能导致 Sovaldi 失去疗效（请参见

）。

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概述不建议 Sovaldi 以单药治疗形式给药， 应与其他药品合用来治疗丙型肝炎感染。如果与 Sovaldi 合用的其他药品被永久停用，那么也应停用 Sovaldi（请参见

） 。在开始使用 Sovaldi 治疗前，请查阅联合处方药品的处方信息。

重度心动过缓和心脏传导阻滞当索磷布韦与另一种直接作用抗病毒药（DAA，包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮（加或不加降低心率的其他药物）联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。

整个索磷布韦加DAA 的临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。上述情况可能会危及生命， 因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下， 才能在接受 Sovaldi 和另一种 DAA 治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用 β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始 Sovaldi 和另一种 DAA 治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对确定存在较高慢脉性心律失常风险的患者进行 48 小时的持续监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，还应对在过去几个月内停用胺碘酮并即将开始Sovaldi 与另一种 DAA 联合用药的患者进行适当的监测。

另外， 还应提醒所有接受 Sovaldi 和另一种 DAA 与胺碘酮联合给药 （加或不加其他可降低心率的药物） 的患者注意心动过缓和心脏传导阻滞的症状， 并应建议他们出现此类症状立即就医。

接受过治疗的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者尚未在任何国外 3 期研究内， 对接受过治疗的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者中进行Sovaldi研究。 因此， 尚未确定此人群的最佳治疗持续时间 （另请参见

） 。 治疗这类患者时， 应考虑到索磷布韦、 聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗持续时间可能延长至超过 12 周， 最长达 24 周； 特别是对于那些具有一种或多种曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型）的亚组。

在 3b 期研究 GS-US-334-0115 中，对于接受过治疗的中国基因型 1 或 6HCV 感染患者，接受 12 周 Sovaldi、聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗时的SVR12 率为 90.4% (47/52)（请参见

）。第 10 页/共 40 页

基因型 5 或 6 HCV 感染患者的治疗支持基因型 5 和 6 HCV 感染患者接受 Sovaldi 治疗的临床数据十分有限。

基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染的无干扰素治疗尚未在国外 3 期研究中对基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者使用不含干扰素的 Sovaldi 治疗方案进行研究。 尚未确定最佳方案和治疗持续时间。 这些治疗方案应仅用于对干扰素治疗不耐受或不适用的患者以及急需治疗的患者。在3b 期研究 GS-US-334-0115 中，接受 24 周 Sovaldi 和利巴韦林治疗的中国基因型 1 或 6 HCV 感染患者的合计 SVR12 率为 95.7% (66/69)（请参见

）。

与其他针对 HCV 的直接作用抗病毒药物的合用Sovaldi 应仅在基于现有数据确认效益大于风险的情况下与其他直接作用抗病毒药品合用。 无数据支持 Sovaldi 与特拉匹韦或博赛泼维联合用药。 不推荐此类联合给药（另请参见

）。

妊娠以及与利巴韦林合用当 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林合用时，育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

与中度 P-gp 诱导剂合用肠内中度 P-gp 诱导剂类药品 （如奥卡西平和莫达非尼） 可能会降低索磷布韦血浆浓度， 导致 Sovaldi 疗效降低。 使用 Sovaldi 时不推荐合用此类药品 （请参见

）。

肾功能损害尚未评估 Sovaldi 在重度肾功能损害 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 或需要血液透析的 ESRD 受试者中的安全性。此外，尚未确定适当剂量。对于肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 的患者，在使用 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林进行联合治疗时，也请参阅利巴韦林的处方信息（另请参见

）。

HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染已有报道发现， 在直接作用抗病毒药治疗期间或之后， 乙型肝炎病毒 （HBV）再活化的病例，其中个别报道出现致命情况。 在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。 HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的风险，因此应根据现行临床指南进行监测和管理。

儿童人群不建议< 12 岁的儿童患者使用 Sovaldi，因为尚未确定该药物在这些人群中的安全性和疗效。第 11 页/共 40 页

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育龄女性/男性和女性避孕当 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林合用时，必须极其小心， 以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。 经证实， 暴露于利巴韦林的各种动物皆出现了明显致畸性和/或胚胎影响（请参见

）。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

妊娠尚无孕妇使用索磷布韦的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。

动物研究表明对生殖毒性无直接或间接有害影响。 最高试验剂量下， 在大鼠和兔中未观察到对胎仔发育有任何影响。 不过， 相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比。

作为一种预防措施，妊娠期间最好避免使用 Sovaldi。

不过， 在利巴韦林与索磷布韦合用时， 关于妊娠期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。

哺乳尚不清楚索磷布韦及其代谢产物是否会分泌到人乳中。

所得的动物药代动力学数据显示代谢产物分泌到乳汁中。

不能排除对于新生儿或婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用 Sovaldi。

生育力尚无 Sovaldi 影响人类生育力的相关数据。 动物研究未表明会对生育力产生有害影响。

尚未确定 Sovaldi 在儿童及 18 岁以下青少年患者中的安全性和疗效。

索磷布韦的国外临床研究包括 65 名年龄为 65 岁及 65 岁以上的受试者。在各治疗组间，65 岁以上受试者的应答率与较年轻受试者的应答率相似。

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索磷布韦是一种核苷酸药物前体。口服 Sovaldi 后，索磷布韦很快被吸收，并进行广泛的肝脏和肠道首过代谢。由羧酸酯酶 1 等酶催化的细胞内药物前体水解裂解以及由核苷酸激酶催化的连续磷酸化步骤会形成具有药理学活性的尿苷核苷类似物三磷酸盐。 超过 90% 的药物相关物质系统暴露来自主要的非活性循环代谢产物 GS-331007，后者经由与形成活性代谢产物平行和连续的代谢途径而产生。母体索磷布韦约占药物相关物质系统暴露量的 4%（请参见

）。在临床药理学研究中，出于药代动力学分析目的，对索磷布韦和GS-331007 均进行了监测。

索磷布韦是药物转运体 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物，而GS-331007 不是。

肠内强效 P-gp 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英） 可能会显著降低索磷布韦的血浆浓度， 导致 Sovaldi 疗效降低， 因此在使用 Sovaldi 时应禁用此类药品 （请参见

） 。 肠内中度 P-gp诱导剂类药品（如奥卡西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓度，导致Sovaldi 疗效降低。 使用 Sovaldi 时不推荐合用此类药品 （请参见

）。Sovaldi 与可抑制 P-gp 和/或 BCRP 的药品合用，可能会增加索磷布韦的血浆浓度但不会增加 GS-331007 的血浆浓度， 因此，Sovaldi 可与 P-gp 和/或 BCRP抑制剂合用。 索磷布韦与 GS-331007 都不是 P-gp 和 BCRP 的抑制剂， 因此预计不会增加属于此类转运体底物的药品的暴露量。

索磷布韦在细胞内的代谢活化途径由通常具有低亲和力和高活性的水解酶与核苷酸磷酸化途径介导， 这些途径不太可能受到合用药品的影响 （请参见

）。

接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者由于在 Sovaldi 治疗期间肝功能可能会有变化， 因此建议对国际标准化比值(INR) 进行密切监测。

其他相互作用下文表 4 中总结了有关 Sovaldi 与可能合用药品的药物相互作用信息（其中最小二乘方几何平均值 (GLSM) 比的 90% 置信区间 (CI) 标示如下， 在预先确定的等效性区间之内“↔”， 以上“↑”或以下“↓”） 。 此表并未包含全部内容。

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表 6：Sovaldi 与其他药品之间的相互作用按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议兴奋药莫达非尼 未研究相互作用。

↓ 索磷布韦↔ GS-331007Sovaldi 与莫达非尼共同给药预计会降低索磷布韦的浓度， 导致 Sovaldi 的治疗效果降低。 不推荐此类合用。抗心律失常药胺碘酮 未研究相互作用。 仅在无其他替代药物的情况下使用。如果此药品与Sovaldi 及另一种 DAA 合用，建议进行密切监测（请参见

和

）。抗凝药维生素 K 拮抗剂 未研究相互作用 与所有维生素 K 拮抗剂合用时，建议对 INR 进行密切监测。 原因在于 Sovaldi 治疗期间肝功能会有变化。抗惊厥药卡马西平苯巴比妥苯妥英未研究相互作用。

↓ 索磷布韦↔ GS-331007禁止 Sovaldi 与卡马西平、苯巴比妥和苯妥英（强效肠 P-gp 诱导剂） 合用 （请参见

）。奥卡西平 未研究相互作用。

↓ 索磷布韦↔ GS-331007Sovaldi 与奥卡西平合用预计会降低索磷布韦浓度， 导致 Sovaldi 的疗效降低。 不推荐此类合用 （请参见

）。抗分支杆菌药利福平f（600 mg 单次给药）索磷布韦↓ Cmax0.23 (0.19, 0.29)↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03)Cmin (NA)禁止 Sovaldi 与利福平（一种强效的肠 P-gp 诱导剂）合用（请参见

）。利福布丁利福喷丁未研究相互作用。

↓ 索磷布韦↔ GS-331007禁止 Sovaldi 与利福布丁（一种强效的肠 P-gp诱导剂）合用（请参见

）。

Sovaldi 与利福喷丁合用预计会降低索磷布韦浓度，导致 Sovaldi 的疗效降低。不推荐此类合用。第 15 页/共 40 页

按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议草本补充剂圣约翰草(Hypericumperforatum)未研究相互作用。

↓ 索磷布韦↔ GS-331007禁止 Sovaldi 与圣约翰草（一种强效的肠 P-gp诱导剂）合用（请参见

）。HCV 抗病毒药：HCV 蛋白酶抑制剂博赛泼维 (BOC)特拉匹韦 (TPV)未研究相互作用。

↑ 索磷布韦 (TPV)↔ 索磷布韦 (BOC)↔ GS-331007（TPV 或BOC）没有关于 Sovaldi 与博赛泼维或特拉匹韦合用的药物间相互作用数据。麻醉镇痛药美沙酮f（美沙酮维持治疗

）R-美沙酮↔ Cmax0.99 (0.85, 1.16)↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)

S-美沙酮↔ Cmax0.95 (0.79, 1.13)↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)

索磷布韦↓ Cmax 0.95c (0.68, 1.33)↑ AUC 1.30c (1.00, 1.69)Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0.73c (0.65, 0.83)↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22)Cmin (NA)当索磷布韦与美沙酮合用时， 无需调整索磷布韦或美沙酮的剂量。第 16 页/共 40 页

按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议免疫抑制剂环孢霉素e（600 mg 单次给药）环孢霉素↔ Cmax1.06 (0.94, 1.18)↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)Cmin (NA)

索磷布韦↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)Cmin (NA)当索磷布韦与环孢霉素合用时， 无需调整索磷布韦或环孢素的剂量。他克莫司e（5 mg 单剂量）他克莫司↓ Cmax0.73 (0.59, 0.90)↔ AUC 1.09 (0.84, 1.40)Cmin (NA)

索磷布韦↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)Cmin (NA)当索磷布韦与他克莫司合用时， 无需调整索磷布韦或他克莫司的剂量。第 17 页/共 40 页

按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议HIV 抗病毒药：逆转录酶抑制剂依法韦仑f（600 mg 每日一次）d依法韦仑↔ Cmax0.95 (0.85, 1.06)↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03)↔ Cmin 0.96 (0.93, 0.98)

索磷布韦↓ Cmax0.81 (0.60, 1.10)↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax0.77 (0.70, 0.84)↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)Cmin (NA)当索磷布韦与依法韦仑合用时， 无需调整索磷布韦或依法韦仑的剂量。恩曲他滨f（200 mg 每日一次）d恩曲他滨↔ Cmax0.97 (0.88, 1.07)↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05)↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)

索磷布韦↓ Cmax0.81 (0.60, 1.10)↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax0.77 (0.70, 0.84)↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)Cmin (NA)当索磷布韦与恩曲他滨合用时， 无需调整索磷布韦或恩曲他滨的剂量。第 18 页/共 40 页

按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议富马酸替诺福韦酯f（300 mg 每日一次）d替诺福韦↑ Cmax1.25 (1.08, 1.45)↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05)↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07)

索磷布韦↓ Cmax0.81 (0.60, 1.10)↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax0.77 (0.70, 0.84)↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)Cmin (NA)当索磷布韦与富马酸替诺福韦酯合用时， 无需调整索磷布韦或富马酸替诺福韦酯的剂量。利匹韦林f（25 mg 每日一次）利匹韦林↔ Cmax1.05 (0.97, 1.15)↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09)↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04)

索磷布韦↑ Cmax1.21 (0.90, 1.62)↔ AUC 1.09 (0.94, 1.27)Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax1.06 (0.99, 1.14)↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04)Cmin (NA)当索磷布韦与利匹韦林合用时， 无需调整索磷布韦或利匹韦林的剂量。第 19 页/共 40 页

按照治疗领域划分的药品对药物水平的影响。AUC、Cmax、Cmin 的平均值比（90% 置信区间）a,b有关与 Sovaldi 共同给药的建议HIV 抗病毒药：HIV 蛋白酶抑制剂经利托那韦增强的地瑞那韦f（800/100 mg 每日一次）地瑞那韦↔ Cmax0.97 (0.94, 1.01)↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)

所记录的索磷布韦最高给药剂量是对 59 名健康受试者给予的 1200 mg 索磷布韦单一超治疗剂量。 在该研究中， 此剂量水平下未观察到不良影响， 且不良反应的频率和严重程度与安慰剂和索磷布韦 400 mg 治疗组所报告的相关情况相似。更高剂量产生的影响尚不明确。

Sovaldi 用药过量无特定解毒剂。 如果发生用药过量， 必须监测患者是否有中毒迹象。Sovaldi 用药过量的治疗需要采取基本的支持措施， 包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可有效去除（提取率 53%）主要循环代谢产物 GS-331007。4 小时血液透析可去除 18% 的给药剂量。

国外研究中的临床疗效和安全性在五项国外3 期研究对索磷布韦疗效进行了评估， 共计包括 1568 名存在慢性基因型 1 至 6 丙型肝炎病毒感染的成人受试者。 一项研究在未接受过治疗的第 21 页/共 40 页

患有慢性基因型 1、4、5 或 6 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展， 对他们进行索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 2a 及利巴韦林联合治疗；其他四项研究在患有慢性基因型 2 或 3 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展， 对他们进行索磷布韦和利巴韦林联合治疗， 这四项研究分别针对未接受过治疗的受试者， 不耐受、 不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者， 先前接受过含干扰素的方案治疗的受试者， 以及所有受试者 （无论既往治疗史或是否能接受干扰素治疗） 。 这些研究中的受试者患有代偿性肝病，包括肝硬化。索磷布韦的给药剂量为 400 mg，每日一次。利巴韦林剂量为基于体重每日 1000–1200 mg，分两次给药，聚乙二醇干扰素 α2a 剂量 （如适用） 为每周180μg。 每项研究的治疗持续时间固定， 不受受试者 HCVRNA 水平的引导（无应答引导规则）。

临床研究期间使用 COBAS TaqMan HCV 检测（2.0 版）（与 High PureSystem 结合使用） 测定了血浆 HCV RNA 值。 此检测法的定量下限 (LLOQ) 为25 IU/mL。所有研究均以持续病毒学应答 (SVR) 为判定 HCV 治愈率的主要终点，其定义为在治疗结束后 12 周时 HCV RNA 低于 LLOQ (SVR12)。

针对基因型 1、4、5 和 6 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的海外临床研究未接受过治疗的成人受试者－ NEUTRINO（研究 110）NEUTRINO 是一项开放标签、 单组海外研究， 在未接受过治疗的基因型 1、4、5 或 6 HCV 感染受试者中评估了索磷布韦与聚乙二醇干扰素 α 2a 和利巴韦林的 12 周联合治疗。

接受治疗的受试者 (n = 327) 中位年龄为 54 岁 （范围：19 至 70）；64% 的受试者为男性；79% 为白人；17% 为黑人；14% 为西班牙裔或拉丁裔； 平均身体质量指数为 29 kg/m2（范围：18 至 56 kg/m2）；78% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6 log10 IU/mL；17% 患有肝硬化；89% 感染基因型 1 HCV，11%感染基因型 4、5 或 6 HCV。表 7 列出了索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林治疗组的应答率。

表 7：研究 NEUTRINO 中的应答率SOF + PEG + RBV12 周(n = 327)总体 SVR12 91% (296/327)未实现 SVR12 的受试者结果治疗期病毒学失败 0/327复发a 9% (28/326)其他b 1% (3/327)a. 对于复发情况，分母是指治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的受试者人数。b. 其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的受试者。

表 8 列出了所选亚组的应答率。

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表 8：NEUTRINO 中所选亚组的 SVR12 率SOF + PEG + RBV12 周(n = 327)基因型基因型 1 90% (262/292)基因型 4、5 或 6 97% (34/35)肝硬化无 93% (253/273)有 80% (43/54)种族黑人 87% (47/54)非黑人 91% (249/273)

基线时具有 IL28B C/C 等位基因

与具有非 C/C（C/T 或 T/T）等位基因

的受试者的 SVR12 率均较高。

在 28 名感染基因型 4 HCV 的患者中，27 名实现了 SVR12。本研究中，一名基因型 5 HCV 感染受试者和所有 6 名基因型 6 HCV 感染受试者实现了SVR12。

针对基因型 2 和 3 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的国外临床研究未接受过治疗的成人－ FISSION（研究 1231）FISSION 是一项随机分配、 开放标签、 阳性对照研究， 在感染基因型 2 或3 HCV 感染且未接受过治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 + 利巴韦林的治疗相较于 24 周聚乙二醇干扰素 α 2a + 利巴韦林的治疗。 索磷布韦 + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 2a + 利巴韦林治疗组所用的利巴韦林剂量分别为1000–1200 mg/天（基于体重）和 800 mg/天（与体重无关）。按 1:1 的比例对受试者进行随机分配，并按肝硬化（有或无）、HCV 基因型（2 和 3）和基线HCV RNA 水平 （< 6 log10 IU/mL 和 ≥ 6 log10 IU/mL） 对患者分层。 基因型 2 或3 HCV 感染受试者的纳入比例约为 1:3。

接受治疗的受试者 (n = 499) 中位年龄为 50 岁 （范围：19 至 77）；66% 的受试者为男性；87% 为白人；3% 为黑人；14% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：17 至 52 kg/m2）；57% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6 log10 IU/mL；20% 患有肝硬化；72% 感染基因型 3 HCV。表9 列出了索磷布韦 +利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林治疗组的应答率。

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表 9：研究 FISSION 中的应答率SOF+RBV12 周(n = 256)aPEG+RBV24 周(n = 243)总体 SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)基因型 2 95% (69/73) 78% (52/67)基因型 3 56% (102/183) 63% (110/176)未实现 SVR12 的受试者结果治疗期病毒学失败 < 1% (1/256) 7% (18/243)复发b 30% (76/252) 21% (46/217)其他c 3% (8/256) 7% (17/243)a. 疗效分析包括 3 名感染重组基因型 2/1 HCV 的受试者。b. 对于复发情况，分母是指治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的受试者人数。c. 其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的受试者。

索磷布韦 + 利巴韦林治疗组与聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林治疗组的总体 SVR12 率相差 0.3%（95% 置信区间：-7.5% 至 8.0%），此研究符合事先定义的非劣效性标准。

表 10 按 HCV 基因型列出了基线时患肝硬化的受试者的应答率。

表 10：研究 FISSION 中按肝硬化和基因型列出的 SVR12 率基因型 2 基因型 3SOF+RBV12 周(n = 73)aPEG+RBV24 周(n = 67)SOF+RBV12 周(n = 183)PEG+RBV24 周(n = 176)肝硬化无 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)有 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)a. 疗效分析包括 3 名感染重组基因型 2/1 HCV 的受试者。

针对干扰素不耐受、 不适用或不愿使用干扰素的成人的研究－POSITRON（研究 107）POSITRON 是一项随机分配、双盲、安慰剂对照研究，在不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 + 利巴韦林的治疗(n = 207) 相较于安慰剂的治疗 (n = 71)。以 3:1 比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）进行分层。

接受治疗的受试者 (n = 278) 中位年龄为 54 岁 （范围：21 至 75）；54% 的受试者为男性；91% 为白人；5% 为黑人；11% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：18 至 53 kg/m2）；70% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6 log10 IU/mL；16% 患有肝硬化；49% 感染基因型 3 HCV。不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者比例分别为 9%、44% 和 47%。第 24 页/共 40 页

大部分受试者先前未接受过 HCV 治疗 (81.3%)。表 11 列出了索磷布韦 + 利巴韦林治疗组和安慰剂治疗组的应答率。

表 11：研究 POSITRON 中的应答率SOF+RBV12 周(n = 207)安慰剂12 周(n = 71)总体 SVR12 78% (161/207) 0/71基因型 2 93% (101/109) 0/34基因型 3 61% (60/98) 0/37未实现 SVR12 的受试者结果治疗期病毒学失败 0/207 97% (69/71)复发a 20% (42/205) 0/0其他b 2% (4/207) 3% (2/71)a. 对于复发情况，分母是指治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的受试者人数。b. 其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的受试者。

与安慰剂组相比，索磷布韦 + 利巴韦林治疗组的 SVR12 率具有统计学意义(p < 0.001)。

表 12 按基因型列出了肝硬化和干扰素分类的亚组分析。

和

） 。第 31 页/共 40 页

b. 治疗这类患者时，应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗持续时间可能需要超过 12周，最长达 24 周；对于存在一项或多项曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（先前对聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗无应答、晚期肝纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型）的亚组，尤为如此。c. 这些是探索性或 2 期研究。 应谨慎解读结果， 因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。d. 两项研究的汇总数据。

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表 22：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 2 HCV 感染的各研究比较患者人群（研究编号/名称） 方案/持续时间 亚组 SVR12 率 % (n/N)未接受过治疗(FISSION) SOF+RBV 12 周总体 95% (69/73)无肝硬化 97% (59/61)肝硬化 83% (10/12)不耐受、 不适用或不愿使用干扰素的受试者(POSITRON)SOF+RBV 12 周总体 93% (101/109)无肝硬化 92% (85/92)肝硬化 94% (16/17)接受过治疗(FUSION) SOF+RBV 12 周总体 82% (32/39)无肝硬化 90% (26/29)肝硬化 60% (6/10)未接受过治疗(VALENCE) SOF+RBV 12 周总体 97% (31/32)无肝硬化 97% (29/30)肝硬化 100% (2/2)接受过治疗(VALENCE) SOF+RBV 12 周总体 90% (37/41)无肝硬化 94% (30/32)肝硬化 78% (7/9)接受过治疗(FUSION) SOF+RBV 16 周总体 89% (31/35)无肝硬化 92% (24/26)肝硬化 78% (7/9)未接受过治疗且合并感染 HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 12 周总体 88% (23/26)无肝硬化 88% (22/25)肝硬化 100% (1/1)接受过治疗且合并感染 HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 24 周总体 92% (22/24)无肝硬化 90% (18/20)肝硬化 100% (4/4)未接受过治疗（ELECTRONa 和 PROTONa） SOF+PEG+RBV 12 周 总体b 96% (25/26)接受过治疗(LONESTAR-2a) SOF+PEG+RBV 12 周总体 96% (22/23)无肝硬化 100% (9/9)肝硬化 93% (13/14)未接受过治疗和接受过治疗（中国受试者） SOF+RBV 12 周总体 92% (59/64)无肝硬化 93% (52/56)肝硬化 88% (7/8)n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。a. 这些是探索性或 2 期研究。 应谨慎解读结果， 因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。在 ELECTRON 研究中 (N = 11)，与索磷布韦 + 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素 α 的持续时间为 4–12周。b. 在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

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表 23：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 3 HCV 感染的各研究比较患者人群（研究编号/名称） 方案/持续时间 亚组 SVR12 率 % (n/N)未接受过治疗(FISSION) SOF+RBV 12 周总体 56% (102/183)无肝硬化 61% (89/145)肝硬化 34% (13/38)不耐受、 不适用或不愿使用干扰素的受试者(POSITRON)SOF+RBV 12 周总体 61% (60/98)无肝硬化 68% (57/84)肝硬化 21% (3/14)接受过治疗(FUSION) SOF+RBV 12 周总体 30% (19/64)无肝硬化 37% (14/38)肝硬化 19% (5/26)接受过治疗(FUSION) SOF+RBV 16 周总体 62% (39/63)无肝硬化 63% (25/40)肝硬化 61% (14/23)未接受过治疗(VALENCE) SOF+RBV 24 周总体 94% (99/105)无肝硬化 95% (87/92)肝硬化 92% (12/13)接受过治疗(VALENCE) SOF+RBV 24 周总体 79% (114/145)无肝硬化 87% (85/98)肝硬化 62% (29/47)未接受过治疗合并感染 HIV(PHOTON-1)SOF+RBV 12 周总体 67% (28/42)无肝硬化 67% (24/36)肝硬化 67% (4/6)接受过治疗且合并感染 HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 24 周总体 94% (16/17)无肝硬化 100% (11/11)肝硬化 83% (5/6)未接受过治疗（ELECTRONa 和 PROTONa） SOF+PEG+RBV 12 周 总体b 97% (38/39)接受过治疗(LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 周总体 83% (20/24)无肝硬化 83% (10/12)肝硬化 83% (10/12)未接受过治疗和接受过治疗（中国受试者） SOF+RBV 24 周总体 95% (120/126)无肝硬化 97% (99/102)肝硬化 88% (21/24)n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。a. 这些是探索性或 2 期研究。 应谨慎解读结果， 因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。在 ELECTRON 研究中 (N = 11)，与索磷布韦 + 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素 α 的持续时间为 4–12周。b. 在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

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表 24：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 4、5 和 6 HCV 感染的各研究比较患者人群（研究编号/名称） 方案/持续时间 亚组 SVR12 率 % (n/N)未接受过治疗(NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 周总体 97% (34/35)无肝硬化 100% (33/33)肝硬化 50% (1/2)未接受过治疗和接受过治疗（感染基因型 6 HCV 的中国受试者）SOF+PEG+RBV 12 周总体 97% (31/32)无肝硬化 100% (30/30)肝硬化 50% (1/2)SOF+RBV 24 周总体 100% (4/4)无肝硬化 100% (4/4)肝硬化 0 %n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。

作用机制索磷布韦是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。 索磷布韦是一种核苷酸前体药物， 在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐 (GS 461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203 对基因型 1b、2a、3a 和 4a HCV 的重组第 35 页/共 40 页

NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50% 抑制浓度 (IC50) 为 0.7 ～ 2.6 μM 。GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。抗病毒活性HCV 复制子分析结果显示，索磷布韦对基因型 1a、1b、2a、3a 与 4a 中全长复制子的有效浓度 (EC50) 值分别为 0.04、0.11、0.05、0.05 和 0.04 μM，且索磷布韦对基因型 2b、5a 或 6a 中编码 NS5B 的嵌合 1b 复制子的 EC50值为 0.014 至 0.015 μM。对于基因型 1a、基因型 1b、基因型 2 和基因型 3a临床分离病毒株，索磷布韦对编码 NS5B 序列的嵌合复制子的平均值 ± SDEC50 分别为 0.068 ± 0.024 μM (n = 67)、0.11 ± 0.029 μM (n = 29)、0.035 ± 0.018μM (n = 15) 和 0.085 ± 0.034 μM (n = 106)。这些分析结果显示，索磷布韦对较不常见基因型 4、5 和 6 的体外抗病毒活性与在基因型 1、2 和 3 中观察到的抗病毒活性类似。40% 人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性没有影响。

在细胞培养中在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的 HCV 复制子。在检查的所有复制子基因型中， 对索磷布韦的敏感性降低均与原发性 NS5B 取代 S282T 有关。 与相应的野生型相比，在 8 种基因型的复制子中，S282T 取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低 2 至 18 倍， 并使病毒复制能力降低 89% 至 99%。 在生化分析中， 与相应的野生型相比， 来自表达 S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组 NS5B聚合酶显示对 GS-461203 的敏感性降低。在临床试验中在对 III 期临床试验中接受索磷布韦治疗的 991 名受试者进行的汇总分析中，226 名受试者因病毒学失败或提前停用研究药物且 HCV RNA > 1,000 IU/mL而符合耐药性分析资格。在这 226 名受试者中，获得了 225 名的基线后 NS5B序列， 且获得了其中 221 名受试者的深度测序数据 （分析阈值为 1%）。 在所有这些受试者中， 通过深度测序或群体测序均未检测到与索磷布韦相关的耐药性取代 S282T。只在 II 期临床试验中接受索磷布韦单药治疗的一名受试者中检测到第 36 页/共 40 页

NS5B 的 S282T 取代。该受试者在基线时隐含 < 1% 的 HCV S282T，在治疗后第 4 周时出现 S282T (> 99%)，导致索磷布韦 EC50 发生 13.5 倍变化且病毒复制能力下降。在接下来的 8 周内 S282T 取代恢复为野生型，治疗后 12 周通过深度测序无法再检测到。在 III 期临床试验中从多名基因型 3 HCV 感染受试者的治疗后复发样品中检测到两种 NS5B 取代， 即 L159F 和 V321A。 在出现这些取代的受试者分离病毒株中未检测到对索磷布韦或利巴韦林的表型敏感性变化。 此外， 治疗中， 通过深度测序在一位出现部分治疗应答的等待移植受试者中检测到 S282R 和 L320F取代。这些检查结果的临床意义尚不明确。

通过群体测序获得了 III 期临床试验中 1,292 名受试者的基线 NS5B 序列，且在获得基线序列的任何受试者中均未检测到 S282T 取代。在一项评估基线多态性对治疗结局影响的分析中，观察到基线时任何 HCV NS5B 变异的存在与治疗结局之间没有具有统计学意义的关联。

表达索磷布韦相关耐药性取代 S282T 的 HCV 复制子对其他类的抗 HCV药物具有完全敏感性。索磷布韦对与其他核苷抑制剂耐药性相关的 NS5B 取代L159F 和 L320F 仍保有活性。对于与不同作用机制的其他直接作用抗病毒药物（如 NS5B 非核苷抑制剂、NS3 蛋白酶抑制剂和 NS5A 抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦具有充分活性。毒理研究

索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

索磷布韦在剂量为 20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物 （GS-331007） 的暴露量约为人临床剂量下暴露量的 8 倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。主要循环代谢产物（GS-331007）在妊娠大第 37 页/共 40 页

索磷布韦是一种可被广泛代谢的核苷酸药物前体。 活性代谢产物在肝细胞中形成，未在血浆中观测到。主要 (> 90%) 代谢产物 GS-331007 是非活性成分。它经由连续和平行的代谢途径形成活性代谢产物。

吸收在健康成年受试者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中评估了索磷布韦和主要循环代谢产物 GS-331007 的药代动力学特性。口服给药后，无论剂量水平如何， 索磷布韦均被迅速吸收， 在给药后约 0.5-2 小时观测到药物血浆浓度峰值。给药后 2 至 4 小时之间观测到了 GS-331007 血浆浓度峰值。基于基因型 1 至 6 HCV 感染受试者 (n = 986) 中的群体药代动力学分析得出， 索磷布韦和 GS-331007 的稳态 AUC0-24 分别为 1010 ng•h/mL 和 7200 ng•h/mL。 在感染HCV 的受试者中，索磷布韦和 GS-331007 的 AUC0-24 分别比健康受试者(n = 284) 高 57% 和低 39%。

根据中国受试者 (N = 389) 中的群体 PK 分析， 索磷布韦和 GS-331007 的稳态 AUC0-24 分别为 1730 ng•h/mL 和 6460 ng•h/mL。

食物影响与空腹状态相比， 在进食标准高脂肪餐的状态下给予单剂量索磷布韦使得索磷布韦的吸收速率降低。索磷布韦的吸收程度约增加 1.8 倍，对峰值浓度的影响很小。进食高脂肪餐的状态下，GS-331007 的暴露量无变化。

分布索磷布韦不是肝脏摄取性转运体（有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 或1B3 和有机阳离子转运体 (OCT) 1）的底物。尽管 GS-331007 通过肾小管主动分泌， 但它不是肾转运体 （包括有机阴离子转运体 (OAT) 1 或 3、OCT2、MRP2、P-gp、BCRP 或 MATE1）的底物。索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。第 38 页/共 40 页

索磷布韦与人血浆蛋白质的结合率大约为 85%（体外数据），药物浓度在1 μg/mL 至 20 μg/mL 时， 此结合率不受药物浓度影响。 在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。 向健康受试者给予单剂量 400 mg

-索磷布韦后，14C放射性的血液－血浆比约为 0.7。

生物转化索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1 (HINT1) 进行的磷酰胺酯裂解， 之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。 脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物 GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV 活性。索磷布韦和 GS-331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。

经口给予单剂量 400 mg

-索磷布韦后，索磷布韦和 GS-331007 分别约占药物相关物质系统暴露量（经分子量调整的索磷布韦及其代谢产物 AUC之和）的 4% 和 > 90%。

消除经口给予单剂量 400 mg

-索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于92%， 其中尿、 粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。 尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS-331007 (78%)， 另有 3.5% 以索磷布韦的形式回收。 此项数据显示 GS-331007 的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。索磷布韦和 GS-331007 的终末半衰期中位值分别为 0.4 和 27 小时。

线性/非线性在空腹状态健康受试者中评估了索磷布韦及其主要代谢产物 GS-331007的剂量线性关系。当剂量范围在 200 mg–400 mg 时，索磷布韦和 GS-331007AUC 基本与剂量成比例。

特殊人群中的药代动力学性别和种族对于索磷布韦和 GS-331007，未发现由性别和种族引起的临床相关药代动力学差异。

老年人HCV 感染受试者的群体药代动力学分析显示，在分析的年龄范围（19 至75 岁）内，年龄对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。

肾功能损害在轻度（eGFR ≥ 50 且< 80 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR ≥ 30 且< 50 mL/min/1.73 m2）和重度 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 肾功能损害以及患有需要血液透析的 ESRD 的 HCV 阴性受试者中，于 400 mg 剂量索磷布韦单次第 39 页/共 40 页

给药后研究了索磷布韦的药代动力学。 与肾功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m2)的受试者相比， 在轻度、 中度和重度肾功能损害受试者中， 索磷布韦 AUC0-inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS-331007 AUC0-inf 则分别高出 55%、88% 和451%。 与肾功能正常的受试者相比， 对于 ESRD 受试者， 当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时索磷布韦 AUC0-inf 高出 28%，而血液透析后 1 小时给予索磷布韦则高出 60%。无法可靠地测定 ESRD 受试者的 GS-331007 AUC0-inf。但是数据表明在 ESRD 受试者进行血液透析前 1 小时或透析后 1 小时给予Sovaldi，GS-331007 暴露量至少比肾功能正常受试者分别高出 10 倍或 20 倍。

血液透析可有效去除（提取率 53%） 主要循环代谢产物 GS-331007。4 小时的血液透析会除去约 18% 的给药剂量。对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整剂量。 尚未评估 Sovaldi 在重度肾功能损害或 ESRD 患者中的安全性 （请参见

）。

肝功能损害对患有中度和重度肝功能损害 （CPT B 级和 C 级） 的 HCV 感染受试者进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度和重度肝功能损害受试者的索磷布韦 AUC0-24 分别高出126% 和 143%，GS-331007 AUC0-24 则分别高出 18% 和 9%。 感染 HCV 受试者的群体药代动力学分析表明，肝硬化对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。 在轻度、 中度和重度肝功能损害患者中， 不建议对索磷布韦进行剂量调整（请参见

）。

儿童人群12 至 < 18 岁青少年中索磷布韦和 GS-331007 的暴露量与 2/3 期研究中成人接受索磷布韦 (400 mg) 给药后的暴露量相似。尚未确定索磷布韦和GS-331007 在 < 12 岁的儿童患者中的药代动力学。

药代动力学/药效学关系研究显示， 在快速病毒学应答方面， 疗效与索磷布韦和 GS-331007 暴露量相关。然而在 400 mg 的治疗剂量下，没有证据表明这些实体能成为疗效(SVR12) 的通用替代指标。

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高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖，内含 28 片薄膜衣片并有硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

提供以下包装规格：每盒内含有 1 瓶，每瓶含 28 片薄膜衣片。

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