维培那肽注射液

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核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日修改日期：XXXX 年 XX 月 XX 日维培那肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险完整的黑框警示信息请参见说明书 在大鼠中， 维培那肽可引起甲状腺C 细胞肿瘤。目前尚不清楚本品能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC） ，因为尚未确定维培那肽诱导的大鼠甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性（请参见

） 。 本品禁用于有 MTC 既往病史或家族病史的患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2 ）的患者，应告知患者可能的 MTC 风险及甲状腺肿瘤的症状（请参见

、

） 。

通用名称：维培那肽注射液商品名称：派达康®英文名称：Visepegenatide Injection汉语拼音：Weipeinatai Zhusheye

本品活性成份为维培那肽。化学名称：L-组氨酰-甘氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-天冬氨酰-L-亮氨酰-L-丝氨酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-蛋氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-丙氨酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-L-色氨酰-L-亮氨酰-L-赖氨酰-L-天冬酰氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-硫-[1-[3(RS)-[3-((α-甲基-聚(乙二醇基)-ω-羟基)丙基)氨基]-3-羰丙基]-2,5-二羰基-3-吡咯烷基]-L-半胱氨酰胺

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分子式：C195H298N52O63S2• (C2H4O)n分子量：27202.74±2000Da辅料为甘露醇、间甲酚、枸橼酸和注射用水。

本品为无色的澄明液体。

单药治疗单纯饮食控制和运动干预后血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。联合治疗在饮食控制和运动基础上， 接受二甲双胍治疗血糖仍控制不佳的成人2 型糖尿病患者。

0.3ml ：0.97mg

用量单药治疗：推荐本品 0.97mg 每周一次，皮下注射。联合治疗： 在二甲双胍基础上加用本品时， 可继续二甲双胍的当前剂量， 同时使用本品 0.97mg 每周一次，皮下注射。注：0.97mg 维培那肽相当于按多肽计 0.15mg。特殊人群肾功能不全患者轻度肾功能不全患者[肾小球滤过率估计值（eGFR）在 60～89 ml/min/1.73m2 之间]无需调整剂量。对于在中度肾功能不全患者 （eGFR 在 30～59 ml/min/1.73m2 之间） 中使用维培那肽的经验有限， 在使用维培那肽治疗这些患者时应谨慎。

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目前尚无本品在重度肾功能不全患者（eGFR 在 15～29 ml/min/1.73 m2 之间）和终末期肾病患者（eGFR 在 15 ml/min/1.73 m2 以下）中的使用经验。肝功能不全患者尚无肝功能不全患者的临床研究数据。老年患者无需根据患者年龄进行剂量调整。目前尚无本品在 75 岁以上患者中的安全性和有效性数据。用法本品为腹部皮下注射给药。 在同一区域注射时， 建议每周选择不同的部位注射。可在一天中任意时间注射给药，和进餐与否无关。遗漏给药两次用药间隔时间不得少于 3 天（72 小时） 。若本周遗漏给药，同时如果距下一周计划给药时间超过 3 天（72 小时） ，应在本周尽快给药。如果距下一周计划给药时间少于 3 天（72 小时） ，应放弃本周给药，按计划进行下一周给药。如有必要， 只要距上一次给药超过3 天（72 小时） ， 可改变每周给药的日期。使用说明使用本品治疗之前，必须认真阅读说明书后随附的预填充注射笔 使用说明。预填充注射笔仅供单次使用。

临床试验中观察到的不良反应由于临床试验在不同条件下开展， 在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中的不良反应发生率直接比较， 也不能完全反应临床实践中观察到的不良反应发生率。安全性概要汇总两项 III 期临床试验，总的暴露时间为 632.9 人年，其中有 392 名 2 型糖尿病患者接受本品治疗时间达到 52 周。第 4 页/共 18 页

2项在成人2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验汇总 ，表1中的数据来自在成人 2型糖尿病患者中进行的 2项安慰剂对照试验（ 1项单药治疗试验[PB119301]和1项联合二甲双胍的试验[PB119302]） 。 在这两项研究中， 共有859名患者接受本品治疗， 平均暴露持续时间为37.44周。 患者的平均年龄为52岁，0.1%为75岁或以上。 基线时， 患者的2型糖尿病平均病程为4.2年， 平均HbA1c为8.47%。根据镜检查评估结果，研究人群中16.8%存在视网膜病变。对于基线时的肾小球滤过率（eGFR） ，患者中，86.8%大于或等于90 ml/min/1.73 m2，13.2%处于60～89 ml/min/1.73 m2。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应， 包括恶心、 呕吐、 腹泻等。胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要在治疗的前四周内发生，随后减少。不良反应列表表 1 和表 2 列出了本品在 2 型糖尿病患者两项 III 期临床试验中的不良反应。接受本品治疗 24 周（双盲期）的受试者报告的发生率≥5%的不良反应见表1，接受本品治疗 52 周的受试者报告的发生率≥2%的不良反应见表 2。表 1 两项 III 期临床试验汇总分析：接受本品治疗 24 周（双盲期）的受试者，发生率≥5%且高于安慰剂的不良反应首选术语（PT）单药治疗 联合治疗 单药和联合治疗的汇总安慰剂组（N=136）维培那肽组（N=137）安慰剂组（N=310）维培那肽组（N=310）安慰剂（N=446）维培那肽组(N=447)例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%）腹泻 0（0.0） 10（7.3） 8（2.6） 19（6.1） 8（1.8） 29（6.5）恶心 0（0.0） 11（8.0） 1（0.3） 13（4.2） 1（0.2） 24（5.4）脂肪酶升高 3（2.2） 5（3.6） 3（1.0） 19（6.1） 6（1.3） 24（5.4）呕吐 0（0.0） 7（5.1） 1（0.3） 14（4.5） 1（0.2） 21（4.7）腹胀 1（0.7） 7（5.1） 1（0.3） 4（1.3） 2（0.4） 11（2.5）接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 1%~5%且高于安慰剂组的不良反应包括淀粉酶升高（3.8%） 、腹部不适（1.8%） 、低血糖（1.8%） 、注射部位瘙痒（1.8%） 、 食欲减退 （1.3%） 、 头晕 （1.3%） 、 乏力 （1.1%） 和注射部位红斑 （1.1%）。

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表 2 两项 III 期临床试验汇总分析：接受本品治疗 52 周的受试者，发生率≥2%的不良反应首选术语（PT）单药治疗 联合治疗 单药和联合治疗的汇总维培那肽组（N=137）维培那肽组（N=310）维培那肽组（N=447）例数（%） 例数（%） 例数（%）腹泻 5（3.6） 6（1.9） 11（2.5）恶心 3（2.2） 3（1.0） 6（1.3）脂肪酶升高 5（3.6） 11（3.5） 16（3.6）

选定的不良反应描述

胃肠道不良反应维培那肽临床试验中， 最常见的不良反应为胃肠道不良反应。 在单药治疗中，维培那肽组恶心、 腹泻、 呕吐和腹胀的发生率分别为8.0%、7.3%、5.1%、5.1%。当维培那肽与二甲双胍联合使用时，恶心、腹泻、呕吐和腹胀的发生率分别为4.2%、6.1%、4.5%、1.3%。这些胃肠道不良反应的严重程度通常为轻度或中度，且主要在治疗的前四周内发生，随后减少。单药和联合二甲双胍研究中分别有3例（2.1%）和 5 例（1.6%）受试者因胃肠道不良反应退出研究。低血糖维培那肽单药和联合二甲双胍治疗中，本品组低血糖发生率较低， 研究期间未报告严重低血糖事件（表 3）。表 3 两项 III 期临床试验双盲期中与药物相关的低血糖事件发生率首选术语（PT）单药治疗 联合治疗 单药和联合治疗的汇总安慰剂组（N=136）维培那肽组（N=137）安慰剂组（N=310）维培那肽组（N=310）安慰剂（N=446）维培那肽组（N=447）例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%） 例数（%）低血糖事件 1（0.7） 4（2.9） 4（1.3） 4（1.3） 5（1.1） 8（1.8）明确的症状性低血糖 0（0.0） 1（0.7） 2（0.6） 0（0.0） 2（0.4） 1（0.2）无症状性低血糖 1（0.7） 2（1.5） 3（1.0） 2（0.6） 4（0.9） 4（0.9）可疑的症状性低血糖 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 1（0.3） 0（0.0） 1（0.2）相对低血糖 0（0.0） 1（0.7） 0（0.0） 1（0.3） 0（0.0） 2（0.4）严重低血糖* 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）*严重低血糖： 需要他人帮助给予碳水化合物、 胰高血糖素或采取其他复苏措施的事件。第 6 页/共 18 页

急性胰腺炎两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，仅 1 例（0.1%）接受本品与二甲双胍联合治疗的受试者发生急性胰腺炎。 该例受试者既往有高脂血症、 腹型肥胖病史， 并有吸烟史。在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品和安慰剂治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：3 例（2.2%）和 1 例（0.7%） ；脂肪酶升高的发生率分别为：5 例（3.6%）和 3 例（2.2%）。在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品和安慰剂治疗24 周的受试者， 淀粉酶升高的发生率分别为：14 例（4.5%）和 2 例（0.6%） ； 脂肪酶升高的发生率分别为：19 例（6.1%）和 3 例（1%）。注射部位反应在接受本品治疗的患者中，3.8%（17/447）的患者报告了注射部位反应，主要表现为注射部位瘙痒、 红斑、 皮疹等， 大多数发生在治疗的前四周内。 除1 例为中度以外，其余均为轻度。心率增加单药研究治疗 24 周时，维培那肽组患者平均每分钟心率 （bpm） 从基线71.5增加 6.8 次， 安慰剂组增加3.6 次。 联合二甲双胍研究治疗24 周时，维培那肽组患者平均每分钟心率（bpm）从基线 73.6 增加 4.9 次，安慰剂组增加 3.6 次。因不良反应而停药维培那肽单药治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为 2.2%，维培那肽联合二甲双胍治疗组的患者，因不良反应停药的发生率为 2.3%，最常导致停药的不良反应为胃肠道不良反应。实验室检查异常淀粉酶和脂肪酶水平升高：在两项 III 期临床试验双盲期中，本品组患者血清胰淀粉酶水平较基线平均升高 16.2%~19.7%，脂肪酶水平较基线平均升高29.6%~35.5%。安慰剂组患者的血清胰淀粉酶水平较基线平均升高 8.5~10.6%，脂肪酶水平较基线平均升高 6.32~7.25%。本品组和安慰剂组血清胰淀粉酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 0.4%和 0.2%；脂肪酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 5.8%和 1.6%。在没有胰腺炎的其他体征和症状的情况下，接受本品治疗时淀粉酶或脂肪酶升高的临床意义尚不明确。第 7 页/共 18 页

对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。本品禁用于甲状腺髓样癌 （MTC） 个人既往病史或家族病史患者以及2 型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2）患者（参见

） 。

甲状腺 C 细胞肿瘤风险GLP-1 受体激动剂同类药物的临床前动物研究中有报道甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌的发生，本品在临床前大鼠致癌性试验中各剂量均可引起甲状腺 C 细胞肿瘤发生率增加（参见

） 。维培那肽的人体临床试验中未发生甲状腺 C 细胞肿瘤或甲状腺髓样癌。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，应告知患者使用本品可能的 MTC 风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑） 。血清降钙素值显著升高可能提示MTC，MTC 患者的降钙素第 8 页/共 18 页

值通常＞50 ng/L。 如果检测了血清降钙素并发现升高， 应进一步评估该患者。 对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。与全身麻醉或深度镇静有关的误吸已有报道接受 GLP-1 受体激动剂的患者在接受全身麻醉或深度镇静时发生肺误吸。 因此， 在进行全身麻醉或深度镇静操作前， 应考虑到因胃排空延迟而增加的胃内容物残留风险。急性胰腺炎在接受 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中观察到急性胰腺炎， 包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎。汇总本品两项Ⅲ期临床试验，仅 1 例（0.1%）接受本品与二甲双胍联合治疗的受试者发生急性胰腺炎（参见

） 。尚未在既往有胰腺炎病史的患者中开展维培那肽的临床试验，目前尚不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生风险。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。开始本品治疗后，应密切观测患者是否出现胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时会放射至背部，伴随或不伴随呕吐） 。如果怀疑发生胰腺炎，应停用本品并开始适当的治疗。过敏反应已有使用 GLP-1 受体激动剂引发速发严重过敏反应和血管性水肿的报道。维培那肽的临床试验中未发生过敏反应。 若发生过敏反应， 应停用本品并给予治疗， 并监测患者直至其体征和症状消退。 既往对本品活性成分或本品中任何辅料过敏者切勿使用本品（参见

） 。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应的患者应慎用本品， 因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发过敏反应。急性肾损伤在 2 型糖尿病的两项 III 期临床试验中，尚无患者报告急性肾损伤。胃肠道不良反应可能与本品使用相关，包括恶心、腹泻和呕吐（见

） 。这些事件可能导致脱水， 严重情况下可导致急性肾损伤。 应告知接受本品治疗的患者，可能由于胃肠道不良反应而发生脱水的潜在风险， 应采取预防措施避免体液过度损耗和电解质紊乱。 对于老年人尤其应考虑到这一点， 他们可能更容易发生此类并发症。第 9 页/共 18 页

在接受其他 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾功能衰竭恶化（有时可能需要血液透析）的上市后报告，其中部分报告发生事件的患者无已知肾病。大部分报告的事件发生在出现恶心、 呕吐、 腹泻或脱水的患者中。当开始给予本品时应监测肾功能。重度胃肠道不良反应GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关， 有些情况下为重度胃肠道不良反应。两项 2 型糖尿病患者 III 期临床试验中，本品组和安慰剂组均未发生重度胃肠道不良反应。 尚未在严重胃肠道疾病 （包括重度胃轻瘫） 患者中进行关于本品的研究，因此不推荐此类患者使用本品。糖尿病视网膜病变并发症（在有糖尿病视网膜病变病史的患者中）血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的短暂恶化相关。 在2 型糖尿病的两项 III 期临床试验双盲期中，本品组与安慰剂组均未发生糖尿病视网膜病变并发症（见

） 。 尚未在需要紧急治疗的非增殖性糖尿病视网膜病变、 增殖性糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿患者中进行本品的研究。 存在糖尿病视网膜病变病史的患者使用本品时，应密切检测视网膜病变的进展情况。急性胆囊疾病在其他 GLP-1 受体激动剂的临床试验和上市后报告中，已经报告了胆石症或胆囊炎等胆囊疾病急性事件。体重大幅或快速下降与发生急性胆囊疾病风险相关。在 2 型糖尿病的两项III 期临床试验双盲期中，本品组和安慰剂组均未发生急性胆囊疾病 （见

） 。 尚未在有急性胆囊疾病史的患者中开展维培那肽的临床试验，因此不推荐急性胆囊疾病的患者使用本品。 如果怀疑胆囊炎，应进行胆囊相关检查和临床随访。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力没有影响或只有极小影响。 可能会出现头晕。 如果发生头晕，应谨慎驾驶或操作机械。

妊娠期尚无本品用于妊娠期妇女的数据。临床前动物研究显示本品具有生殖毒性（参见

） 。本品禁用于妊娠期妇女。第 10 页/共 18 页

哺乳期尚不清楚本品是否在人乳中分泌。不能排除本品对新生儿 /婴儿的风险。本品不得在哺乳期使用。生育力尚不明确本品对人类生育功能的影响。

尚未确立本品在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。

两项 2 型糖尿病患者 III 期临床试验中，96 名（21.5%）接受本品治疗的患者基线时为 65 岁或 65 岁以上，在 65 岁及以上患者和年轻成人患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人个体敏感性更高的情况。尚无本品在 75 岁以上患者中使用的安全性和有效性数据。

与胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）联合使用维培那肽可降低血糖。起始本品治疗时，应考虑减少联合使用的胰岛素或促胰岛素分泌剂（如磺脲类药物）的剂量，以降低低血糖的风险。口服药物GLP-1受体激动剂类药物通常有延缓胃排空的作用，因而可能影响伴随口服药物的吸收。本品与其他口服药物联合服用时应谨慎。在使用本品时， 应密切监测同时服用疗效依赖于阈值浓度的口服药物或治疗窗狭窄药物（如华法林）的患者。

据国外文献报道，有 4 名 2 型糖尿病患者皮下注射 0.5mg（按多肽计） ，每周一次连续治疗 12 周，给药结束后观察 4 周，观察到 1 例患者发生轻度恶心和呕吐。尚无针对维培那肽过量的特异性解毒剂。已有过量使用其他 GLP-1 受体激动剂的报道，不良反应包括重度的恶心、呕吐和低血糖等。 如果发生药物过量， 应根据患者的体征和症状给予恰当的治疗。鉴于维培那肽的半衰期较长，以上症状可能需要长时间观察或治疗。

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作用机制参见

相关内容。药效学血糖控制本品可降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平。胰岛素分泌本品可以改善 2 型糖尿病患者的血糖耐量，可以促进胰岛素分泌以及提高 c肽的分泌水平。胰岛 β 细胞功能与胰岛素抵抗Homa-β 分析显示和 Homa-IR 分析显示，本品可以增强胰岛 β 细胞的功能，改善 2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗。胰高血糖素分泌本品可以抑制胰高血糖素的分泌。药代动力学吸收健康受试者单次皮下注射维培那肽注射液 25μg~400μg（按多肽计），平均达峰时间在 20h~40h 之间。暴露量（以 Cmax 和 AUC 计）随剂量基本呈比例增加。连续每周一次给药后从第 2 周起达到稳态。分布在 T2DM 患者中，皮下给药达稳态后的表观分布容积约为 28.1L。代谢和清除本品经代谢后主要通过尿液排泄。在 T2DM 患者中，稳态时的平均表观清除率在各剂量组之间相似。 平均消除半衰期在56h~70h 之间。 多次用药达到稳态后体内蓄积很小。特殊人群肝功能不全患者本品未进行肝功能不全患者的药代动力学研究。肾功能不全患者基于肾功能不全患者中的药代动力学研究，单次皮下注射 0.97mg 维培那肽第 12 页/共 18 页

后，与肾功能正常受试者相比，轻度肾功能不全患者的 Cmax 增加 49.2%，AUC0-t 增加 51.1%，AUC0-inf 增加 51.2%；中度肾功能不全患者的 Cmax 增加 78.7%，AUC0-t 增加 123.4%，AUC0-inf 增加 139%。老年患者尚未在老年患者中进行 PK 研究。药物相互作用在健康受试者中分别进行了维培那肽注射液与地高辛、华法林、瑞舒伐他汀及缬沙坦的药物间相互作用研究。本品对其他药物药代动力学的影响地高辛与单用地高辛片相比， 健康受试者同时使用维培那肽注射液 （每次0.97mg，1 次/周， 连续2 周） 和地高辛片 （0.5mg， 单次给药） 后， 地高辛片的AUC0-inf、AUC0-last 及 Cmax 无明显变化。华法林与单用华法林钠片相比， 健康受试者同时使用维培那肽注射液 （每次0.97mg，1 次/周，连续 3 周）和华法林钠片（5mg，单次给药）后，S-华法林和 R-华法林的 AUC0-inf、AUC0-last 及 Cmax 无明显变化。瑞舒伐他汀健康受试者同时接受维培那肽注射液（每次 0.97mg，1 次/周，连续 2 周）及瑞舒伐他汀钙片 （10mg， 单次给药） 与单用瑞舒伐他汀钙片的AUC0-inf、AUC0-last 及 Cmax 的 校 正 几 何 均 值 比 （ 90% 置信区间）分别为 125.202%（ 113.258%~138.405% ）， 126.901% （ 114.913%~140.138% ）， 117.034%（100.103%~136.827%）。缬沙坦健康受试者同时使用维培那肽注射液（每次 0.97mg，1 次/周，连续 2 周）和缬沙坦胶囊 （80 mg， 单次给药） 与单用缬沙坦胶囊的AUC0-inf、AUC0-last 及 Cmax的校正几何均值比（90%置信区间）分别为 130.553%（107.251%~158.917%），129.844%（106.286%~158.624%），110.510%（83.469%~146.310%）。预期上述变化不会产生具有临床意义的影响。第 13 页/共 18 页

本 品 开 展 了 单 药 治 疗 及 与 二 甲 双 胍 联 合 治 疗 的 两 项III 期临床试验（PB119301 研究和 PB119302 研究） 。与安慰剂相比，使用本品治疗的成人2 型糖尿病患者的 HbA1c 出现了具有临床和统计学意义的改善。 两项III 期临床试验共纳入 893 例 2 型糖尿病患者（859 例接受本品治疗） 。单药治疗（PB119301 研究）对未经治疗的 2 型糖尿病患者的多中心、 随机、 双盲、 平行、 安慰剂对照的III 期临床研究中，一共随机入组 273 例受试者，分别接受本品 0.97mg，或安慰剂每周一次皮下注射治疗， 总的研究时间包括24 周的双盲治疗期及 28 周开放延伸治疗期。主要疗效指标：给药 24 周后， 维培那肽组和安慰剂组的 HbA1c 分别为7.11(0.907)%和 7.87(1.019)% ，较基线变化分别为 -1.36(-1.52,-1.20)% 和-0.63(-0.79,-0.46)%，2 个治疗组间最小二乘均数差异[95% CI]= -0.73(-0.96,-0.50) %，维培那肽组 HbA1c 较基线的降低优效于安慰剂组。表 4 维培那肽单药治疗 24 周双盲期疗效结果项目 安慰剂组 维培那肽组全分析集（n） 136 137HbA1c（%）基线 Mean (SD) 8.53 (0.813) 8.47 (0.806)相对基线变化 LSMean (95% CI) -0.63 (-0.79,-0.46) -1.36 (-1.52,-1.20)相对安慰剂变化 LSMean (95% CI)* -0.73 (-0.96,-0.50)MMRM 分析- T 值 (P 值) -6.31 (<0.001)达到 HbA1c<7%的患者（%） 14.2 50.4达到 HbA1c<6.5%的患者（%） 7.9 26.7空腹血糖 (mmol/L)基线 Mean (SD) 9.135 (2.0090) 9.179 (1.9900)相对基线变化 Mean (SD) -0.522 (1.9201) -1.263 (1.7840)餐后 2h 血糖(mmol/L)基线 Mean (SD) 15.550 (3.3500) 15.611 (3.1435)相对基线变化 Mean (SD) -0.853 (3.4381) -2.521 (3.1231)注: 基线定义为双盲治疗期首次研究用药之前最后一次非缺失测量值。* LSMean 为两组间治疗结束时（治疗 24 周后）HbA1c 相对基线变化的差值（维培那肽组-安慰剂组）最小二乘均数。持续治疗至 52 周 HbA1c 降低水平，维培那肽组较基线 8.47%降低 1.36%，安慰剂转维培那肽组较基线 8.53%降低 1.49%。第 14 页/共 18 页

与二甲双胍联合治疗（PB119302 研究）本品与二甲双胍联合治疗的 III 期试验中，共随机入组 620 例经稳定剂量二甲双胍治疗且血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病患者，分别接受本品 0.97mg，或安慰剂每周一次皮下注射治疗， 总的研究时间包括24 周的双盲治疗期及 28 周开放延伸治疗期。主要疗效指标：在双盲治疗期结束时（24 周后） ，维培那肽组和安慰剂组的HbAlc(%)分别为 7.22%和 7.73%，较基线变化的最小二乘均数 (95%CI)分别为-1.25 ( -1.35,-1.16)和-0.68 (-0.78,-0.59)，在联合二甲双胍治疗背景下，2 个治疗组间的差异最小二乘均数差异[95% CI]= -0.57 (-0.71,-0.43)% 维培那肽组 HbA1c 较基线的降低优效于安慰剂组。表 5 维培那肽联合二甲双胍治疗 24 周双盲期疗效结果项目 安慰剂组 维培那肽组全分析集（n） 310 310HbA1c（%）基线 Mean (SD) 8.46 (0.790) 8.48 (0.863)相对基线变化 LSMean (95% CI) -0.68 (-0.78,-0.59) -1.25 (-1.35,-1.16)相对安慰剂变化 LSMean (95% CI)* -0.57 (-0.71,-0.43)MMRM 分析- T 值 (P 值) -8.25 (<0.001)达到 HbA1c<7%的患者（%） 17.9 40.5达到 HbA1c<6.5%的患者（%） 6.1 21.1空腹血糖 (mmol/L)基线 Mean (SD) 9.281 (2.1211) 9.296 (2.1421)相对基线变化 Mean (SD) -0.678 (2.2550) -1.298 (2.2327)餐后 2h 血糖(mmol/L)基线 Mean (SD) 15.150 (3.2354) 15.296 (3.3045)相对基线变化 Mean (SD) -0.616 (3.1815) -1.739 (3.2840)* LSMean 为两组间治疗结束时（治疗 24 周后）HbA1c 相对基线变化的差值（维培那肽组-安慰剂组）最小二乘均数。持续治疗至 52 周 HbA1c 降低水平，维培那肽组较基线 8.48%降低 1.15%，安慰剂转维培那肽组较基线 8.46%降低 1.29%。

药理作用维培那肽为一种经聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 类似物， 具有激动 GLP-1 受体活性。GLP-1 是内源性肠促胰岛素激素。维培那肽与 GLP-1 受体特异性的相互作用， 通过cAMP 和/或其它细胞内信号传导通路的作用增第 15 页/共 18 页

加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺 β 细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的过量分泌，并延缓胃排空。毒理研究遗传毒性维培那肽 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠隔日 1 次皮下注射维培那肽 14.25、57、213.75μg/kg（按多肽计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.6、2.2、4.8 倍） ， 雄性大鼠于交配前4 周开始给药， 持续整个交配期， 雌性大鼠于交配前2 周开始给药， 直至受孕第7 天。213.75g/kg 剂量下可见胎窝总重下降， 对雄性和雌性生育力及早期胚胎发育的 NOAEL 为 57μg/kg。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 大鼠于妊娠第6 天至第 15 天隔日 1 次皮下注射维培那肽 3.56、14.25、71.25g/kg（按多肽计） （按AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.16、0.62、2.67 倍） ， 各剂量组母体动物体重和摄食量呈剂量依赖性降低，71.25g/kg 剂量下可见胎仔体重降低， 尾椎骨化点数量减少， 对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 14.25g/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第 6 天至第 18 天隔日 1 次皮下注射维培那肽 1.48、6.66、29.6μg/kg（按多肽计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.09、0.50、2.26 倍） 。 各剂量组均可见母体流产、 摄食量减少、 体重及增重降低。大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天皮下注射维培那肽 7.7、23.1、77.0μg/kg（按多肽计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.17、0.70、2.15 倍），每周给药两次，23.1、77.0μg/kg 剂量下，F0 代母鼠妊娠后期和哺乳期体重和摄食量降低 ；77.0μg/kg 剂量下活胎数降低 ；23.1、77.0μg/kg 剂量下 F1 子代大鼠离乳前窝仔总重以及离乳后体重降低，77.0μg/kg 剂量下离乳后摄食量减少，77.0μg/kg 对 F1 子代大鼠反射机能有影响，可见空中翻正反射和/或平面翻正反射功能达标日龄延迟，睁眼、瞳孔反射和空中反射平均每天达标百分率降低。第 16 页/共 18 页

维培那肽可经乳汁转运，乳汁浓度高达血浆浓度的 73.88%。致癌性Tg-rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验中，Tg.rasH2 小鼠每周 2 次、 连续26周皮下注射维培那肽 326、652 和 1304μg/kg（按多肽计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 15、32、57 倍） ， 各剂量组动物可见剂量依赖性体重降低和摄食量降低， 未见给药相关的肿瘤形成。 各剂量组雌性动物可见与给药相关的卵巢黄体减少和子宫萎缩等非肿瘤性病变，与人体相关性尚不明确。大鼠 104 周致癌性试验中，大鼠每周 2 次、连续 104 周皮下注射维培那肽79.5、318、1272μg/kg（按多肽计）（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量 3.5、15.6、57.2 倍） ，各剂量组均可见甲状腺C 细胞增生和良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率升高，与维培那肽相关，与人体相关性尚不明确。

遮光，密闭，2～8℃保存，不得冷冻。请将本品放在儿童不能接触的地方。

预填充注射笔，注射笔内置有预灌封注射器组合件（带注射针） ，1 支/盒。

12个月。

名 称：派格生物医药（杭州）股份有限公司注册地址：浙江省杭州市拱墅区皓章大厦1幢606室邮政编码：310000产品咨询热线：400-855-6868网 址：www.pegbio.com

企业名称：杭州澳亚生物技术股份有限公司第 17 页/共 18 页

生产地址：杭州经济技术开发区一号大街1号邮政编码：310018电话和传真号码：0571-86912008网 址：http://www.ausiabio.com

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预填充注射笔使用说明

1. 从冰箱中取出本品，未准备好注射前请勿取下笔帽。2. 检查注射笔标签信息以确保药物正确且在有效期内。3. 通过检查窗口查看注射液，若您发现药物浑浊、变色或有可见颗粒，请不要使用。4. 注射前请清洗双手。一、拔出笔帽取出预填充注射笔，拔去笔帽。二、推压注射将预填充注射笔垂直紧贴注射部位皮肤，推压触发注射。听到连续两声“咔哒”声后，针头在皮下继续停留 5-10 秒后拔出，完成注射。三、盖回笔帽盖回笔帽，将预填充注射笔丢弃。