紫杉醇注射液

本品活性成份为紫杉醇。化学名称：[2αR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR,βS),11α,12α,12aα,12bα]]-β(苯甲酰氨基)-α-羟基-6,12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3,4,4a，5,6,9,10,11,12,12a，12b-十二氢-4,11 二羟基-4a，8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1 H-芳葵并[3,4]苯并[1,2-b]乙氧烷苯丙酸酯。分子式：C47H51NO14分子量：853.91辅料：聚氧乙烯-35-蓖麻油，枸橼酸、无水乙醇。

5 ml∶30 mg16.7 ml:100 mg

进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗 6 个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾滋病(AIDS)相关性卡波氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)的二线治疗。

不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯(PVC)器皿。为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他装置释出的 DEHP 塑料物质[二－(2－乙基己基)邻苯二甲酸酯，di－(2－ethylhexy)phthalate)]稀释后溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或(聚丙烯、聚烯烃类)塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。

为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药，通常在用本品治疗之前 12 及 6 小时左右给予地塞米松 20 mg 口服，或在用本品之前 30-60 分钟左右静脉滴注地塞米松 20 mg；苯海拉明(或其同类药)50 mg，在用本品之前 30-60 分钟静注或深部肌肉注射，以及在注射本品之前 30-60 分钟给予静脉滴注西咪替丁(300 mg)或雷尼替丁(50 mg)。

对卵巢癌患者，推荐使用下列疗法：1.对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每 3 周 1 次。在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：(1)静脉滴注 175 mg/m2,滴注时间大于 3 小时，并给予顺铂 75 mg/m2；或者(2)静脉滴注 135 mg/m2,滴注时间大于 24 小时，并给予顺铂 75 mg/m2。2.对于已经接受过化疗的卵巢癌患者，目前剂量和方案有几种，但最佳的剂量方案还不清楚。推荐治疗方案为：静脉滴注 135 mg/m2或者 175 mg/m2,每 3 周滴注 1 次，时间大于 3 小时。对乳腺癌患者，推荐使用下列疗法：1.对淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗方案是：剂量为 175 mg/m2，静脉滴注大于 3 小时，每 3 周 1 次，4 个疗程，在含阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷酰胺化疗 4 个疗程。2.对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗 6 个月内出现复发的患者的有效治疗方案为：175 mg/m2，静脉超过 3 小时滴注，每 3 周 1 次。

175 mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于 3 小时。每 3 周 1 次。对艾滋病相关性卡波氏肉瘤，推荐的治疗方案为：135 mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于 3 小时，每 3 周 1 次或者 100 mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于 3 小时(剂量强度为 45-50 mg/m2/week)，每 2 周 1 次。在临床研究中，每 3 周 1 次静脉给予 135 mg/m2，滴注时间大于 3 小时的毒性比后者更大。另外，所有体能状态较差的患者，使用了后一方案(每两周静脉给予 100 mg/m2，滴注时间大于 3 小时)。鉴于进展期的 HIV 患者均有免疫抑制，对这些患者推荐使用改良方案：1.减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服 10 mg(而不是 20 mg)；2.只有当中性粒细胞计数至少为 1000 个/mm3时，才可首次或者再次使用本品治疗；3.对严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞小于 500 个/mm3持续一周或更长)的患者，在后面的疗程中紫杉醇的剂量减少 20%；4.临床需要时使用 G-CSF。对实体瘤患者的治疗(卵巢、乳腺和非小细胞肺癌)，只有当中性粒细胞至少为 1500 个/mm3，血小板至少为 100,000 个/mm3时，才可再次使用本品。对于基线或后续的中性粒细胞数低于 1000 个/mm3的 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治疗过程中出现了严重的中性粒细胞减少症(中性粒细胞小于 500 个/mm3持续一周或者更长时间)或者严重外周神经疾病的患者，在随后的治疗中紫杉醇的剂量应减少 20%。神经毒性和严重的中性粒细胞减少症的发生率随使用剂量的增加而增加。肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的危险性。对 3 小时输注和 24 小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表 1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。表 1：根据临床试验数据对肝功能受损患者提出的给药剂量建议a<table class = "dmptableborder">肝功能受损程度转氨酶水平胆红素水平b推荐的紫杉醇剂量c24 小时输注＜2 × ULN并且 ≤ 1.5 mg/dL135 mg/m22-＜10 × ULN并且 ≤ 1.5 mg/dL100 mg/m2＜10 × ULN并且1.6-7.5 mg/dL50 mg/m2≥ 10 × ULN或＞7.5 mg/dL不宜使用3 小时输注＜10 × ULN并且 ≤ 1.25 × ULN175 mg/m2＜10 × ULN并且1.26-2.0 × ULN135 mg/m2＜10 × ULN并且2.01-5.0 × ULN90 mg/m2≥ 10 × ULN或＞5.0 × ULN不宜使用a 上述推荐的剂量是基于无肝功能损伤的患者的剂量(135 mg/m2,滴注时间大于 24 小时或 175 mg/m2,滴注时间大于 3 小时)；对其他剂量调整的治疗方案没有临床数据(如艾滋病相关性卡波氏肉瘤)。b 3 小时输注和 24 小时输注的胆红素水平标准有差异，这是由于临床试验设计的差异造成的。c 这是对第 1 个疗程的剂量建议；在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。

由医师根据病情决定。

本品在滴注前必须加以稀释。应该将本品稀释于 0.9% 氯化钠注射液，或于 5% 葡萄糖注射液，或于 5% 葡萄糖加 0.9% 氯化钠注射液或于 5% 葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为 0.3-1.2 mg/mL。本品溶液的理化性质在环境温度(约 25 ℃ )及室内照明条件下可保持稳定达 27 小时之久。在注射此类药品前，溶液与容器在可能的条件下都要以肉眼检查是否有颗粒物或色泽变化。在稀释制备时，该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。当此溶液通过连接着一个过滤器(0.22μm 孔道)的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降。不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯(PVC)器皿。PVC 输液袋或输液器能释放出(DEHP)[邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯]，为了尽可能使患者少接触增塑剂 DEHP，稀释后的溶液应保存在瓶子(玻璃瓶、聚丙烯瓶)或塑料袋(聚丙烯袋、聚烯烃袋)中，应当采用不含 PVC 的输液器，如衬有聚乙烯的输液器给药。本品要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不能超过 0.22μm。过滤器的入口和出口都要用短的加膜 PVC 管，从而避免释放出大量的 DEHP。不能用带尖头的装置接触药瓶，因为这些装置可损坏瓶塞，破坏溶液的无菌环境。

未开封的产品，在其包装上标明的日期内贮藏于室温 15 ℃ -30 ℃ 且原样封装，均是稳定的。冷藏未开封的本品不产生不良影响。在冷藏条件下本品成分可能发生沉淀，但是当升至室温时轻轻地或不加振摇即重新溶解。在这些条件下，对于本品的质量无影响。如果该溶液变成雾状或见到不可溶性沉淀，则应弃去此药。按所推荐条件配制滴注溶液在平常室温(约 25 ℃ )及照明条件下是稳定的，稳定性达 27 小时；输液要在这段时间内完成。据报告，在输注时间比推荐的 3 小时长时，可能会出现沉淀，但这种报告极少。不要剧烈搅动、震动或摇晃，因可能会产生沉淀。用药前，要先用没有配伍禁忌的稀释液彻底冲洗输液器。

紫杉醇在儿童中应用的安全性和有效性尚未被确立。在一项儿科患者的临床试验中，已经有中枢神经系统(CNS)毒性的报道(罕有引起死亡者)。在此研究中，紫杉醇以 350-420 mg/m2的剂量持续超过 3 小时静脉输注。紫杉醇制剂中高剂量的乙醇成分短时间内输注可能是导致中枢神经系统(CNS)毒性最主要的原因。合并使用抗组胺药可增强这种效应。虽然不能忽视紫杉醇本身产生的直接效应，但是在评价紫杉醇用于这个人群的安全性时，一定要考虑到这个研究所用的剂量很大(比推荐的成年人剂量高 2 倍以上)。

下表列出的资料是根据国外 10 个临床研究中使用紫杉醇制剂单药治疗的 812 例患者(包括 493 例卵巢癌及 319 例乳腺癌)的资料整理的。275 例来自 8 个Ⅱ期临床试验中，所用的剂量为 135-300 mg/m2滴注 24 小时(其中有 4 个研究使用了 G－CSF 以支持造血功能)。301 例来自随机的Ⅲ期卵巢癌患者的研究，该药对紫杉醇的两个剂量(135 或 175 mg/m2)以及两个给药方法(3 小时或 24 小时)进行比较。还有 236 例乳腺癌患者，来自使用紫杉醇 135 或 175 mg/m2给药 3 小时的一个对比研究。表 2：接受紫杉醇单药治疗的 812 例实体瘤患者的不良反应的总结a<table class = "dmptableborder">●骨髓发生率(%)(n = 812)-中性粒细胞减少＜2,000/mm390＜500/mm352-白细胞减少＜4000/mm390＜1000/mm317-血小板减少＜100,000/mm320＜50,000/mm37-贫血(血红蛋白)＜11 g/dL78＜8 g/dL16-感染30-出血14-红细胞输注25-血小板输注2●过敏反应b-全部41-严重的+2●心血管-生命体征改变c-心动过缓(N = 537)3-低血压(N = 532)12-明显的心血管事件1●异常 ECG-全部病人23-具有正常基础的病人(N = 559)14●周围神经病变-任何的症状60-严重的症状+3●肌肉痛/关节痛-任何症状60-严重症状+8●胃肠道-恶心和呕吐52-腹泻38-粘膜炎31●脱发87●肝脏(具有正常基线值和研究资料的病人)-胆红素升高(N = 765)7-碱性磷酸酶升高(N = 575)22-AST(SGOT)升高(N = 591)19●注射部位反应13a 根据最差疗程分析；b 所有的病人都事先预防服药；c 在开始 3 小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。疾病特异性不良反应一线卵巢癌联合方案：对于在一线卵巢癌联合治疗Ⅲ期研究中评价了安全性的 1084 名患者，表 3 列出了重要不良事件的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程(GOG-111 研究为 6 个疗程，协作组研究多达 9 个疗程)。表 3：卵巢癌一线治疗Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生情况a<table class = "dmptableborder">患者百分率协作组GOG-111T175/3bc75c(n = 339)C750cc75c(n = 336)T135/24bc75c(n = 196)C750cc75c(n = 213)●骨髓-中性粒细胞减少＜2000/mm3＜500/mm391d33d95d43d9681d9258d-血小板减少＜100,000/mm3e＜50,000/mm321d3d33d72610309-贫血＜11 g/dLf＜8 g/dL963d97d8d8813869-感染25272115-中性粒细胞减少性发热4715d4d●过敏反应-任何症状11d6d8d,g1d,g-严重症状113d,g-d,g●神经毒性h-任何症状87d25d2520-严重症状+21d2d3d-d●恶心和呕吐-任何症状88936569-严重症状+18241011●肌痛/关节痛-任何症状60d27d9d2d-严重症状+6d1d1-●腹泻-任何症状37d29d16d8d-严重症状+2341●乏力-任何症状NCNC17d10d-严重症状+NCNC11●脱发-任何症状96d89d55d37d-严重症状+51d21d68a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)；c 环磷酰胺(C)或顺铂(c)剂量为 mg/m2；d Fish 精确检验 P＜0.05；e 协作组研究中 ＜ 130,000/mm3；f 协作组研究中 ＜ 12 g/dL；g 所有患者事先预防服药；h 在 GOG-111 研究中，神经毒性归入在外周神经疾病中，而在协作组研究中，神经毒性归入在运动神经或感觉神经症状中；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性；NC 没有收录。二线卵巢癌治疗：对于卵巢癌紫杉醇单药二线治疗的Ⅲ期研究中的 403 名患者，下表列出了重要不良事件的发生情况。表 4：卵巢癌二线治疗Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生情况a<table class = "dmptableborder">患者百分率T175/3b(n = 95)C750b(n = 105)T135/24b(n = 98)C750b(n = 105)●骨髓-中性粒细胞减少＜2000/mm3＜500/mm37827987578149867-血小板减少＜100,000/mm3＜50,000/mm3411878261-贫血＜11 g/dL＜8 g/dL841190126868810-感染26292018●过敏反应c-任何症状41453845-严重症状+2021●外周神经疾病-任何症状63605542-严重症状+1200●粘膜炎-任何症状17352125-严重症状+0302a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出。罕有严重的过敏反应发生(HSRs)，只出现在 1% 的患者及 0.2% 的总疗程中。严重的过敏反应与剂量和给药时间没有明显的相关性。外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药时间无关。乳腺癌辅助治疗：对于乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，下表列出了 3121 名患者(总人群)重要的严重不良事件发生情况，他们用药的安全性与一组 325 名患者(早期人群)一同被评估。在研究方案中，此组患者比其他患者监测更严密。表 5：乳腺癌辅助治疗Ⅲ期临床研究中严重b不良事件的发生情况a<table class = "dmptableborder">患者百分率早期人群总人群ACc(n = 166)ACc序贯 Td(n = 159)ACc(n = 1551)ACc序贯 Td(n = 1570)●骨髓e-中性粒细胞减少＜500/mm379764850-血小板减少＜50,000/mm327251111-贫血＜8 g/dL172188-感染61456-无感染的发热-3＜11●过敏反应f1412●心血管事件1212●运动神经毒性11＜11●感觉神经毒性-3＜13●肌痛/关节痛-2＜12●恶心/呕吐131889●粘膜炎13465a 根据最差疗程分析；b 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性；c 患者接受的 AC 方案中，环磷酰胺剂量 600 mg/m2，阿霉素为 60 mg/m2、75 mg/m2、或者 90 mg/m2(预防性用 G-CSF 支持和环丙沙星)，每 3 周 1 次，进行 4 个疗程；d 4 个疗程 AC 以后序贯 4 个疗程紫杉醇，175 mg/m2，3 小时静脉输注，每 3 周重复；e 本研究中未报道中性粒细胞减少性发热；f 所有患者事先预防服药。安全性资料来自于不同的入选人群，因此可能低估了总人群不良事件的实际发生率。然而由于安全性资料是从不同方案统一收集的，因此 AC 方案治疗后序贯紫杉醇治疗的安全性可以与 AC 方案单独治疗进行比较。与 AC 方案单独治疗相比，AC 方案治疗后序贯紫杉醇治疗的患者发生更多的Ⅲ/Ⅳ级感觉神经毒性、Ⅲ/Ⅳ级肌痛/关节痛、Ⅲ/Ⅳ级神经痛(5%vs1%)、Ⅲ/Ⅳ级流感样症状(5%vs3%)、Ⅲ/Ⅳ级高血糖症(3%vs1%)。在附加的 4 个疗程紫杉醇治疗中，两例由于治疗而死亡(0.1%)。在紫杉醇治疗中，15% 的患者发生Ⅳ级中性粒细胞减少症，15% 的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的感觉神经毒性，23% 的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的肌痛，46% 的患者发生脱发。与高剂量的阿霉素联合使用时，严重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的发生率会增高。初始化疗失败的乳腺癌：对于在乳腺癌Ⅲ期临床研究中接受紫杉醇单药治疗的 458 名患者而言，下表列出了治疗组中重要不良事件的发生率(每组均以 3 小时持续输注)。表 6：初始化疗或者辅助化疗 6 个月内失败的乳腺癌Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生率a<table class = "dmptableborder">患者百分率175/3b(n = 229)135/3b(n = 229)●骨髓-中性粒细胞减少＜2000/mm3＜500/mm390288119-血小板减少＜100,000/mm3＜50,000/mm311372-贫血＜11 g/dL＜8 g/dL554472-感染2315-中性粒细胞减少性发热22●过敏反应c-任何症状3631-严重症状+0＜1●外周神经疾病-任何症状7046-严重症状+73●粘膜炎-任何症状2317-严重症状+3＜1a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。骨髓抑制和外周神经病变均为剂量限制性。135 mg/m2剂量时发生一例严重的过敏反应(HSR)。非小细胞肺癌联合治疗的一线用药：本项研究由东部肿瘤协作组(ECOG)进行，患者随机分为紫杉醇 135 mg/m224 小时输注联合顺铂 75 mg/m2，紫杉醇 250 mg/m224 小时输注联合顺铂 75 mg/m2以及 G-CSF 支持，或者第 1 天顺铂 75 mg/m2继以足叶乙甙 100 mg/m2第 1、2、3 天静脉给入(对照)。表 7 列出了重要不良事件的发生率。表 7：非小细胞肺癌一线治疗Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生率a<table class = "dmptableborder">患者百分率T135/24bc75(n = 195)T250/24cc75(n = 197)VP100dc75(n = 196)●骨髓-中性粒细胞减少＜2000/mm3＜500/mm38974e86658455-血小板减少＜100,000/mm3＜50,000/mm348668126216-贫血＜11 g/dL＜8 g/dL942296199528-感染383135●过敏反应f-任何症状162713-严重症状+14e1●肌痛/关节痛-任何症状21e42e9-严重症状+3111●恶心/呕吐-任何症状858781-严重症状+272922●粘膜炎-任何症状182816-严重症状+142●运动神经毒性-任何症状374744-严重症状+6127●感觉神经毒性-任何症状486125-严重症状+1328e8●心血管事件-任何症状333924-严重症状+13128a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)；顺铂剂量 mg/m2；c 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)，G-CSF 支持治疗；顺铂剂量 mg/m2；d 足叶乙甙(VP)剂量 mg/m2，在第 1、2、3 天静脉给入；顺铂剂量 mg/m2；e P＜0.05；f 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。高剂量组(T250/c75)的毒性通常比低剂量组(T135/c75)严重。与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量治疗的患者更多发生关节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。卡波氏肉瘤：接受两个不同剂量紫杉醇单药治疗的 85 名患者中重要不良事件的发生率列于下表中。表 8：AIDS 相关性卡波氏肉瘤中重要不良事件的发生率a<table class = "dmptableborder">患者百分比研究 CA139-174紫杉醇 135/3b每 3 周(n = 29)研究 CA139-281紫杉醇 100/3b每 2 周(n = 56)●骨髓-中性粒细胞减少＜2000/mm3＜500/mm3100769535-血小板减少＜100,000/mm3＜50,000/mm35217275-贫血＜11 g/dL＜8 g/dL86347325-中性粒细胞减少性发热559●机会性感染-任何感染7654-巨细胞病毒4527-单纯疱疹病毒3811-卡氏肺囊虫1421-合胞病毒244-食道白色念珠菌79-隐孢子虫病77-隐球菌性脑膜炎32-脑白质病-2●过敏反应c-任何症状149●心血管-低血压179-心动过缓3-●外周神经病变-任何症状7946-严重症状+102●肌痛/关节痛-任何症状9348-严重症状+1416●胃肠道-恶心呕吐6970-腹泻9073-粘膜炎4520●肾脏(肌酐升高)-任何症状3418-严重症状+75●因药物毒性而中断治疗716a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量(mg/m2)/输注时间(小时)；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。从表 8 可以看出，每 3 周 1 次 135 mg/m2的紫杉醇，与每 2 周 1 次 100 mg/m2相比，毒性反应更突出。特别是严重的中性粒细胞减少(76% 对 35%)、中性粒细胞减少性发热(55% 对 9%)、机会性感染(76% 对 35%)，在前者的剂量和给药方案时更常见。应该考虑到，由于剂量的增大以及如上所述的造血生长因子的使用，而造成两项研究的差异。也应该注意到在这些研究的 85 名患者中，26% 接受蛋白酶抑制剂联合治疗，但尚未研究蛋白酶抑制剂对紫杉醇代谢的影响。全身各系统的不良反应除非特别提及，下面讨论的是针对接受紫杉醇单药治疗的 812 名实体瘤患者的整体安全性资料。先前未治疗过的卵巢癌或非小细胞肺癌患者接受紫杉醇联合顺铂治疗，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/环磷酰胺辅助治疗后接受紫杉醇治疗，发生的毒性更严重、更频繁，并且在这些人群中毒性的发生有临床显著性的差别。在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究以及卡波氏肉瘤的Ⅱ期临床研究中重要不良事件的发生率和严重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其他临床研究中，也有罕见的不良事件的报道。在接受紫杉醇治疗的卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中，不良事件的发生率和严重程度通常相似，只是在 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者中，造血系统毒性、感染(包括机会性感染)、中性粒细胞减少性发热的发生更频繁、更严重。这些患者需要一个相对低的剂量强度，并且需要支持治疗。只在卡波氏肉瘤患者中发生或者在这些患者中更严重的不良事件，以及在该人群中有临床显著性差别的不良事件，以下均进行了描述。与有实体瘤的患者相比，卡波氏肉瘤的患者中，肝功能试验指标升高和肾毒性的发生率有升高趋势。

)。血小板减少不常见，而且几乎不严重(＜50,000 个/mm3)。治疗中 20% 的患者至少出现过一次血小板低于 100,000 个/mm3；7% 的患者血小板计数在最低点时小于 50,000 个/mm3。4% 的疗程以及 14% 的患者中报道有出血的发生，但是绝大部分出血是局部的，并且其发生率与紫杉醇的剂量和时间均无相关性。在卵巢癌二线治疗的Ⅲ期临床研究中，10% 的患者报道有出血的发生；3 小时输注的患者中没有人需要输血小板。在乳腺癌辅助治疗临床研究中，严重的血小板减少和输注血小板的频率随着阿霉素剂量的增加而增多。78% 的患者出现贫血(血红蛋白小于 11 g/dL)，16% 的患者贫血严重(血红蛋白小于 8 g/dL)。贫血的发生率与药物剂量和时间之间没有观察到明显相关性。基线血红蛋白水平正常的所有患者中，69% 在研究中出现贫血，但是只有 7% 发生严重贫血。所有患者中有 25%，而基线血红蛋白水平正常患者中有 12%，需要输注红细胞治疗。也有急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征的报告，但很罕见。

在紫杉醇治疗前所有的患者均预先接受过药物治疗。紫杉醇治疗的剂量和时间均不影响过敏反应的发生和程度。在卵巢癌二线治疗的Ⅲ期临床研究中，与 24 小时输注相比，3 小时输注并不会增加过敏反应的发生。在 20% 的疗程和 41% 的患者中，发生了过敏反应。在不到 2% 的患者和 1% 的疗程中出现严重的过敏反应。3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应，严重的症状通常出现于紫杉醇治疗的头一个小时。在那些严重的过敏反应中，最常见的症状是：呼吸困难、脸红、胸痛、心动过速，还发现有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血压，也有患者死亡的报告，但罕见。较轻的过敏反应主要包括脸红(28%)、皮疹(12%)、低血压(4%)、呼吸困难(2%)、心动过速(2%)、高血压(1%)。在整个治疗期，过敏反应的发生率保持相对稳定。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的与过敏反应有关的寒战、休克和背痛。

在输注的头 3 个小时内，低血压的发生率在所有患者中占 12%，在所有疗程中占 3%。在输注的头 3 个小时，心动过缓的发生率在所有患者中占 3%，在所有疗程中占 1%。在卵巢癌Ⅲ期临床研究中，低血压和心动过缓均不受剂量和输注时间的影响。这些生命体征的改变通常没有症状，也不需要特殊的治疗或者中断治疗。低血压和心动过缓的发生不受先前蒽环类治疗的影响。大约 1% 患者的显著的心血管事件可能与紫杉醇单药治疗相关。这些心血管事件包括晕厥、心律失常、高血压、静脉血栓。在紫杉醇 175 mg/m224 小时输注的患者中，有 1 例发生晕厥并进展为低血压而死亡。心律失常包括无症状的室性心动过速、二联律、需要安装起搏器的完全性房室传导阻滞。在Ⅲ期临床研究中接受紫杉醇和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中，显著的心血管事件发生率为 12%∼13%。这种心血管事件的显著性增加可能是因为肺癌患者中心血管危险因素的增加所致。在基线时患者就常有心电图异常。心电图异常通常不引起症状，也不是剂量限制性的，不需要干预。在所有患者中 23% 存在心电图异常。在研究入组前心电图正常的患者中，14% 的患者在治疗中会进展为异常心电记录。在心电监测中最常见的是非特异性复极异常、窦性心动过缓、窦性心动过速、期前收缩。基线心电图正常的患者中，先前使用蒽环类治疗并不影响心电图异常的发生率。心肌梗塞的发生偶有报道。充血性心力衰竭包括心功能障碍和左室射血分数降低或心室功能衰竭的报道一般见于曾用过其他化疗(特别是蒽环类药物)的正用紫杉醇治疗的患者。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的房颤和室上性心动过速。

紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的间质性肺炎、肺纤维化、肺栓塞。同时接受放射治疗的患者还偶有放射性肺炎的报道。紫杉醇安全性的持续监测还偶有胸腔积液和呼吸衰竭的报告。

每一项研究报道的资料表明在这些研究中，神经毒性评价各不相同(见表 2-8)。而且，神经系统临床症状的发生率和严重程度受到先前和/或同时接受的神经毒性药物治疗的影响。通常在接受紫杉醇单药治疗的患者中，神经系统临床症状的发生率和严重程度呈剂量依赖性。所有患者中的 60%(3% 严重)，以及先前不存在神经病变的患者中的 52%(2% 严重)，发生外周神经病变，但通常都不严重。累积剂量会增加外周神经病变的发生率。感觉异常通常表现为感觉过敏。在第一个疗程后 27% 的患者发生神经系统症状，34%∼51% 的患者在第 2 到第 10 个疗程中发生神经症状。1% 的患者由于外周神经病变而终止紫杉醇治疗。感觉神经症状通常在紫杉醇治疗停止后几个月内好转或缓解。由于先前治疗而导致的神经病变并不是紫杉醇治疗的禁忌症。在协作组发起的卵巢癌一线治疗临床研究中(见表 3)，神经毒性包括运动神经和感觉神经病变。紫杉醇 175 mg/m2持续 3 小时输注联合顺铂 75 mg/m2治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性，发生率分别为 87%(21% 严重)和 52%(2% 严重)。由于在协作组研究的病例报告表中没有收集不良反应的完全缓解的日期，并且只有少数患者有完整的随访材料，所以不能精确确定该研究中Ⅲ级或Ⅳ级的神经毒性的持续时间。在 GOG 卵巢癌一线治疗的临床研究中，外周神经病变报道为神经毒性。紫杉醇 135 mg/m224 小时输注联合顺铂 75 mg/m2治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性的发生相似，分别为 25%(3% 严重)和 20%(0% 严重)。协作组研究和 GOG 研究中的神经毒性作横向比较，提示当紫杉醇联合顺铂 75 mg/m2治疗时，紫杉醇 175 mg/m2持续 3 小时输注与紫杉醇 135 mg/m224 小时输注相比，前者严重的神经毒性更常见，它们的发生率分别为 21% 和 3%。在非小细胞肺癌患者中，紫杉醇联合顺铂治疗，与紫杉醇单药治疗卵巢癌或乳腺癌相比，严重的神经毒性发生率更高。紫杉醇 135 mg/m224 小时输注联合顺铂 75 mg/m2治疗的非小细胞肺癌患者中，13% 发生严重的感觉神经症状，而在接受顺铂/足叶乙甙的非小细胞肺癌患者中为 8%(见表 7)。除了外周神经病变以外，紫杉醇治疗后的其他神经系统不良反应较罕见(＜1%)，包括癫痫大发作、晕厥、共济失调、脑神经元病。紫杉醇安全性的持续监测还报告了偶见的自主神经疾病导致的麻痹性肠梗阻。视神经和/或视觉障碍(闪光性暗点)也有报道，特别是在那些剂量高于推荐量的患者。这些不良反应通常是可逆的。在文献中，有关于患者视觉诱发电位异常的报告，这些报告提示有持久的视神经损伤，但这样的报告极少。上市后的使用中也有耳毒性的报道(听力下降和耳鸣)。紫杉醇安全性的持续监测还偶有抽搐、头晕和头痛的报告。

紫杉醇禁用于对紫杉醇或其他的以 CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)配制的药物有过敏反应病史者。对于那些基线中性粒细胞计数小于 1500 个/mm3的实体瘤患者，或者基线中性粒细胞计数小于 1000 个/mm3的 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者，不能使用紫杉醇。

紫杉醇必须在有化疗经验的内科医生监督下使用。只有在配备足够的诊断和治疗设备时，才有可能有效地控制并发症。治疗前应先采用肾上腺皮质类激素(如地塞米松)、苯海拉明和 H2受体拮抗剂(如西咪替丁或雷尼替丁)治疗(见

)。无论是否预先用药都可能发生致命的过敏反应。诸如潮红、皮疹、皮肤反应、呼吸困难、低血压、心动过速等轻微的症状，可以不停止治疗。但以需要救治的呼吸困难和低血压、血管神经性水肿和全身性荨麻疹为特征的严重过敏性反应的发生率占接受紫杉醇治疗患者的 2%-4%，这些反应可能是通过组胺的作用引起的，一旦发生需要立即停止紫杉醇的使用，并积极地进行对症治疗。凡有过对紫杉醇严重过敏反应者禁用此药。与铂化合物联合使用时，应当先用紫杉醇。骨髓抑制(主要是中性粒细胞缺乏症)与剂量和输注时间的长短有关，是同一个方案的主要剂量限制性毒性反应，可能十分严重并导致感染发生，为此要监测骨髓抑制的发生。中性粒细胞数的低谷时间中位数在第 11 天。紫杉醇不应用于中性粒细胞计数少于 1500 个/mm3的实体瘤患者(低于 1000 个/mm3的卡波氏肉瘤患者)，在给予紫杉醇治疗期间，应经常地检查血细胞计数，直到中性粒细胞升到 1500 个/mm3(卡波氏肉瘤患者 1000 个/mm3以上)，血小板计数升到 ＞ 100,000 个/mm3之后，才能开始紫杉醇的另一个治疗周期。低血压、心动过缓、高血压等均可出现于紫杉醇治疗过程中，但是通常不需要治疗。偶尔会因为高血压的初发或复发，紫杉醇治疗不得不中断或停止，具体由负责治疗的医生决定。建议紫杉醇治疗中监测生命体征，尤其是紫杉醇输注的头一个小时。除非患者出现严重的传导异常，否则不需要持续的心电监护。紫杉醇治疗期间发生严重传导异常者 ＜ 1%，有些患者需安装心脏起博器。在滴注紫杉醇期间，如患者发生明显的传导异常，应给予合适的治疗并在随后继续进行的紫杉醇治疗时予以连续的心电监护。紫杉醇与阿霉素联合治疗以前未治疗过的转移性乳腺癌时，发生过充血性心衰，建议对心功能进行监测(见

)。有证据表明在血清总胆红素 ＞ 2 倍 ULN 的患者中，紫杉醇的毒性增强。这些患者使用紫杉醇时要慎重，需要考虑调整剂量(见

)。紫杉醇含无水乙醇。因此对所有的患者，都要考虑到乙醇可能会产生中枢神经系统影响和其他影响。对乙醇产生的影响，儿童可能比成年人敏感(参见

)。

紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物，与其他具有潜在毒性化合物一样，在配制紫杉醇时必须加以注意，应当按照妥善的抗癌药取放和处置规程进行处理。为了尽量降低皮肤暴露的风险，操作含有紫杉醇注射液的药瓶时一定要戴上防渗手套。这包括临床上、药房、贮藏间和家庭医疗中的所有操作过程，包括打开包装和肉眼检查，本单位内的运送以及配药和给药过程。如果皮肤接触紫杉醇溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦紫杉醇接触粘膜，立即用水彻底冲洗。

在静脉给药，紫杉醇在血浆中的浓度呈现为一个双相性降低曲线。其第一个快速的下降相表示药物分布到周边室和被消除。后一个时相表示药物相对低速地流出周边室。在卵巢癌患者Ⅲ期临床随机化的研究中测定了紫杉醇静脉给药后的药代动力学参数，紫杉醇剂量 135 mg/m2，3 小时滴注或剂量 175 mg/m2

表 10：紫杉醇单剂量静脉滴注的非房室药代动力学参数(均值)<tableclass = "dmptableborder">剂量(mg/m2)静滴时间(h)N(例数)Cmax(ng/ml)AUC0－∞(ng·h/ml)T1/2(h)CL(L/h/m2)135242195630052.721.7175244365799315.723.8135372170795213.117.71753536501500720.212.2Cmax= 血浆药物峰浓度 AUC0－∞＝0 到无穷大时，期间的血药浓度时间曲线下降面积；CLT＝总清除率。结果表明，在给予紫杉醇 24 小时静脉滴注时，将剂量从 135 mg/m2增高至 175 mg/m2(剂量增加 30%)，药物峰浓度(Cmax)增加 87%，而曲线下面积(AUC0－∞)则按比例增加。然而，在使用 3 小时的静脉滴注时，也将剂量增高 30%，峰浓度和曲线下面积则依次地增加 68% 及 89%，在使用 24 小时的紫杉醇静脉滴注时，稳态时的平均表现分布容积数值为 227-688L/m2,表示紫杉醇大量分布在血管外/或大量的组织结合。在成年癌症患者的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验中评估了紫杉醇的药代动力学。所用剂量为：单次用量 15-135 mg/m2，1 小时静脉滴注(n = 15),30-275 mg/m2，6 小时静脉滴注(n = 36)，200-275 mg/m2，24 小时静脉滴注(n＝54)。在总清除率和分布容积方面所得数据和Ⅲ期临床研究的发现结果相符。尚未进行 AIDS 相关性卡波氏肉瘤患者使用紫杉醇的药代动力学研究。使用紫杉醇浓度从 0.1-50 μg/ml 的范围做人血清蛋白结合率的体外研究，其蛋白结合率在 89%-98% 之间，紫杉醇的蛋白结合率不受西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的影响。紫杉醇在人体的分布尚未充分地阐明。将紫杉醇 15-275 mg/m2的剂量作 1 小时、6 小时或 24 小时的静脉滴注后，在尿中获得的原型药物累计总量的均值(及 SD)占给药剂量的 1.3%(0.5%)-12.6%(16.2%)，这说明了大量的清除为非肾性清除。在 5 名患者中，3 小时输注 225-250 mg/m2剂量的放射性标记的紫杉醇，到 120 个小时，平均 71% 的放射性出现于粪便中，14% 出现于尿中。放射性总清除量为剂量的 56%-101%。平均 5% 放射性标记的紫杉醇出现于粪便中，其余的为代谢产物，主要是 6α－羟基紫杉醇。人肝微粒体和组织切片体外研究显示，紫杉醇通过 CYP2C8 代谢，主要代谢为 6α－羟基紫杉醇；通过 CYP3A4 代谢为两个小的代谢产物，即 3'-p-羟基紫杉醇和 6α－3'-p-二羟基紫杉醇。在有不同程度肝功能的 35 例患者中对紫杉醇 3 小时输注的体内过程和毒性进行了评价。与胆红素正常的患者相比，剂量为 175 mg/m2时，紫杉醇在血清胆红素异常但 ≤ 正常上限(ULN)2 倍的患者血浆中的浓度升高，但毒性的发生率没有明显增加，严重程度没有明显加重。在血清总胆红素＞ULN 2 倍的 5 例患者中，即使在减量(110 mg/m2)的情况下，重度骨髓抑制的发生率也较高，尽管差异没有统计学意义，但是血浆浓度没有升高。关于肾脏功能不全对紫杉醇体内过程的影响尚未进行研究。同时合用紫杉醇和其他药物之间可能的药物相互作用尚未正式研究。

静脉给予紫杉醇，药一时曲线呈二室模型。本品蛋白结合率 89%～98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。经肾清除只占总清除的 1%～8%，紫杉醇在肝肾功能不全的病人体内代谢尚不明确。

紫杉醇是一种抗微管剂。通过促进微管蛋白二聚体的聚合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管网的正常的动态重组。另外，在整个细胞周期和细胞有丝分裂产生多发性星状体时紫杉醇可导致微管“束”的排列异常，影响肿瘤细胞的分裂。紫杉醇的致癌性尚未进行研究。在体外试验(人淋巴细胞染色体畸变)和哺乳动物在体内的(小鼠微核)试验系统，已经证实紫杉醇的致突变性，然而紫杉醇在 Ames 试验或 CHO/HGPRT 基因致突变试验中并不诱导突变。

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