绒促卵泡激素 α N01 注射液

核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

绒促卵泡激素 α N01 注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：绒促卵泡激素 α N01 注射液英文名称：Corifollitropin alfa N01 Injection汉语拼音：Rongculuanpaojisu α N01 Zhusheye

活性成份：绒促卵泡激素 α N01。采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO-K1）经 DNA重组技术生产。辅料：枸橼酸钠、蔗糖、甲硫氨酸、聚山梨酯 20（供注射用） 、稀盐酸和注射用水。

本品为无色澄明液体，无乳光至轻微乳光。

在 35 岁以下 （不包含35 岁） 的妇女接受人类辅助生殖技术时， 本品与促性腺激素释放激素拮抗剂联合使用，用于控制性卵巢刺激，以诱导多个卵泡发育。

100μg（0.5ml）/支150μg（0.5ml）/支

应当在具有治疗生殖经验的医生指导下使用本品治疗。本品用于皮下注射。体重 60 kg 或 60 kg 以下女性（＜35 岁）使用剂量为单剂 100 μg；体重 60 kg 以上女性（＜35 岁）使用剂量为单剂 150 μg。在使用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH 拮抗剂）的控制性促排卵周期内， 使用本品上述推荐剂量刺激卵泡发育。 刺激第1 天 （应为月经周期的卵泡早期， 即控制性促排卵方案从月经第2 天或第 3 天开始） 进行本品单次皮下注射给药，最好在腹部。开始 GnRH 拮抗剂治疗时， 应依据卵巢反应， 例如生长卵泡的数量和大小和/或血清雌激素水平， 选择在刺激第5 天或第 6 天开始 GnRH 拮抗剂治疗。GnRH拮抗剂用于抑制早发型促黄体激素（LH）峰，可防止提前排卵。刺激第 8 天：注射绒促卵泡激素 α N01 注射液 7 天后，可能需要继续给予促卵泡激素（FSH） ，以血清雌激素浓度和/或超声监测，直到卵泡发育充分为止。每天 FSH 的使用剂量需根据患者反应而定，反应正常者 FSH 的剂量为 150 IU/d（≤ 60 kg 者）或 225 IU/d（> 60 kg 者）。患者一般会在平均治疗的第 9 天获得充分的卵泡发育（范围介于 6 ~ 12 日之间） 。当达到满意的卵巢反应时，可于当天或第二天一次性注射 250 μg 重组人绒促性素（r-hCG）或 5000 ~ 10,000 IU 人绒毛膜促性腺激素（hCG） ，以诱导卵泡的最终成熟。如果出现卵巢过度反应的现象，请参考

的建议，以使发生卵巢过度刺激综合征的风险降至最低。特殊人群肾功能损伤未对肾功能不全患者进行过临床研究。由于肾功能不全患者的绒促卵泡激素α N01 消除率可能降低，因此不推荐这些妇女使用本品。肝功能损伤没有肝功能损伤患者相关数据。

以下描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。 由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。在接受辅助生殖技术需要控制性促排卵的患者中开展的 II 期、III 期临床试验中（N=202） ，使用本品治疗中常见的不良反应为：腹胀（7.4%） 、卵巢过度刺激综合征（5.9%） 、孕激素升高（5.9%） 、腹痛（1.5%） 、乳房疼痛（1.0%） 、丙氨酸氨基转移酶升高（1.0%） 、血促黄体生成素升高（1.0%） 、乏力（1.0%） 。本品临床试验中观察到不良反应信息汇总如表 1（每一个组织、器官分组中，不良事件均按严重程度列出）。频率定义为：常见（≥ 1/100，< 1/10），偶见（≥ 1/1,000，< 1/100）。表 1：临床试验治疗期间药物不良反应汇总器官系统分类 发生频率 不良反应（N=202)生殖系统及乳腺疾病常见 卵巢过度刺激综合征、乳房疼痛偶见 对卵巢刺激高反应、子宫内膜增厚、子宫积水胃肠系统疾病 常见 腹胀、腹痛全身性疾病及给药部位各种反应常见 乏力偶见 胸部不适、不适代谢及营养类疾病 偶见 食欲减退各类检查常见 孕激素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血促黄体生成素升高偶见 天门冬氨酸氨基转移酶升高、宫腔镜检查异常（子宫内膜超声检查异常）免疫原性与所有治疗性蛋白一样， 本品可能具有免疫原性。 抗药抗体 （ADA） 形成的检测高度依赖于测定的敏感性和特异性。 此外， 检测中观察到的抗体阳性发生率可能也会受到其他因素的影响， 包括： 分析方法、 样本的处理、 样本收集的时限、合并用药和基础疾病。在接受辅助生殖技术需要控制性促排卵的患者中开展的 II 期、III 期试验，所有患者（N=202）给药后 ADA 检测结果均为阴性，ADA 阳性率为 0%。现有数据显示本品单次注射后的抗药抗体（ADA）阳性率为 0%，尚无法确定免疫原性对本品的安全性或有效性的影响。

 对活性成份绒促卵泡激素 α N01 或任一辅料成份过敏。 垂体和下丘脑肿瘤。 卵巢、子宫或乳腺癌。 不明原因的妇科出血（非经期） 。 非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊肿。 多囊卵巢综合征（PCOS）。 曾有中度、重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）病史者。 在既往的控制性卵巢刺激 （COS） 周期中， 依据超声检查的结果，有超过 30 个直径≥ 11 mm 的卵泡。 基础卵巢窦卵泡数> 20 个的患者。 卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者。当不能达到有效反应时，禁用本品，例如： 原发性卵巢功能衰竭。 性器官畸形不可妊娠者。 子宫纤维瘤不可妊娠者。

在开始治疗之前进行不孕评估本品是一种强促性腺激素，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。在开始治疗之前， 应对患者的不孕情形进行适当的诊断， 并评估是否有一般的怀孕禁忌。 尤其应评估患者是否有甲状腺功能减退、 肾上腺皮质功能低下、 高泌乳素血症、以及垂体或下丘脑肿瘤的问题，如存在这些情况应给予特殊治疗。刺激周期中的剂量本品只用于单次皮下注射，不应注射超过一次。进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。 严格按推荐剂量和方案进行治疗， 并进行严密监测， 可使这些不良反应的发生率降至最低。 卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生来评价。使用本品后 7 日内，不应使用额外的其他含 FSH 的产品。不推荐用 GnRH 激动剂方案本品与 GnRH 激动剂联合使用的资料十分有限。不除外增加卵巢过度刺激的风险，因此，不建议本品与 GnRH 激动剂方案联合使用。卵巢过度刺激综合征（OHSS）一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期的效果， 通常会自动痊愈不需治疗。OHSS 是不同于简单卵巢增大的医疗事件， 而是一种严重程度逐渐增加的综合征。 表现为卵巢显著增大、 血清性激素升高， 以及血管渗透性增加， 从而导致胸膜和腹膜积液，罕见情况下出现心包积液。轻度和中度 OHSS 的临床体征和症状有腹痛、 恶心、 腹泻、 轻度至中度的卵巢增大和卵巢囊肿。 严重OHSS 病例可见下列症状： 腹痛、 腹胀、 严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、 血液浓缩、 电解质失调、 腹水、 腹膜出血、 胸腔积液、胸腹水、 急性肺窘迫和血栓栓塞。 非常罕见情况下， 严重OHSS 可并发卵巢扭转或血栓栓塞事件， 如肺栓塞、 缺血性卒中， 以及心肌梗死。 暂时性肝功能检查异常伴随肝脏切片检查有或无形态上的改变曾被通报与 OHSS 相关。促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起 OHSS，但给予 hCG 诱发排卵时可致 OHSS。因此，卵巢过度刺激状态下，谨慎起见，应停用hCG，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少 4 天。OHSS 可能很快 （24 小时至数日） 进展为严重的医疗事件。因此在给予 hCG 后应对患者进行至少两周的随访。本品疗程中或治疗结束后， 具有卵巢过度反应风险因素的妇女可能尤易患上OHSS。对于处于首次促排周期的妇女，由于风险因素不明确，建议密切观察OHSS 早期体征和症状。建议通过超声扫描和雌激素监测， 将出现OHSS 以及多胎妊娠的危险性降至最低。依据卵巢反应，可考虑采取以下措施降低 OHSS 风险： 避免促性腺激素进一步刺激， 但暂停使用促性腺激素最多不超过3 天（滑行疗法） ； 停止 hCG 给药并取消治疗周期； 延后 hCG 给药，直到血清雌激素水平趋于稳定或明显下降； 以低于 10,000 IU 的 hCG 剂量给药， 诱导卵母细胞最终成熟， 例如 5,000 IU hCG 或 250 μg 重组 hCG（约等于 6,500 IU）； 排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生； 取消当次促排周期胚胎移植，将所有胚胎冷冻； 黄体支持避免使用 hCG。严格遵从本品的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测， 可使OHSS 和多胎妊娠的发生率降至最低（见

和

）。如果怀孕，OHSS 可能更严重并且持续时间更长。OHSS 通常在激素治疗停止后发生并于 7 ~ 10 天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。如果发生严重的OHSS，病人应住院并给予针对 OHSS 适当的治疗。多胎妊娠多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。使用本品的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠， 大多数为双胎。 为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。对于正在进行辅助生育技术的患者， 多胎妊娠的发生主要与植入胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。妊娠失败辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。异位妊娠既往有输卵管病史的妇女无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。 曾有报道， 通过IVF 异位妊娠的发生率为 2% ~ 5%， 普通人群为1% ~ 1.5%。早期用超声确认子宫内妊娠并排除宫外孕的可能性非常重要。生殖系统肿瘤在用多种药物进行不孕症治疗的妇女中， 已有发生卵巢或生殖系统其它良性或恶性肿瘤的报道。 尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不孕妇女发生这些肿瘤的几率。先天畸形辅助生殖技术后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。 可能是由亲代特征（如母亲年龄、精子特征）和多胎妊娠造成的。血管栓塞在使用性腺刺激素治疗后，曾有与 OHSS 相关或无关的血栓栓塞事件的报告。 患有血栓栓塞性疾病的女性， 或存在血栓栓塞危险因素 （如个人史或家族病史、 极度肥胖、 罹患遗传性血栓症） 的女性， 应用促性腺激素治疗可能使血管栓塞风险增加。 因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。 但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的风险。对驾驶或操作机械能力的影响尚未进行本品对驾驶或操作机械能力影响的研究。

妊娠期用药本品不用于妊娠妇女。 在进行控制性卵巢刺激后未发现致畸风险的报告。 若在妊娠期间不小心接触到本品时， 现有的临床资料并不足以排除发生不良怀孕结果的可能性。哺乳期用药本品不用于哺乳期妇女。哺乳期间，催乳素的分泌使卵巢刺激的预后很差。

不适用。没有本品在儿童人群中有关的使用。

不适用。没有本品在老年人群中有关的使用。

未开展本品与其他药物的 DDI 研究。

注射超过 1 剂的本品，或本品且/或 FSH 剂量过高推测可能出现卵巢过度刺激综合征（见

） 。

吸收：本品 100 μg、150 μg 剂量单次皮下注射给药后，血药浓度迅速上升，在 42~48h 达到最高血药浓度。分布、代谢和排泄：本品的分布、 代谢、 排泄和其他促性腺激素 （如FSH、LH、hCG） 相似。 本品吸收进入血液后主要分布在卵巢和肾脏中。 本品主要经肾脏排泄， 且其排除作用在肾脏功能不全的患者中会减弱。本品 100 μg、150 μg 剂量单次皮下注射给药后，消除半衰期分别为 68.42h±7.30h、67.40h±9.35h。

在 50~200 μg 剂量范围内，本品基本呈线性药代动力学特征。

本品未开展肾功能不全人群的研究， 但由于肾功能不全患者体内的绒促卵泡激素 α N01 的消除速率可能会降低，因此不建议在相应患者中使用本品。肝功能不全：本品未开展肝功能不全人群的独立 PK 研究。年龄：一项群体 PK 分析显示，年龄不是影响清除率的关键协变量。体重：一项群体 PK 分析显示，体重是影响清除率的关键协变量。临床研究结果显示，>60 kg 者使用 150 μg 和≤60 kg 者使用 100 μg 的药物暴露相当。

一项多中心、随机、评估者设盲、阳性对照、平行组比较本品（绒促卵泡激素 α N01）与果纳芬®（重组人促卵泡激素 α，r-hFSH）用于辅助生殖技术中控制性促排卵的有效性和安全性临床试验。 共纳入283 例开展体外受精 （IVF） 、 卵胞浆内单精子显微注射 （ICSI）等 ART 技术的患者 （年龄在35 岁以下， 不包含35岁） ，入组患者按1:1 随机进入试验组或对照组，142 例接受本品治疗，141 例接受对照治疗。用法用量：试验组体重≤ 60kg 者绒促卵泡激素 α N01 给药剂量为100 µg；体重> 60kg 者绒促卵泡激素 α N01 给药剂量为 150 µg。在月经周期的第2 天或第 3 天（定义为刺激第 1 天）单次注射本品，在刺激第 8 天视情况给予 r-hFSH 直至扳机，每天 r-hFSH 的使用剂量需根据患者反应而定，反应正常者 r-hFSH 的剂量为 150 IU/天（≤ 60 kg 者）或 225 IU/天（> 60 kg 者）。对照组体重≤60 kg 者 r-hFSH 剂量为 150 IU/天，体重> 60 kg 者 r-hFSH 剂量 225 IU/天，在月经周期的第 2 天或第 3 天（定义为刺激第 1 天）开始接受对照治疗，在刺激第 8天视情况给予 r-hFSH 直至扳机，每天 r-hFSH 的使用剂量需根据患者反应而定，反应正常者 r-hFSH 的剂量为 150 IU/天（≤ 60 kg 者）或 225 IU/天（> 60 kg 者）。本试验为拮抗剂方案新鲜周期的卵裂期胚胎移植。 主要终点指标为获取的卵母细胞数，次要疗效指标包括评估持续妊娠率和活产率。主要疗效终点指标为获取的卵母细胞数（结果如表 3） ，结果显示本品临床疗效非劣于对照药品果纳芬®。基于全分析集，在体重≤ 60 kg 的患者中，试验组获卵数平均值为 13.8 个（N=105） ；对照组获卵数平均值为 11.6 个（N=106）。在体重> 60 kg 的患者中，试验组获卵数中位值为 15.0 个（N=37） ；对照组获卵数中位值为 12.0 个（N=35） 。 全分析集中不同体重患者的获卵数均支持试验组临床疗效非劣于对照组结论，试验组在不同的体重组别中疗效相当。表 3：卵母细胞数的非劣效检验（全分析集）本品（N=142）果纳芬®（N=141）差异（95% CI） 非劣效结论卵母细胞数 14.6 ± 7.71 11.7 ± 5.65 2.67（1.13，4.22） 非劣次要疗效指标持续妊娠率（结果如表 4） ，试验组和对照组的持续妊娠率为31.7%和 36.9%，两组间差异无统计学意义（P=0.422）。在体重≤ 60 kg（N=160）的患者中， 试验组 （N=77） 中持续妊娠率为28.6%， 对照组 （N=83） 中持续妊娠率为 36.1%；在体重> 60 kg （N=55）的患者中，试验组（N=27）中持续妊娠率为 40.7%，对照组（N=28）中持续妊娠率为 39.3%。对妊娠结局进行随访，鲜胚移植活产率：试验组为 31.7%，对照组为 36.0%，两组间差异无统计学意义（P=0.505）。表 4：本品临床试验持续妊娠率和活产率本品（N=104）果纳芬®（N=111）持续妊娠率 31.7% 36.9%活产率 31.7% 36.0%

药理作用绒促卵泡激素 α N01 具有与促卵泡激素（FSH）相同的药效作用，但具有相对较长的消除半衰期，活性持续时间明显延长。本品通过将 β 亚基与 hCG 羧基末端肽（CTP）肽融合达到长效作用。由于本品可启动和维持多个卵泡生长达一周，在控制性卵巢刺激（COS）治疗周期中，本品单次皮下注射推荐剂量可替代7 天每日 FSH 制剂给药。毒理研究

同类产品 ELONV A遗传毒性标准组合试验结果均为阴性。

雌性大鼠从交配前 2 周至交配期间皮下注射给予本品 0.6、2、6 μg/kg，每 2天给药 1 次，可见 2、6 μg/kg 剂量组雌鼠生育力降低（生育率和妊娠率降低），动情周期不规律率增加， 各剂量组雌鼠黄体数和着床数增加， 吸收胎增加， 活胎率降低， 着床前丢失和着床后丢失率增加， 胎仔体重降低， 卵巢可见轻微的黄体增多及轻微至轻度的成熟卵泡增多。妊娠大鼠从妊娠第 6 天至第 14 天皮下注射给予本品 1、3、9 μg/kg，每 2 天给药 1 次，3、9 μg/kg 组孕鼠黄体数和着床前丢失率增加；9 μg/kg 组动物活胎数和活胎率降低， 着床后丢失率增加， 吸收胎率升高， 胎仔体重轻微降低， 未见内脏和骨骼畸形或变异。同类产品 ELONV A大鼠和兔生殖毒性试验可见排卵增加以及着床前和着床后丢失增加。

尚未开展致癌性研究。

2~8℃原包装盒中避光保存和运输，避免冷冻。可将本品存放在不高于 25℃的温度，但不可超过 1 个月。

本品直接接触药液的包材为预灌封注射器组合件 （带注射针） ， 其组件包括：预灌封注射器用玻璃针管（带注射针） 、预灌封注射器用护帽、预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞。包装规格：1 支/盒。

18 个月。

YBS00602025

国药准字 Sxxxxxxxx

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