紫杉醇口服溶液

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紫杉醇口服溶液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：紫杉醇口服溶液商品名称：柏瑞素®//LIPORAXEL®英文名称：Paclitaxel Oral Solution汉语拼音：Zishanchun Koufu Rongye

本品活性成份为紫杉醇。化学名称：(2aR，4S，4aS，6R，9S，11S，12S，12aR，12bS)-1，2a，3，4，4a，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，9，11，12，12b-六羟基-4a，8，13，13-四甲基-7，11-亚甲基-5H-环节癸[3，4]苯并[1，2-b]氧杂环丁烷-5-酮 6，12b-二醋酸酯，12-苯甲酸酯，9-（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯

本品为口服药物，应在肿瘤专科医生指导下在医疗机构或居家使用（应存放在儿童和其他家庭成员接触不到的地方） 。 居家服用后的药瓶， 请勿随意丢弃， 放入原包装中带回医院，作为医疗垃圾处理。紫杉醇口服溶液是一种具有细胞毒作用的抗癌药物，因此，应该像操作其他有毒化合物一样小心使用该药物。建议戴上手套。当皮肤暴露于紫杉醇口服溶液药物时，应该用肥皂和水立即清洗暴露部位。紫杉醇口服溶液应保存在密封容器中， 避光， 冷藏 （2-8℃）。在使用前可在室温 （1-30℃）下保存（最多30 天）。该药物可直接口服，在服用之前通过体温预热（推荐手握或37℃水浴） ，以确保内容物完全透明。服药后 30 分钟内限制饮水，如有需要可少量饮水（不超过200 毫升） 。骨髓抑制（主要表现为中性粒细胞减少）是紫杉醇口服溶液最常见和重要的毒性反应。患者中性粒细胞计数≥1,500 个/mm3且血小板计数≥100,000 个/mm3时方可开始服用紫杉醇口服溶液进行治疗，在治疗期间应对血细胞计数进行密切监测。2 / 21

分子式：C47H51NO14分子量：853.91辅料：单油酸甘油酯，三辛酸甘油酯，聚山梨酯 80。

本品装于无色玻璃容器中， 冷藏条件下， 为白色或淡黄色半固体；30℃或更高的温度条件下，为无色或淡黄色液体。

本品适用于一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者。

（1）5ml﹕50mg；（2）10ml﹕100mg；（3）30ml﹕300mg

口服给药，治疗周期为 28 天（4 周） ，治疗3 周后停药 1 周。在每个周期的第 1、8 和15 天服药，每次 200mg/m2，每日 2 次 （早晚各 1 次）。无需预服药来预防超敏反应。 在如下表 1 列出了基于体表面积（BSA）的给药剂量和剂量调整。表 1. 基于体表面积和减少量的给药剂量计算每次 200mg/m2 第 一 次 减 量（75%） 每次150mg/ m2第 二 次 减 量（ 56% ）每次112.5mg/ m2体 表 面 积BSA（m2）剂量 （mg）/次 使用瓶数30mL 10mL 5mL 剂量 （mg）/次 剂量（mg）/次≤1.37 250 0 2 1 200 1501.38 ~ 1.62 300 1 0 0 250 1501.63 ~ 1.87 350 1 0 1 300 2001.88≤ 400 1 1 0 300 200

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1. 给药剂量调整在治疗周期开始时应该满足中性粒细胞计数 ≥1,500 个/mm3 和血小板计数≥100,000 个/mm3，如果这些计数不符合要求，应该推迟给药。患者服用紫杉醇口服溶液后，应密切监测患者是否出现毒性反应。 服用紫杉醇口服溶液产生的毒性反应可以通过对症治疗、暂时停药、以及剂量调整进行控制。 如果减少给药剂量，之后不应再增加。表 2. 发生毒性反应时的剂量调整标准血液系统毒性标准* 发生次数 剂量调整发热性中性粒细胞减少症 首次 首次减量（75%）第二次 第二次减量（56%）第三次 终止治疗4 级中性粒细胞减少症超过 7 天首次 首次减量（75%）第二次 第二次减量（56%）第三次 终止治疗4 级血小板减少症首次 首次减量（75%）第二次 第二次减量（56%）第三次 终止治疗3 级血小板减少症伴有临床意义的出血首次 首次减量（75%）第二次 第二次减量（56%）第三次 终止治疗非血液系统毒性≥3 级外周神经病变 所有情形 终止治疗任何其他的非血液系统毒性1 级不良事件 剂量维持不变2 级不良事件 第一次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药，不用减量第二次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药剂量到第一次减量水平（75%）第三次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药剂量到第二次减量水平（56%）4 / 21

第四次 终止治疗3 级不良事件 第一次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药剂量到第一次减量水平（75%）第二次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药剂量到第二次减量水平（56%）第三次 终止治疗4 级不良事件 第一次 暂停给药直至恢复到≤1 级，恢复给药剂量到第二次减量水平（56%）第二次 终止治疗*美国国立癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语评价标准（CTCAE）特殊人群肝功能不全：尚未在肝功能不全患者中开展正式的紫杉醇口服溶液研究。 代谢功能障碍可能会导致重要不良事件，因此肝功能不全患者需谨慎使用本品。如需使用，剂量调整参见表2非血液系统毒性剂量调整。肾功能不全：尚未在肾功能不全患者中开展正式的紫杉醇口服溶液研究。肾功能不全可能会发生重度不良事件， 对于肾功能异常的患者， 需谨慎使用。 如需使用， 剂量调整参见表2 非血液系统毒性剂量调整。儿童人群：尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群：目前尚未单独开展针对老年患者使用紫杉醇口服溶液的研究。 老年患者往往有较弱的生理功能， 更容易发生骨髓抑制， 因此， 对于老年患者， 需谨慎使用（详见

）。如需使用， 应注意给药剂量和给药间隔期， 并且应该增加实验室检查 （血液检查， 肝功能检查，肾功能检查等）的频率。2. 用药方法及安全处置建议紫杉醇口服溶液是一种具有细胞毒作用的抗癌药物， 因此， 应该像操作其他有毒化合物一样小心使用该药物。 应在肿瘤专科医生指导下在医疗机构或居家使用 （应存放在儿童和其他家庭成员接触不到的地方） 。 居家服用后的药瓶， 请勿随意丢弃， 放入原包装中带回医院，作为医疗垃圾处理。

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医务人员和护士 （在医疗机构服用） 或患者（居家服用）接触这一细胞毒药物时， 在每一个步骤都应该谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。细胞毒药物的使用必须确保环境的安全，尤其是接触者自身的安全。接触者建议戴手套，小心操作。怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。打破的容器必须当作污染物小心处理。当皮肤暴露于紫杉醇口服溶液药物时，应该用肥皂和水立即清洗暴露部位。

1）紫杉醇口服溶液药物应存放在儿童和其它家庭成员接触不到的地方。2）避光，冷藏（2-8℃）。在用药前可以在室温（1~30℃）条件下存放 30 天，室温储存超过这个期限时请勿服用。3）请注意，把紫杉醇口服溶液药物放到其他的容器中可能会发生意外事故，而且从质量控制角度来看也是不可取的。4）紫杉醇口服溶液的容器为玻璃材质，储存时需注意防止玻璃破碎。

1）紫杉醇口服溶液是一种具有细胞毒作用的抗癌药物，因此，应该像操作其他有毒化合物一样小心使用该药物。 建议戴上手套。 当皮肤暴露于紫杉醇口服溶液药物时， 应该用肥皂和水立即清洗暴露部位。2） 用药前可以用体温 （比如双手握住） 将紫杉醇口服溶液药物加热直到溶液变透明， 口服。3）如因不良事件，例如恶心、呕吐等导致无法服用当日应服总剂量的药物时，不应该再次给药。例如，如果早晨用药导致不良事件，晚上难以给药时，应在第二天早晨用药。4）服药后 30 分钟以内限制饮水，如有需要可少量饮水（不超过 200 毫升） 。

1）紫杉醇口服溶液药物不溶于水，因此服用紫杉醇口服溶液药物后不要用水冲洗去除容器上残留的药物。而且不要把空瓶用作其他用途。2）请勿在沸水中和微波炉中加热含有紫杉醇口服溶液药物的瓶子。3）当使用和丢弃紫杉醇口服溶液药物时，按照标准的抗肿瘤药物操作流程进行操作。居家服用后的药瓶，请勿随意丢弃，放入原包装中，放在儿童和其它家庭成员接触不到的地方，带回医院作为医疗垃圾处理。

本说明书描述了在临床研究中服用紫杉醇口服溶液后发生的不良事件类型及其发生率。6 / 21

由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良事件的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良事件发生率直接比较， 也可能无法反映临床实践中的实际发生率。一项在韩国开展的比较紫杉醇口服溶液 和紫杉醇注射液 二线单药治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究（107CS-3）中，纳入既往接受 5-氟尿嘧啶和/或铂类药物治疗的复发或转移性胃癌患者 236 例（紫杉醇口服溶液组 n=118，紫杉醇注射液组 n=118）。118 例服用紫杉醇口服溶液的患者中，有 115 例（97.5%） 发生了不良事件（不良事件与紫杉醇口服溶液不一定相关）。该试验中两组受试者不良事件发生情况详见表 3。表 3. 107CS-3 研究中发生率 ≥5% 的不良事件按首选术语和 CTCAE 分级的总结不良事件*发生率（%）紫杉醇口服溶液200mg/m2（n=118）紫杉醇注射液175mg/m2（n=118）所有等级 ≥3 级 所有等级 ≥3 级骨髓功能障碍中性粒细胞减少症 55.1 42.4 63.6 53.4贫血 36.4 14.4 29.7 15.3白细胞减少症 30.5 18.6 40.7 16.9血小板减少症 5.9 ＜1 11.0 ＜1发热性中性粒细胞减少症5.9 5.9 2.5 2.5胃肠道疾病腹泻 35.6 ＜1 18.6 1,7恶心 34.7 1.7 15.3 0腹痛 29.7 2.5 26.3 1.7呕吐 28.0 2.5 9.3 1.7口腔黏膜炎 20.3 3.4 10.2 ＜1便秘 11.9 0 13.3 0腹胀 8.5 0 3.4 0消化不良 5.9 0 7.6 ＜1胃肠道出血 2.5 2.5 ＜1 ＜1系统性疾病和给药部位症状疲乏 30.5 4.2 18.6 2.5发热 10.2 ＜1 11.0 0外周水肿 9.3 0 4.2 07 / 21

免疫系统疾病 速发过敏反应 ＜1 ＜1 2.5 2.5感染 上呼吸道感染 5.1 ＜1 3.4 0失眠症 失眠 8.5 0 3.4 0肝脏疾病AST 升高 6.8 1.7 6.8 3.4ALT 升高 5.9 ＜1 5.9 2.5胆红素升高 4.2 1.7 4.2 2.5ALP 升高 3.4 2.5 10.2 5.9代谢和营养类疾病食欲不振 34.7 3.4 31.4 2.5低白蛋白血症 11.0 2.5 10.2 ＜1低磷血症 8.5 7.6 3.4 3.4高钙血症 5.9 5.1 5.9 5.9高钾血症 5.1 ＜1 ＜1 ＜1低钠血症 4.2 4.2 3.4 3.4体重减轻 2.5 0 5.1 ＜1肌肉骨骼系统和结缔组织疾病肌痛 23.7 2.5 43.2 1.7肌无力 12.7 4.2 12.7 4.2背痛 5.9 0 5.1 0腰肋疼痛 5.1 0 ＜1 0关节痛 1.7 0 7.6 ＜1神经系统疾病周围神经病 21.2 2.5 44.1 8.5头晕 6.8 ＜1 7.6 0异常感觉 5.9 0 18.6 0呼吸、胸腔和纵隔疾病感染性肺炎 10.2 4.2 1.7 1.7咳嗽 8.5 0 5.1 0咳痰 8.5 0 3.4 ＜1呼吸困难 5.9 2.5 7.6 2.5胸腔积液 ＜1 ＜1 4.2 3.4皮肤和皮下组织疾病脱发 34.7 0 59.3 0瘙痒症 6.8 ＜1 8.5 0荨麻疹 5.1 0 7.6 ＜1血管疾病 低血压 3.4 2.5 1.7 0*美国国立癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语评价标准（CTCAE）8 / 21

紫杉醇 口服溶液在中国患者中的安全性数据主要来自在 中国开展的 III 期临床研究（RMX3001/DHP107C2301），共 531 例已经接受 5-氟尿嘧啶和/或铂类药物治疗的复发或转移性胃癌患者被纳入分析（数据截止日期 2022 年 1 月 31 日），其中接受紫杉醇口服溶液治疗的患者共 265 例，以 200mg/m2/次剂量口服，在每个周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天给药，每日两次，每 4 周为一个治疗周期（用药 3 周，停药 1 周） 。接受紫杉醇注射液治疗的患者共 266 例，以 175mg/m2 剂量静脉输注，在每周期第 1 天静脉输注，每 3 周为一个治疗周期。表 4 列出了 RMX3001/DHP107C2301 研究中紫杉醇口服溶液组和紫杉醇注射液组发生率≥5%的所有治疗期间出现的不良事件和 3 级及以上不良事件发生情况（不考虑与药物的相关性）。表 4. RMX3001/DHP107C2301 研究中发生率≥5%的治疗期间出现的不良事件按首选术语和 CTCAE 分级的总结治疗期间出现的不良事件发生率（%）紫杉醇口服溶液200mg/m2 (n=265)紫杉醇注射液175mg/m2 (n=266)所有等级 ≥3 级 所有等级 ≥3 级各类检查白细胞计数降低* 77.4 41.5 79.7 35.3中性粒细胞计数减低* 70.2 47.9 79.3 54.5血小板计数降低* 27.2 4.5 23.7 2.3天门冬氨酸氨基转移酶升高 16.2 1.5 415.4 2.6丙氨酸氨基转移酶升高 15.1 0.8 13.5 1.9淋巴细胞计数降低 14.3 6.0 13.5 4.9体重降低 11.7 0.4 16.2 0.4血碱性磷酸酶升高 7.2 0.8 8.6 0.8γ-谷氨酰转移酶升高 6.0 0.8 7.5 0.4胃肠系统疾病腹泻* 34.0 3.8 12.0 0.4呕吐 23.0 1.9 14.7 1.59 / 21

恶心 21.1 0.8 13.9 0腹痛* 19.6 1.1 14.3 1.1便秘 9.1 0 9.8 0口腔黏膜炎* 7.9 1.9 1.1 0腹胀 6.8 0 5.6 0消化道出血 6.4 3.8 4.5 2.3血液及淋巴系统疾病贫血* 63.0 20.8 62.0 12.4发热性中性粒细胞减少症 7.2 7.2 4.1 4.1代谢及营养类疾病低白蛋白血症* 22.6 0.8 19.5 0.8食欲减退 20.4 2.6 19.9 0.8低钠血症* 14.0 0.4 14.7 0.8低钾血症 12.8 4.2 15.8 3.0低钙血症 7.5 1.1 7.5 0.8高血糖症 4.5 0 5.3 0高胆固醇血症 2.3 0 6.4 0皮肤及皮下组织类疾病脱发 30.6 0 48.5 0皮疹* 10.9 0.8 8.6 0.4皮肤瘙痒 5.3 0 4.5 0全身性疾病及给药部位各种反应乏力 19.6 3.0 25.2 2.3发热 15.1 0.4 5.6 0外周水肿 6.4 0.4 5.6 0疼痛 3.8 0 6.4 010 / 21

1）对紫杉醇口服溶液的活性成份（紫杉醇）或任何一种辅料过敏的患者；2）在治疗周期开始时，患者中性粒细胞计数＜1500 个/mm3 或血小板计数＜100000 个/mm3（骨髓抑制是剂量限制性毒性，如引发感染性疾病，情况可能会比较严重）；3）存在活动性感染疾病（骨髓功能抑制可能会导致感染性疾病加重）的患者；4）妊娠或计划妊娠或哺乳女性。

1. 本药物谨慎用药的人群1）骨髓抑制的患者（存在骨髓抑制可能会加重的风险。 ）2）肝功能不全的患者（代谢功能障碍可能会导致重度不良事件。）3）肾功能异常的患者（肾功能不全可能会发生重度不良事件。）4）老年人群5）患有间质性肺炎或肺纤维化的患者（可能会加重症状。 ）6）胆汁酸分泌异常或怀疑患有该疾病的患者（可能会影响药物有效性。 ）2. 用药注意事项紫杉醇口服溶液的操作指导及储存、用药及用药后注意事项，详见

。1）骨髓抑制：骨髓抑制是紫杉醇口服溶液最常见和重要的毒性反应。骨髓抑制与剂量和输注时间的长短有关，可能十分严重并导致感染发生，为此要监测骨髓抑制的发生。14 / 21

患者中性粒细胞计数≥1,500 个/mm3 且血小板计数≥100,000 个/mm3 时方可开始服用紫杉醇口服溶液治疗， 在治疗期间应对血细胞计数进行密切监测。 此外， 未经胃切除手术治疗的胃癌患者治疗期间需更加密切监测血细胞计数。2）发热：发热在接受紫杉醇口服溶液治疗的患者中比较常见，因此需要密切监测。如果出现发热，应完全控制感染，并采取适当的措施，例如使用退烧药等。3）神经系统疾病：周围神经病变可能取决于给药剂量和用药方案。一旦感觉神经毒性≥3 级，应该终止紫杉醇口服溶液治疗并对患者进行适当治疗。4）感染性肺炎：在韩国胃癌Ⅲ期临床试验中，患者服用紫杉醇口服溶液后，有 10.2%患者出现了感染性肺炎，其中 4.2%发生了重度感染性肺炎。在中国胃癌Ⅲ期临床试验中，有 1.9%接受紫杉醇口服溶液治疗的患者发生了药物相关的感染性肺炎，0.8%的患者发生了≥3 级感染性肺炎。应该密切监测这些患者的体征和症状，如评估感染性肺炎可能，应该暂时中止紫杉醇口服溶液治疗。5）肝脏：紫杉醇口服溶液可能会导致肝脏损害。因此，对于存在肝脏损害的患者，给予紫杉醇口服溶液治疗时需要谨慎。

妊娠尚未在妊娠妇女中评价紫杉醇口服溶液的安全性和有效性。 孕龄期女性在接受紫杉醇口服溶液治疗期间必须避免妊娠。 如果患者在服用紫杉醇口服溶液时怀孕， 应该告知患者紫杉醇口服溶液对胎儿的潜在风险。哺乳目前尚不清楚紫杉醇口服溶液是否经乳汁分泌。 哺乳期禁用紫杉醇口服溶液。 接受紫杉醇口服溶液治疗期间必须终止哺乳。避孕育龄期女性应在治疗期间和接受本品治疗后三个月内使用有效避孕措施。 建议接受本品治疗的男性患者使用有效避孕措施， 避免在治疗期间和治疗后三个月内使配偶妊娠。生育力尚未进行本品的生殖毒性研究， 已知紫杉醇可导致雌雄动物生育力的损伤， 以及胚胎和胎儿毒性（详见

） 。

目前尚未在儿童患者中评价紫杉醇口服溶液的安全性和有效性。

目前尚未单独开展针对老年患者使用紫杉醇口服溶液的研究。 中国胃癌Ⅲ期临床研究（RMX3001/DHP107C2301）排除了大于 75 岁的患者，接受紫杉醇口服溶液治疗的患者中，有 35.5%（94/265）的患者年龄在 65 岁至 75 岁间（含 65 岁和 75 岁）。有效性方面，无进展15 / 21

生存期（PFS）和总生存期（OS）在＜65 岁和≥65 岁亚组中相似，与总体人群的有效性趋于一致（详见

）。两亚组的安全性特征总体均衡， 常见不良事件类型一致。其中，白细胞计数减低（73.7% vs 84.0% ） 、血小板计数降低（20.5% vs 35.1% ） 、乏力（12.3% vs24.5%） 和食欲减退 （9.9% vs 24.5%）≥65 岁患者中发生率略高于＜65 岁患者。老年患者往往有较弱的生理功能， 更容易发生骨髓抑制， 因此，对于老年患者，应注意给药剂量和给药间隔期，并且应该增加实验室检查（血液检查，肝功能检查，肾功能检查等）的频率。

1）紫杉醇口服溶液是可被 P-糖蛋白外排并由细胞色素 P450（CYP2C8 和 CYP3A4）代谢的药物。 尚未开展药物相互作用的临床试验， 因此在与已知P-糖蛋白和细胞色素 P450（CYP2C8和 CYP3A4）抑制剂（利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦）联用时应该谨慎用药。另外，由于以上药物可能会显著抑制 P-糖蛋白和细胞色素酶 P450，因此需要谨慎进行合并用药。2）维生素 A、唑类抗真菌药物（酮康唑、咪康唑等）、大环内酯类抗生素（红霉素等）、类固醇激素 （炔雌醇等） 、二氢吡啶类钙离子拮抗剂 （硝苯地平等） 、 特非那定、 环孢菌素、维拉帕米、奎尼丁、咪达唑仑、非那西丁、利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦：这些药物可能会抑制紫杉醇口服溶液的代谢， 使血药浓度和骨髓毒性增加， 产生更多的不良事件。 因此， 如果紫杉醇口服溶液与这些药物中的一种联合用药， 应该对患者的状况密切监测。

紫杉醇口服溶液用药过量时， 尚无确定的解毒药物。骨髓抑制是用药过量最可能产生的并发症。

作用机制参见

相关内容。药效学紫杉醇溶液的暴露-效应关系尚未确立。药代动力学

单次口服紫杉醇溶液后（60-600 mg/m2），血浆浓度达峰时间（Tmax）为 2.4-4.7 hr，无明显剂量依赖性。紫杉醇口服溶液的血浆暴露量（Cmax 和 AUC0-∞）呈现剂量相关性的增加（250 mg/m2 以内） ； 但在更高剂量水平未显示进一步的增加， 提示紫杉醇的吸收趋于饱和。在临床剂量下 （200 mg/m2， 每日两次） ，Cmax 和 AUC0-∞分别为 213 ng/mL 和 2180 h⋅ng/mL。群体药代模型显示，紫杉醇口服溶液的吸收有较高的个体变异性（Ka 的变异率为 149%）。一项在晚期实体瘤患者中评价食物对紫杉醇口服溶液药代动力学和安全性影响的随机、 开放性、 双向交叉临床试验的结果显示在餐后和空腹条件下服用紫杉醇口服溶液， 紫杉醇及其代谢物的平均全身暴露量几乎相等。

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紫杉醇口服溶液（450-600 mg/m2）的血浆蛋白结合率约为 96.7-99.1%，与紫杉醇注射液（175 mg/m2）较为接近（97.1-99.2%） 。根据群体药代模型，紫杉醇口服溶液表观分布容积（V/F） 为 961 L, 显示可广泛分布到组织中。在两名实体瘤患者中进行的全身和靶器官的生物分布临床研究显示，口服含有微剂量 18F-RMX3001（18F-紫杉醇口服溶液）后，胃肠道吸收良好， 实体瘤患者的18F-RMX3001 器官分布在给药后 3-4 h 达到峰值。18F-RMX3001在主要器官和组织吸收的情况与临床前研究中的结果相似。

体外代谢研究数据表明，紫杉醇主要通过 CYP2C8 代谢为 6α-羟基紫杉醇，以及通过CYP3A4 代谢的 2 种次要代谢物：3'- ρ-羟基紫杉醇和 6α，3'-ρ-二羟基紫杉醇。实体瘤患者单剂量口服给药后（600 mg/m2），代谢物 6α-羟基紫杉醇和 3'-ρ-羟基紫杉醇的暴露量（AUC0-∞）分别为原形药的 2%和 6%。

紫杉醇口服溶液口服给药后从体内缓慢清除， 根据群体药代模型， 平均清除半衰期 （t1/2）为 20.4 h； 平均表观清除率 （CL/F）为 240 L/h；按一日两次服药， 第二剂给药后的相对生物利用度显著降低， 约为第一次给药的53.6%。 实体瘤患者单剂量口服给药后 （60-600 mg/m2），尿液中回收的紫杉醇占总剂量的 0.6-1.5%， 说明肾脏清除不是药物排泄的主要途径。 紫杉醇口服溶液的肾脏清除率为 1.8-5.5 L/hr，无明显剂量依赖性。遗传药理学无相关研究。

晚期胃癌紫杉醇口服溶液在晚期胃癌中开展了两项 III 期临床研究：韩国 III 期临床研究（107CS-3）一项随机、 开放III 期临床研究 （107CS-3）在一线治疗失败且不可切除的复发性或转移性胃癌受试者中比较紫杉醇口服溶液（口服 200 mg/m 2 每日 2 次，每个周期的 D1、D8 和D15 给药，每 4 周一个周期）和紫杉醇注射液（泰素®，静脉注射 175 mg/m 2，每个周期的D1 给药，每 3 周一次）之间的有效性和安全性。主要研究终点为基于研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。共入组 238 例患者，按 1:1 比例随机分配到紫杉醇口服溶液组或紫杉醇注射液组，每组119 例。有效性结果显示，主要疗效终点 PFS 紫杉醇口服溶液非劣于紫杉醇注射液 （基于研究者评估的中位 PFS：紫杉醇口服溶液组 2.96 个月 vs 紫杉醇注射液组 2.63 个月，HR=0.85, 95% CI：0.64，1.13，P=0.268，95% CI 上限小于预设的非劣效界值 1.25），次要终点 OS（中位 OS 时间：9.74 个月 vs 8.85 个月，HR=1.01，95% CI: 0.74，1.38，P=0.928）和ORR（17.8% vs 25.4%）、疾病控制率（DCR；53.4% vs 59.3%）两组结果相似。中国 III 期临床研究（RMX3001/DHP107C2301）RMX3001/DHP107C2301 研究是一项随机、 开放、 平行对照、 非劣效设计、 多中心的III期临床研究，旨在比较紫杉醇口服溶液（RMX3001/DHP107）与紫杉醇注射液（泰素®）二线治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性。主要研究目的为显示紫杉醇口服溶液基于盲态独立阅17 / 21

片委员会 （BIRC） 评估的PFS 和 OS 的非劣效性。患者按 1:1 比例随机分配到紫杉醇口服溶液组或紫杉醇注射液组。接受紫杉醇口服溶液治疗的患者以200mg/m2/次剂量口服，在每个周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天给药，每日两次，每 4 周为一个治疗周期（用药 3 周，停药 1 周）。接受紫杉醇注射液治疗的患者以 175mg/m2 剂量静脉输注，在每周期第 1 天静脉输注，每 3 周为一个治疗周期。研究中纳入了经病理学 （包括组织学和/或细胞学） 确诊的，经过一线含氟尿嘧啶类方案治疗失败或发生不可耐受的毒性， 且不可手术切除的或复发的或转移的胃癌患者。入组的患者具有≥1 个可测量病灶；有适当的骨髓、肝、肾功能；ECOG 体力状况评分 0-2 分。研究排除了鳞状细胞或未分化型胃癌患者；也排除了首次研究药物治疗前 12 个月内使用过紫杉烷类药物患者。截至 2022 年 1 月 31 日，共 531 例患者接受研究药物治疗， 其中紫杉醇口服溶液组265 例， 紫杉醇注射液组266 例。两组人口统计学和基线特征总体均衡。92.1%患者一线化疗方案为氟尿嘧啶类和铂联合化疗；51.8%既往接受原发灶切除手术；97.6%病理组织学类型为腺癌；90.2%诊断时原发灶部位为胃体部；筛选时分层因素ECOG 评分 0-1 分占 95.9%。紫杉醇口服溶液在 PFS 和 OS 方面均不劣于紫杉醇注射液。基于 BIRC 评估的 PFS，紫杉醇口服溶液组为 3.02 个月，紫杉醇注射液组为 2.89 个月，HR=0.894（95% CI：0.719，1.112），95% CI 上限小于预设的非劣效界值 1.18。OS 主分析（数据截止日期 2023 年 2 月15 日） ，紫杉醇口服溶液组OS 中位时间为 9.13 个月，紫杉醇注射液组 OS 中位时间为 6.54个月，HR=0.770（95.5% CI：0.635，0.934），95.5% CI 上限小于预设的非劣效界值 1.16。在非劣效结论成立的基础上进行优效检验，显示紫杉醇口服溶液组 OS 优于对照紫杉醇注射液组（P=0.006）。具体疗效结果总结于表 5、图 1 和图 2。表 5. RMX3001/DHP107C2301 疗效数据总结终点 紫杉醇口服溶液组N=265紫杉醇注射液组N=266总生存期 （月）a死亡人数，n（%） 221 (83.4) 231 (86.8)中位 OS（95% CI） 9.13 (7.72,10.97) 6.54 (5.75,7.26)风险比（95.5% CI）b 0.770 (0.635,0.934)P 值 c 0.006BIRC 评估的无进展生存期（月）a中位 PFS（95% CI） 3.02 (2.69,3.71) 2.89 (2.53,3.48)风险比（95% CI）b 0.894 (0.719,1.112)P 值 c 0.311a. PFS 数据截止日期 2022 年 1 月 31 日；OS 数据截止日期 2023 年 2 月 15 日。b. 基于分层 Cox 比例风险回归模型估算。c. 基于分层 logrank 检验。

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图 1. 总生存期（OS）Kaplan-Meier 曲线

图 2. BIRC 评估的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier 曲线

亚组分析（是否胃切除：经手术切除治疗 vs 未经手术切除治疗）结果显示，全人群、未经手术切除治疗、经手术切除治疗， 紫杉醇口服溶液的有效性均不劣于紫杉醇注射液， 其中在未经手术切除治疗人群中， 紫杉醇口服溶液的有效性比紫杉醇注射液更优。未经手术切除治疗与经手术切除治疗相比， 紫杉醇口服溶液的有效性与 “是否经手术切除治疗” 亚组因素相关性不大。中位PFS、OS、客观缓解率 （ORR）及疾病控制率（DCR）在总人群、未经手术切除、经手术切除亚组中的数值相似（表 6）。表 6 RMX3001/DHP107C2301 有效性汇总-亚组分析-是否经手术切除治疗mPFS（by BIRC）, 月（95% CI）紫杉醇口服溶液：3.02（2.69，3.71）紫杉醇注射液：2.89（2.53，3.48）HR=0.894（95% Cl：0.719，1.112)P=0.311mOS , 月（95% CI)紫杉醇口服溶液：9.13 （7.72，10.97）紫杉醇注射液：6.54（5.75，7.26）HR=0.770（95.5% Cl：0.635，0.934）P=0.00619 / 21

有效性 a紫杉醇口服溶液 vs 紫杉醇注射液全人群（N=265 vs N=266）未经手术切除治疗（N=129 vs N=127）经手术切除治疗（N=136 vs N=139）mPFS（月）3.02 vs 2.89HR=0.894(95% CI:0.719,1.112）P=0.3113.55 vs 2.40HR=0.661(95%CI:0.483,0.903)2.79 vs 3.71HR=1.182(95%CI:0.875,1.597)mOS（月）9.13 vs 6.54HR=0.770(95.5%CI: 0.635,0.934)P=0.0069.30 vs 5.82HR=0.594(95%CI:0.457,0.772)8.64 vs 8.44HR=1.009(95%CI:0.772,1.317)ORR（%） 13.6% vs 9.8% 12.4% vs 6.3% 14.7% vs 12.9%DCR（%） 63.8% vs 61.3% 64.3% vs 55.9% 63.2% vs 66.2%a. 有效性结果来自全分析集（FAS）。PFS、ORR 和 DCR 由盲态独立阅片委员会（BIRC）评估。ORR 和 DCR 为经确认。

药理作用紫杉醇是一种抗微管药物， 可促进微管蛋白二聚体中的微管聚集， 并抑制微管解聚以稳定微管系统， 这种稳定作用可干扰微管束的正常动力学再排列， 从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程。紫杉醇在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“簇集” ，并在有丝分裂过程中诱导微管形成多个星状体。毒理研究遗传毒性：紫杉醇在体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果为阳性，紫杉醇在 Ames 试验和 CHO/HGPRT 基因突变试验结果为阴性。生殖毒性：尚未进行紫杉醇口服溶液的生殖毒性研究。 大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，紫杉醇静脉给药剂量达 1mg/kg/天及以上时，雄性动物和雌性动物的生育力出现损伤，导致生育力和生育指数降低。妊娠兔在器官发生期静脉给予紫杉醇3mg/kg/天可见胚胎-胎仔毒性， 表现为宫内死亡、 胚胎重吸收增加、 胎仔死亡增加， 此剂量可引起母体毒性。 紫杉醇静脉给药剂量为 1.0mg/kg/天未见致畸作用，更高剂量引起大范围的胎仔死亡，无法评价致畸性。20 / 21

大鼠静脉注射放射性标记的紫杉醇， 乳汁中的放射性浓度高于血浆浓度并与血浆浓度平行下降。致癌性：紫杉醇的致癌性尚未进行研究。

避光，2~8℃保存。

低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用无菌粉末用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖，5ml/瓶，10ml/瓶，30ml/瓶，1 瓶/盒。

24 个月

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