纳武利尤单抗注射液

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纳武利尤单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：纳武利尤单抗注射液商品名：欧狄沃/OPDIVO英文名：Nivolumab Injection汉语拼音：Nawuliyou Dankang Zhusheye

活性成份：纳武利尤单抗（ Nivolumab），一种针对程序性死亡 1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4 亚型）。辅料： 枸橼酸钠二水合物、 氯化钠、 甘露醇、 喷替酸、 聚山梨酯80、 盐酸、 氢氧化钠、注射用水。

澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

40 mg/4ml（10 mg/ml）。100 mg/10 ml（10 mg/ml）。

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推荐剂量本品推荐剂量为 3mg/kg，静脉注射每 2 周一次，每次持续 60 分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或停药。 不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表 1 所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。

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表 1： 本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应 严重程度 治疗调整方案免疫相关性肺炎2 级肺炎 暂停用药，直至症状缓解、影像学异常有改善及皮质类固醇治疗结束3 级或 4 级肺炎 永久停用免疫相关性结肠炎2 级腹泻或结肠炎 暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗（如需要）结束3 级腹泻或结肠炎 暂停用药，直至症状缓解、以及皮质类固醇治疗结束4 级腹泻或结肠炎 永久停用免疫相关性肝炎天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或总胆红素 2 级升高暂停用药， 直至实验室数值恢复至基线、以及皮质类固醇治疗（如需要）结束AST、ALT 或总胆红素 3 级或 4级升高永久停用免疫相关性肾炎和肾功能障碍2 级或 3 级肌酐升高 暂停用药，直至肌酐恢复至基线、以及皮质类固醇治疗结束4 级肌酐升高 永久停用

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表 1： 本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应 严重程度 治疗调整方案免疫相关性内分泌疾病症状性 2 或 3 级甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎2 级肾上腺功能不全3 级糖尿病暂停用药， 直至症状缓解且皮质类固醇治疗 （如急性炎症症状需要处理）结束。进行激素替代治疗 a 时，只要无症状，应一直继续治疗。4 级甲状腺功能减退4 级甲状腺功能亢进4 级垂体炎3 级或 4 级肾上腺功能不全4 级糖尿病永久停用免疫相关性皮肤不良反应3 级皮疹 暂停用药， 直至症状缓解及皮质类固醇治疗结束4 级皮疹

史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）永久性停止治疗

永久停用（参见

）其他免疫相关性不良反应3 级（首次发生） 暂停用药3 级心肌炎 永久停用4 级或复发性 3 级；虽然进行治疗调整但仍持续存在 2 级或 3 级反应； 皮质类固醇剂量不能减少至每天 10 mg强的松或等效剂量永久停用注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。a 应用激素替代治疗的建议参见

。

 4 级或复发性 3 级不良反应 虽然进行治疗调整但仍持续存在 2 级或 3 级不良反应

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特殊人群儿童人群尚未确立本品在 18 岁以下儿童的安全性和疗效。老年人群老年患者（≥ 65 岁）无需调整剂量（参见

和

）。来自 75岁或以上 NSCLC 患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肾损伤根据群体药代动力学结果， 轻或中度肾损伤患者无需调整剂量 （参见

）。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肝损伤根据群体药代动力学结果， 轻或中度肝损伤患者无需调整剂量 （参见

）。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度（总胆红素 > 3 倍 ULN 和任何 AST）肝损伤患者必须慎用本品。给药方法本品仅供静脉注射使用。 在60 分钟时间静脉输注本品。 输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2-1.2 μm）。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。本品可采用 10 mg/mL 溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9 mg/mL，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50 mg/mL，5%）稀释，浓度可低至 1 mg/mL。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结在不同肿瘤类型（n=2578，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状 NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌）汇总数据集中（ 纳武利尤单抗 3mg/kg 单药治疗） ， 最常见的不良反应 （≥ 10%） 为疲劳 （30%） 、 皮疹 （17%） 、 瘙痒 （13%）、

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腹泻（13%）和恶心（12%）。大多数不良反应为轻至中度（1 级或 2 级）。NSCLC 患者至少 24 个月随访未发现新的安全性信号。不良反应汇总表纳武利尤单抗单药治疗患者（n=2578）汇总数据集中报告的不良反应参见表 2。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见 （≥ 1/10 ）；常见（≥ 1/100 至< 1/10）；偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）；十分罕见（< 1/10,000）。未知（上市后数据尚无法预测）。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。表 2： 纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应感染及侵染常见 上呼吸道感染偶见 肺炎 a、支气管炎良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）罕见 组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi 淋巴结炎）血液及淋巴系统疾病十分常见 中性粒细胞减少 a,b偶见 嗜酸性粒细胞增多免疫系统疾病常见 输液相关反应 c、超敏反应 c罕见 过敏反应 c未知 实体器官移植排斥反应内分泌疾病常见 甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进偶见 肾上腺机能不全、 垂体功能减退、 垂体炎、 甲状腺炎、糖尿病罕见 糖尿病酮症酸中毒代谢及营养类疾病常见 食欲下降偶见 脱水、代谢性酸中毒未知 肿瘤溶解综合征 i肝胆系统疾病偶见 肝炎 c罕见 胆汁淤积神经系统疾病

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表 2： 纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应常见 周围神经病变、头痛、头晕偶见 多发性神经病变、 自身免疫性神经病变 （包括面部和外展神经麻痹）罕见 格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、肌无力综合征、脑炎 a,c眼科疾病偶见 葡萄膜炎、视力模糊、干眼未知 伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome, VKH）h心脏疾病偶见 心动过速罕见 心律失常（包括室性心律失常）d、房颤、心肌炎 a,f、血管疾病常见 高血压罕见 脉管炎呼吸系统、胸及纵膈疾病常见 肺炎 a,c、呼吸困难 a、咳嗽偶见 胸腔积液罕见 肺浸润胃肠系统疾病十分常见 腹泻、恶心常见 结肠炎 a、口腔炎、呕吐、腹痛、便秘、口干偶见 胰腺炎、胃炎罕见 十二指肠溃疡皮肤及皮下组织类疾病十分常见 皮疹 e、瘙痒常见 白癜风、皮肤干燥、红斑、脱发偶见 多形性红斑、银屑病、酒糟鼻、荨麻疹罕见 中毒性表皮坏死松解症 a,f、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）a,f肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 肌肉骨骼痛 g、关节痛偶见 风湿性多肌痛、关节炎罕见 干燥综合征 （Sjogren’s syndrome） ， 肌痛、 肌炎（包括多发性肌炎）a,f、横纹肌溶解 a,f

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表 2： 纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应肾脏及泌尿系统疾病偶见 肾小管间质性肾炎、 肾功能衰竭 （包括急性肾损伤）a,c全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 疲乏常见 发热、水肿（包括外周性水肿）偶见 疼痛、胸痛各类检查常见 体重下降a 在已完成或正在进行的临床研究中已报告了致死病例。b 实验室术语发生频率反映了实验室检测结果较基线恶化的患者比例。参见下文的“选定不良反应描述；实验室异常”。c 在已完成或正在进行的临床研究中已报告了危及生命的病例。d 在 CTLA4/BRAF 抑制剂治疗后的转移性黑色素瘤患者中，不考虑因果关系的心脏疾病系统器官分类，纳武利尤单抗组不良事件的发生频率高于化疗组。暴露人群每100 人的年发生率是 9.3 vs. 0；严重心脏事件在纳武利尤单抗组报告是 4.9%的患者，而研究者选择治疗组为 0。对于既往未经治疗的转移性黑色素瘤患者， 纳武利尤单抗治疗组心脏不良事件的发生频率低于达卡巴嗪治疗组。 除心律失常外其他均由研究者判断与纳武利尤单抗无关（房颤、心动过速和室性心律失常）。e 皮疹是一个统称， 包括斑丘疹、 红斑疹、 皮疹瘙痒、 滤泡样皮疹、 斑疹、 麻疹样皮疹、 丘疹、 脓疱疹、丘疹鳞屑性皮疹、 水泡疹、 泛发性皮疹、 剥脱性皮疹、 皮炎、 痤疮样皮炎、 过敏性皮炎、 特应性皮炎、大疱性皮炎、剥脱性皮炎、银屑病性皮炎和药物疹。f 汇总数据集之外的研究中报告。频率基于研究中的暴露量。g 肌肉骨骼痛是一个统称，包括背痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、肢体疼痛和脊柱疼痛。h 上市后事件（参见

）。i 临床研究和上市后报告选定不良事件描述以下信息反映了汇总的 纳武利尤单抗 单药治疗数据（来自黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌）。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见

。免疫相关性肺炎在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为 3.4%（87/2578） 。 大多数病例的严重程度为1 级或 2 级， 分别有0.8%（21/2578）和1.7%（44/2578）的患者报告。分别有0.7%（19/2578）和<0.1%（1/2578）的患者报告了 3 级和4 级病例。这些研究中报告了 2 例 5 级的病例（<0.1%，2/2578）。

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至发生的中位时间为 3.6 个月（范围：0.2-19.6）。有 31 名患者（1.2%）需要永久停用纳武利尤单抗。60 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.0 mg/kg（范围：0.5-17.6），中位给药持续时间为 3.4 周（范围：0.1-13.1）。有 63 名患者（72.4%）病情缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.1+-96.7+）；+表示删失观察。免疫相关性结肠炎在接受纳武利尤单抗 单药治疗的患者中，腹泻或结肠炎或排便频率 增加的发生率为13.1%（339/2578）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 8.5%（220/2578）和3.0%（78/2578）的病例。1.6%（41/2578）的 3 级病例。这些研究中未报告 4 级或 5 级病例。至发生的中位时间为 1.8 个月（范围：0.0-26.6）。20 名患者（0.8%）需要永久停用纳武利尤单抗。49 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.0 mg/kg（范围：0.4-4.7）， 中位给药持续时间为2.4 周（范围：0.1-30.7）。有296名患者（88.1%）缓解，至缓解的中位时间为 2.1 周（范围：0.1-124.4+）。免疫相关性肝炎在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中， 肝功能检查异常的发生率为6.7%（173/2578）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级， 分别有3.5%（91/2578）和1.2%（32/2578） 的病例。分别有 1.6%（41/2578）和 0.3%（9/2578）的 3 级和 4 级病例。这些研究中未报告 5 级病例。至发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.0-27.6）。27 名患者（1.0%）需要永久停用纳武利尤单抗。36 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.2 mg/kg（范围：0.4-4.7），中位给药持续时间为 2.6 周（范围：0.1-8.9）。有 132名患者（76.7%）缓解，至缓解的中位时间为 5.9 周（范围：0.1-82.6+）。免疫相关性肾炎和肾功能障碍在接受 纳 武 利 尤 单 抗单 药 治 疗 的 患 者 中 ， 肾 炎 或 肾 功 能 障 碍 的 发 生 率 为2.8%（71/2578） 。 大多数病例的严重程度为1 级或 2 级， 分别有1.6%（41/2578）和0.7%（18/2578）的患者报告。分别有 0.4%（11/2578）和<0.1%（1/2578）的患者报告 3 级和 4 级病例。这些研究中未报告 5 级肾炎或肾功能障碍病例。至发生的中位时间为 2.3 个月（0.0-18.2）。7 名患者（0.3%）需要永久停用纳武利尤单抗。19 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为0.8 mg/kg（范围：0.5-3.6），中位给药持续时间为 2.9 周（范围：0.1-67.0）。有 42 名患者（61.8%）缓解，至缓解的中位时间为 12.1 周（范围：0.3-79.1+）。

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免疫相关性内分泌疾病在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进在内的甲状腺疾病的发生率为 9.6%（248/2578）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 4.2%（107/2578）和 5.4%（139/2578）的病例报告。小于 0.1%（2/2578）的 3 级甲状腺疾病病例报告。也报告了垂体炎（1 例 1 级；2 例 2 级、5 例 3 级和 1 例 4 级）、垂体功能减退（4 例 2 级和 1 例 3 级）、肾上腺功能不全（包括 2 级肾上腺皮质功能不全）（1 例 1级；9 例 2 级和 5 例 3 级）、糖尿病（包括1 型糖尿病） （3 例 2 级和 1 例 3 级）和糖尿病酮症酸中毒（2 例 3 级）。这些研究中未报告 5 级病例。至这些内分泌病变发生的中位时间为 2.8 个月（范围：0.3-29.1）。3 名患者（0.1%）需要永久停用纳武利尤单抗。18 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量）， 中位起始剂量为0.7 mg/kg（范围：0.4-2.2）， 中位给药持续时间为2.4 周（范围 0.1-51.1）。有 117 名患者（42.9%）缓解。至缓解的中位时间范围为 0.4-144.1+周。免疫相关性皮肤不良反应在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，皮疹的发生率为 26.4%（680/2578）。大多数病例的严重程度为 1 级，有 20.1%（518/2578）的病例报告。分别有 5.1%（131/2578）和 1.2%（31/2578）的 2 级和 3 级病例报告。这些研究中未报告 4 级或 5 级病例。至发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.0-27.9）。8 名患者（0.3%）需要永久停用纳武利尤单抗。28 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 0.9 mg/kg（范围：0.4-2.8）1，中位给药持续时间为 1.9 周（范围：0.1-122.6）。有428 名患者（63.8%）缓解，至缓解的中位时间为 17.1 周（0.1-150.0+）。观察到罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征 （Stevens-Johnson syndrome, SJS） 和中毒性表皮坏死松解症 （TEN） ，其中部分患者出现了死亡结局（参见

和

）。输液反应在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中， 包括过敏反应的超敏反应/输液反应的发生率为 4.7%（121/2578），包括 6 例 3 级病例和 2 例 4 级病例。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者异体造血干细胞移植并发症来自两个 cHL 研究中有 49 例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有 13/49 例（26.5％）报告了 3 级或 4 级急性移植物抗宿主病(GVHD)。3 名(6%)患者报告有超急性移植物抗宿主病 （Hyperacute GVHD）, 其定义为在干细胞输液 14 天内发生急性 GVHD。6 例（12%）患者报告在移植后第一个 6 周内，发生需要类固醇治疗的发热性综合征，未确定感染原因，其中 3 例患者接受类固醇治疗后缓解。1 例患者发生肝静脉闭塞病，死于 GVHD 和多种器官衰竭。49 名患者接受纳武利尤单抗后，有 9 例(18.4%)死于异体造血干细胞移植并发症。这 49 名患者在异体造血干细胞移植后的中位随访期为 5.6 个月（范围：0-19 个月）。

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实验室异常在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水平加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 5.2%（均为 3 级）、血小板减少 1.0%、白细胞减少 1.0%、淋巴细胞减少 10.0%、 中性粒细胞减少1.1%、 碱性磷酸酶升高2.1%、AST 升高 2.7%、ALT 升高 2.2%，总胆红素升高 1.2%、肌酐升高 0.9%、高血糖 3.8%、低血糖 1.0%、淀粉酶升高 3.5%、脂肪酶升高 7.9%、低钠血症 6.4%、高钾血症 1.8%、低钾血症 1.5%、高钙血症 1.2%、高镁血症 0.7%、低镁血症 0.5%、低钙血症 0.7%和高钠血症 0.1%。免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗 单药治疗 3 mg/kg、2 周一次用药、可进行抗药抗体评估的 2232 名患者中，287 名患者（12.9%）治疗期间出现的药物相关抗药抗体阳性（经电化学发光法 （ECL）检测）。16名患者（0.7 %）检测到中和抗体。根据药代动力学和暴露-效应分析， 存在抗药抗体情况下没有疗效损失、 毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。

在中国 CA209078 和 CA209077 研究（参见

）中，接受纳武利尤单抗单药治疗 3 mg/kg 或者 240 mg 固定剂量、2 周一次用药、可进行抗药抗体评估的 309 名患者中，23 名患者（7.4%）治疗中抗药抗体阳性，3 名患者（1.0%）有抗纳武利尤单抗的中和抗体。中国临床研究CA209078在一项3期、 随机、 中国人群主导的开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。总计504名患者（其中包括451名中国患者） 按2:1比例随机分组， 接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n =338）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m2、3周一次。Nivolumab 组最常报告（≥5%）的药物相关性AE 为皮疹（11.6%）、疲劳（9.8%）、ALT 升高（9.5%）、AST 升高（9.5%）、瘙痒（8.3%）、食欲下降（7.4%）和淀粉酶升高（6.2%）。纳武利尤单抗组至末次给药后30天出现的、自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血3.0%（均为3级）、白细胞减少症1.5%、淋巴细胞减少4.3%、中性粒细胞减少1.5%、碱性磷酸酶升高1.8%、AST升高1.5%、ALT升高1.2%、胆红素升高0.6%、

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淀粉酶升高4.0%、脂肪酶升高5.1%、高钠血症0.3%、低钠血症7.4%、高钾血症0.9%、低钾血症0.9%、高钙血症2.5%、低钙血症1.8%、高镁血症2.5%、低镁血症0.3%。纳武利尤单抗组最常报告的任何分级药物相关性选定 AE 的分类为：皮肤（21.1%）、肝脏（18.4%）、内分泌（9.5%）和肺（6.5%）。选定 AE 分类的大多数事件都可控制，当给予免疫调节药物（大多为全身性皮质类固醇）时可缓解。CA209078 研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

对活性成份或

所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5 个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少 1 个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性肺炎已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病， 包括致死病例 （参见

）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。对于 3 级或 4 级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照 2-4 mg/ kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于 2 级（症状性）肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照 1 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。 一旦病情改善， 可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 2 - 4 mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

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免疫相关性结肠炎已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎（参见

）。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。对于 4 级腹泻或结肠炎， 必须永久停止纳武利尤单抗治疗， 按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于 3 级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照 1-2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。 一旦病情改善， 可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。对于 2 级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。 一旦病情改善， 可在皮质类固醇减量 （若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1 - 2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性肝炎已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎（参见

）。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。对于 3 级或 4 级转氨酶或总胆红素升高， 必须永久停止纳武利尤单抗治疗， 应按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于 2 级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高， 应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。 一旦病情改善， 可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1 - 2 mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。在一项晚期肝细胞癌研究中有 262 名患者接受了纳武利尤单抗治疗，其中 23%感染HCV，25%感染 HBV。慢性 HBV 感染患者需要同时应用有效的抗病毒治疗以维持病毒载量< 100 IU/m L。根据这些数据，给予 HCV 或有效抗病毒治疗的 HBV 感染患者应用纳武利尤单抗治疗的安全性特征与非感染患者相似。免疫相关性肾炎或肾功能障碍已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍（参见

）。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。

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对于 4 级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照 1-2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。对于 2 级或 3 级血清肌酐升高， 应暂停纳武利尤单抗治疗， 按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至 1 - 2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。免疫相关性内分泌疾病已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、 肾上腺功能不全 （包括继发性肾上腺皮质功能不全） 、 垂体炎 （包括垂体功能减退） 、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（参见

）。应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变（治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时）。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素代替治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照 1-2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。对于症状性 2 级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇代替治疗。对于重度（3 级）或危及生命（4 级）的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。对于症状性 2 级或 3 级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素代替治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照 1-2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的（4 级）垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

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免疫相关性皮肤不良反应已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现 3 级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现 4 级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用 1-2 mg/kg/ 天甲泼尼龙当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征 （SJS） 和中毒性表皮坏死松解症 （TEN）病例， 其中有些甚至出现死亡结局。 如果出现SJS 或 TEN 的症状或体征， 应停止纳武利尤单抗治疗， 将患者转至专科机构进行评估和治疗。 如果患者在纳武利尤单抗使用中出现 SJS或 TEN， 建议永久停用纳武利尤单抗。 患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。其他免疫相关性不良反应在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于 1%的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应： 胰腺炎、 葡萄膜炎、 脱髓鞘、 自身免疫性神经病变 （包括面部和外展神经麻痹）、格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、肌无力综合征、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）的病例报告。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。使用纳武利尤单抗中已经报告罕见的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症），其中一些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至专科部门进行评估并及时治疗。根据肌肉毒性严重程度，应暂停或停止纳武利尤单抗治疗，并开始适当治疗。上市后接受 PD-1 抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。 在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。输液反应已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应（参见

）。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。

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疾病特异性注意事项非小细胞肺癌基线体质状况评分≥ 2、 有活动性脑转移或自身免疫性疾病、 症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在 NSCLC 临床试验之外（参见

和

）。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。控制钠摄入的患者本品每毫升含 0.1 mmol（或 2.5 mg）钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。对驾驶和操作机器能力的影响基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应（参见

），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

妊娠尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性（参见

）。已知人 IgG4 会穿过胎盘屏障，而纳武利尤单抗是一种 IgG4；所以，纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少 5 个月内采用有效避孕措施。哺乳尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。由于许多药品（包括抗体）会在人乳中分泌， 因此， 无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。 在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。生育力尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

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尚未确立本品在 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

老年患者（≥ 65 岁）无需调整剂量（参见

和

）。在老年患者（≥ 65 岁）和年轻患者（< 65 岁）间，未报告安全性或疗效总体上存在差异。来自75岁或以上 NSCLC 患者的数据有限，无法就该人群得出相关结论（参见

）。

纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。其他相互作用形式全身性免疫抑制因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

全球临床研究非小细胞肺癌鳞状 NSCLC1. 与多西他赛比较的随机、3 期研究（CA209017）在一项 3 期、 随机、 开放性研究 （CA209017） 中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且 ECOG 体质状况体质状况评分为 0 或 1 的患者（18岁或以上）。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少 2 周其神经

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系统症状已经恢复至基线水平、 停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。将总计 272 名患者随机分组， 接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 135）60 分钟静脉给药，2 周一次，或多西他赛（n = 137） 75 mg/m2、3 周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗， 或者直至患者不再能够耐受治疗。 于随机分组后9 周依照 RECIST 1.1 版进行肿瘤评估，并在之后每 6 周评估一次。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的客观缓解率（ ORR）和无进展生存期（PFS）。此外，使用肺癌症状评分 （LCSS） 平均症状负荷指数和EQ-5D 视觉类比量表 （EQ-VAS） 评估了症状改善和总体健康状况。两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 63 岁（范围：39-85），其中 44% ≥65 岁，11% ≥75 岁。大多数患者是白人（93%）和男性（76%）。31%的患者将疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，45%在完成其最近既往方案后 3 个月内接受了纳武利尤单抗治疗。基线 ECOG 体质状况评分为 0（24%）或 1（76%）。总生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 1 所示。

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图 1： 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（CA209017）

在各患者亚组间，一致证明了观察到的 OS 获益。无论患者的肿瘤是指定的 PD-L1 阴性还是 PD-L1 阳性（肿瘤细胞膜表达临界值为 1%、5%或 10%），均观察到了生存获益。不过， 尚未完全阐明这一生物标志物 （肿瘤PD-L1 表达） 的作用。 在最少24.2 个月随访期间各亚组间一致证明了 OS 获益。研究 CA209017 中包含的≥75 岁患者人数有限 （纳武利尤单抗组 11 名， 多西他赛组18名）。纳武利尤单抗显示 OS（HR 1.85；95% CI：0.76, 4.51）、PFS（HR=1.76；95%-CI：0.77, 4.05）和 ORR（9.1%相对于 16.7%）在数值上无明显获益。由于样本量小，无法根据这些数据得出确切的结论。疗效结果见表 3 所示。表 3： 疗效结果（CA209017）纳武利尤单抗(n=135)多西他赛(n=137)主要分析最短随访期：10.6 个月总生存期存活率总生存期（月） 有风险的受试者人数多西他赛Nivolumab 3 mg/kg（事件：86/135） ，中位值和95% CI：9.23（7.33, 13.27）多西他赛（事件：113/137） ，中位值和95% CI：6.01（5.13, 7.33）

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表 3： 疗效结果（CA209017）纳武利尤单抗(n=135)多西他赛(n=137)主要分析最短随访期：10.6 个月事件 86 (63.7) 113 (82.5)风险比 0.5996.85% CI (0.43, 0.81)P 值 0.0002中位值 (95% CI)，月 9.23 (7.33, 13.27) 6.01 (5.13, 7.33)12 个月时的总生存率(95%CI) 42.1 (33.7, 50.3) 23.7 (16.9, 31.1)确认的客观缓解 27 (20.0%) 12 (8.8%)(95% CI) (13.6, 27.7) (4.6, 14.8)比值比(95% CI) 2.64 (1.27, 5.49)P 值 0.0083完全缓解(CR) 1 (0.7%) 0部分缓解(PR) 26 (19.3%) 12 (8.8%)疾病稳定(SD) 39 (28.9%) 47 (34.3%)中位缓解持续时间月（范围） 未达到(2.9 - 20.5+) 8.4 (1.4+ - 15.2+)中位至缓解时间月（范围） 2.2 (1.6 - 11.8) 2.1 (1.8 - 9.5)无疾病进展生存期事件 105 (77.8%) 122 (89.1%)风险比 0.6295% CI (0.47, 0.81)P 值 < 0.0004中位值(95% CI)，月 3.48 (2.14, 4.86) 2.83 (2.10, 3.52)12 个月时的无进展生存率(95% CI) 20.8 (14.0, 28.4) 6.4 (2.9, 11.8)更新分析中位随访：24.2 个月总生存期 a事件 110 (81.4%) 128 (93.4%)风险比 0.6295% CI (0.47, 0.80)24 个月时的总生存率(95%CI) 22.9 (16.2, 30.3) 8 (4.3, 13.3)

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表 3： 疗效结果（CA209017）纳武利尤单抗(n=135)多西他赛(n=137)主要分析最短随访期：10.6 个月确认的客观缓解 20.0% 8.8%(95% CI) (13.6, 27.7) (4.6, 14.8)中位至缓解时间月（范围） 25.2 (2.9 - 30.4) 8.4 (1.4+, 18.0+)无进展生存期24 个月时的无进展生存率(95% CI) 15.6 (9.7, 22.7) 所有患者均出现疾病进展 （进行了删失）或者失访。a 随机至多西他赛组的 6 名患者（4%）交叉接受了纳武利尤单抗治疗。“+”表示删失观察。根据 LCSS 测量时，纳武利尤单抗组（18.5%）和多西他赛组（21.2%）的疾病相关症状改善发生率相似。在两个治疗组中，平均 EQ-VAS 随着时间的推移增高，表明仍在治疗的患者具有更好的总体健康状况。经过超过三年的长期随访（最短随访时间 40.3 个月），在 CA209017 研究，纳武利尤单抗相比于多西他赛，继续证实了具有临床意义的 OS 和 PFS 的改善, OS 的风险比 0.62(95% CI: 0.48, 0.80)、PFS 的风险比 0.63 (95% CI: 0.48, 0.82) 。 三年OS 率在纳武利尤单抗组是 16%、多西他赛是 6%。三年 PFS 率在纳武利尤单抗组是 12%、多西他赛组无法计算（因为多西他赛组三年随访患者中不存在尚未进展的病人）。

药理作用T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。 纳武利尤单抗 是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb） ， 可与PD-1 受体结合， 阻断其与PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用， 阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。毒理研究生殖毒性PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。 在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗 2 次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量 3 mg/kg 时暴露量的 9～42 倍 （以AUC计）。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免

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疫应答的风险，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔（给药组 18/32，溶媒对照组 11/16）未见明显致畸作用，从出生到 6 个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在 1 个月和 3 个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。其他毒性在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比， 感染结核分枝杆菌的PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低， 这与PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

纳武利尤单抗的药代动力学 （PK） 特征在0.1 至 10 mg/kg 的剂量范围内呈线性。 根据群体 PK 分析， 几何平均 （% 变异系数[CV%]）清除率 （CL） 、 几何平均稳态分布容积 （Vss）和几何平均消除半衰期 （t1/2） 分别为7.9 mL/h（46%）、6.6 L（24.4%）和 25.2 天（55.4%）。尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。预期纳武利尤单抗采用与内源性 IgG 相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。特殊人群群体 PK 分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然 ECOG 状态、基线肾小球滤过率（GFR）、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。肾损伤在群体 PK 分析中， 通过与肾功能正常患者相比较 （GFR≥90 mL/min/1.73m2；n = 342），评估了轻度 （GFR <90 和≥60mL/min/1.73m2；n = 379） 、 中度 （GFR <60 和≥30 mL/min/1.73m2；n = 179 ）或重度（GFR <30 和≥15 mL/min/1.73m 2；n = 2 时）肾损伤对纳武利尤单抗 CL的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的 CL 没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论（见

）。肝损伤在群体 PK 分析中，通过将不同肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤）的轻度肝损伤患者（总胆红素>1.0 至 1.5 倍 ULN 或 AST > ULN ，n=351）和中度肝损伤患者（总胆红素>1.5 至

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3 倍 ULN 和任何 AST，n=10）与肝功能正常患者（总胆红素和 AST ≤ ULN ，n=3096）进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗 CL 的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的 CL 没有临床相关差异。在肝癌（轻度肝损伤：n=152；中度肝损伤：n=13） 患者中观察到相似结果。 尚未在重度肝损伤患者 （总胆红素>3 倍 ULN 和任何AST）中开展纳武利尤单抗研究（见

）。

在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的 1/2 期研究（CA209077, N=35, 剂量为3mg / kg 和 240mg Q2W ）以及一项既往经过治疗的 NSCLC 患者 3 期研究（CA209078，N=272，剂量为 3mg/kg）中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对 CA209077 研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

2～8℃避光贮存，不可冷冻。配制后溶液的保存条件，参见

。

玻璃瓶装，1 瓶/盒。

未开封36 个月。开封后按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。配制后溶液按照微生物学观点应立即使用药品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2～8º C避光可保存 24 小时，20～25° C室内光照下最多保存 8 小时（8 小时包括给药时间）。

进口药品注册标准：JS20170003

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公司名称：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG地址：Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, United Kingdom (英国)生产厂：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company地址：Road 686, Km 2.3 Bo. Tierras Nuevas Manati, Puerto Rico 00674, USA. (美国)包装厂：Bristol-Myers Squibb S.r.l.地址：Loc. Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy (意大利)

百时美施贵宝（中国）投资有限公司地址：上海市静安区南京西路 1717 号会德丰国际广场 17 楼邮政编码：200040电话：021-23218100传真：021-53862127医学咨询电话：8008208790（固话）或 4008218790（手机），周一至周五 9：00-17：00（节假日除外）网址：www.bms.com.cn