维奈克拉片

第1页，共32页核准日期：2020 年 12 月 2 日修改日期：2021 年 11 月 11 日修改日期：2023 年 10 月 7 日

维奈克拉片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：维奈克拉片商品名称：唯可来® /VENCLEXTA®英文名称：Venetoclax Tablets汉语拼音：Weinaikela Pian

本品的主要成份为维奈克拉。化学名称：4-（4-{[2-（4-氯苯基）-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基）-N-（{3-硝基-4-[（四氢-2H-吡喃-4-甲基）氨基]苯基}磺酰基-2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-氧式）苯甲酰胺

分子式：C45H50ClN7O7S分子量：868.44辅料：共聚维酮（K28）、聚山梨酯 80、胶态二氧化硅/无水二氧化硅、无水磷酸氢钙、硬脂

第2页，共32页富马酸钠、薄膜包衣粉欧巴代 II 黄色（10mg 及 100mg）、薄膜包衣粉欧巴代 II 米色（50mg）。

本品为浅黄色双面凸起的圆形薄膜衣片，一面刻有“V”，一面刻有“10”（10mg 规格）；或浅褐色双面凸起的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“V”，一面刻有“50”（50mg 规格）；或浅黄色双面凸起的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“V”，一面刻有“100”（100mg 规格）；除去包衣后显浅黄色至深黄色。

本品与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄 75 岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者。本品单药用于既往至少经过一种治疗的伴 17P 缺失的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者。

10 mg；50 mg；100 mg

急性髓系白血病推荐剂量本品给药方法如表1所示，第1个疗程的第1-3天为剂量爬坡期。在每个疗程的第1-7天本品需与阿扎胞苷联用，阿扎胞苷为皮下注射，剂量为75 mg/m2。表1. 急性髓系白血病第1-3天剂量爬坡期的给药方法本品每日剂量第1天 100 mg第2天 200 mg第3天 400 mg第4天及以后 400 mg一日一次，每个疗程28天本品按疗程与阿扎胞苷联用给药，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。更多剂量信息参见

和阿扎胞苷的说明书。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤推荐剂量本品需 5 周剂量爬坡给药，目的是为了逐渐减少肿瘤负荷（减瘤）和降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。本品5周剂量爬坡期的给药根据表2的5周剂量爬坡期的给药方法进行本品给药，直至达到推荐剂量（每日一次，每次口服400 mg）。

第3页，共32页表2. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤5周剂量爬坡期的给药方法本品每日剂量第1周 20 mg第2周 50 mg第3周 100 mg第4周 200 mg第5周及以后 400 mg

完成 5 周剂量爬坡给药计划后（表 2），本品推荐剂量为 400 mg，每日一次。本品持续给药至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。给药注意事项

 本品应在餐后 30 分钟内服用。 本品应尽可能在每天同一时间服用。 本品应整片吞服。不得咀嚼、碾碎或在吞服前掰碎。如果患者在常规服药时间的 8 小时内漏服一次本品，应指导患者尽快补服，并恢复每日常规给药。若患者漏服本品已超过 8 小时，则不需要补服，只需在第二天恢复常规给药。如果患者在正常给药后发生呕吐，在呕吐当天不需要再次服用本品，在常规服药时间进行下次给药。肿瘤溶解综合征的风险评估和预防接受本品治疗的患者可能发生肿瘤溶解综合征（TLS）。在本品首次给药前，应对患者进行特定性因素评估，以明确肿瘤溶解综合征的风险水平，且为患者提供预防性水化和抗高尿酸血症药物，以降低 TLS 风险。急性髓系白血病 在本品给药前，患者的白细胞计数应小于 25×109/L。在治疗前可能需要进行降白细胞治疗。 在本品首次给药前，为所有患者提供预防措施，包括充足的水化和抗高尿酸血症药物，并在剂量爬坡期继续使用。 在开始使用本品治疗前，应评估血生化（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）并纠正已存在的异常情况。 在本品给药前、爬坡期内每次新剂量给药后 6 - 8 小时以及达到最终剂量后 24 小时，应监测血生化以评估 TLS。 对于有 TLS 风险因素的患者（例如，外周血中存在原始细胞、骨髓内大量白血病细胞累及、治疗前乳酸脱氢酶（LDH）水平升高或肾功能下降），应考虑采取额外措施，包括增加实验室监测和降低本品的起始剂量。

第4页，共32页慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤本品可引起肿瘤细胞迅速减少，因此在初始5周剂量爬坡期内具有TLS风险。本品首次给药后6至8小时和每次剂量增加时，如发生符合TLS标准的血生化指标变化，需对此进行及时处理。在给药中断后恢复本品给药时也可能发生TLS。给药中断后本品的剂量调整参见表5和表6。TLS风险是基于多种因素而连续存在的，特别是肾功能减退肌酐清除率 [CLcr]<80mL/min）和肿瘤负荷；脾肿大也可能增加发生TLS风险。开始本品治疗前，对所有患者进行肿瘤负荷评估，包括影像学评估（例如CT 扫描），评估血生化（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），并纠正已存在的异常情况。随着肿瘤负荷的减少，风险会降低。基于临床试验数据中的肿瘤负荷结果而制定的本品治疗期间的TLS预防和监测建议参见表3。在最终确定预防和监测计划前应考虑患者的所有合并症。在剂量爬坡期中断给药超过1周或在完成剂量爬坡后中断给药超过2周后重新开始本品给药时，应重新评估发生TLS的风险。基于需要进行预防和监测。表3. 基于CLL/SLL肿瘤负荷的TLS预防建议肿瘤负荷 预防 血生化监测 c,d水化 a 抗高尿酸血症治疗b评估的场景和频率低所有LN <5 cm且ALC <25 x109 /L

口服(1.5 至2 L) 别嘌醇门诊•首次20 mg和50 mg给药：给药前、6至8小时、24 小时•随后爬坡给药：给药前中任何LN ≥5cm且<10 cm或ALC ≥25 x109 /L

口服(1.5 至2 L)并考虑增加静脉水化别嘌醇门诊•首次20 mg 和50 mg给药: 给药前，6至8小时，24小时•随后爬坡给药：给药前•首次20 mg和50 mg给药：对于 CLcr <80ml/min 的患者，考虑住院治疗；医院内的监测，见下文高任何LN ≥10 cm或ALC ≥25 x109 /L且任何LN ≥5 cm

口服(1.5 至2 L)和静脉水化（ 若 能 耐受，150 至200 mL/hr)

别嘌醇；若基线尿酸升高，考虑拉布立酶

住院治疗• 首次20mg和50mg给药；给药前，4小时，8小时，12小时，24小时门诊• 随后爬坡给药：给药前，6至8小时，24小时ALC=绝对淋巴细胞计数；CLcr =肌酐清除率；LN=淋巴结。a 若患者不能耐受口服水化，对其进行静脉水化。b 在本品给药前2至3天开始别嘌醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂给药。c 评估血生化（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）；实时审查结果。d 具有TLS风险患者，在随后每次爬坡给药后，6至8小时和24小时进行血生化监测。第5页，共32页基于不良反应的剂量调整急性髓系白血病密切监测血细胞计数，直至血细胞减少症恢复。基于血细胞减少症的缓解情况，进行针对血细胞减少的剂量调整或中断本品给药。本品基于不良反应的剂量调整参见表 4。表4. AML治疗中基于不良反应推荐的剂量调整不良反应 发生阶段 剂量调整血液学不良反应4 级中性粒细胞减少症伴或不伴发热或感染；或 4 级血小板减少症（见

）达到缓解前 a 大多数情况下，在获得缓解前，血细胞减少不应导致本品和阿扎胞苷治疗的中断。达到缓解后首次发生且持续至少 7 天推迟本品和阿扎胞苷的后续疗程，并监测血细胞计数。一旦恢复至 1 级或 2 级，则以相同剂量恢复本品与阿扎胞苷的联合治疗。达到缓解后的后续疗程中再次发生且持续至少 7 天推迟本品和阿扎胞苷的后续疗程，并监测血细胞计数。一旦恢复至 1 级或 2 级，则以相同剂量恢复本品与阿扎胞苷的联合治疗。并在后续疗程中本品给药时间减少 7 天，即用 21 天代替 28 天。非血液学不良反应3 级或 4 级非血液学毒性（见

）

任何时间如果接受支持治疗后未缓解，则中断本品给药。一旦恢复至 1 级或基线水平，则以相同剂量恢复本品的治疗。a 建议进行骨髓评价

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤本品基于不良反应的剂量调整和剂量降低建议分别如表5和表6所示。如果患者在前5周剂量爬坡期内中断给药持续超过1周，或完成剂量爬坡后中断给药持续超过2周，重新对患者进行TLS风险评估，以确定是否需要以降低的剂量重新开始给药（例如，全部或者部分剂量爬坡计划见

）。表5. CLL/SLL治疗中基于不良反应推荐的剂量调整a不良反应 发生阶段 剂量调整肿瘤溶解综合征血生化变化或症状提示的TLS 任何一次暂停第二天给药。若在末次给药后24至48小时内恢复，以相同剂量恢复给药。若血生化变化需48小时以上恢复，以降低的剂量恢复给药（见表6）。若发生任何临床TLS事件b，在恢复后以降低的剂量恢复给药（见表6）。非血液学不良反应第一次 中断本品给药。第6页，共32页3级或4级非血液学毒性发生 恢复至1级或基线水平后，以相同剂量恢复本品治疗。第二次发生和随后发生中断本品给药。恢复后，按照表6所示剂量降低指南重新开始本品治疗。根据医师判断，可给予更大幅度的剂量降低。血液学不良反应3级中性粒细胞减少症伴感染或发热；或4级血液学毒性（除外淋巴细胞减少症）第一次发生中断本品给药。恢复至1级或基线水平后，以相同剂量恢复本品治疗。第二次发生和随后发生中断本品给药。恢复后，按照表6所示剂量降低指南重新开始本品治疗。根据医师判断，可给予更大幅度的剂量降低。如果患者的剂量需减少至低于100 mg且持续2周以上，考虑终止本品给药。a 采用NCI CTCAE 4.0 版进行不良反应分级。b 临床TLS 定义为具有临床后果的实验室TLS，如急性肾功能衰竭、心律失常或猝死和/或癫痫发作。表6. CLL/SLL 治疗中基于不良反应推荐的剂量降低中断给药时的剂量, mg 重新开始给药的剂量, mg a,b400 300300 200200 100100 5050 2020 10a 在爬坡期内，采用降低的剂量持续给药1周，再增加剂量。b 如果在剂量爬坡期间中断给药持续超过1周或在完成剂量爬坡后中断给药持续超过2周，则重新评估发生TLS风险，并确定是否有必要以降低后的剂量恢复本品治疗。与强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂伴随用药时的剂量调整基于起始、爬坡期和爬坡期后伴随使用强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂的结果（见

）确定了本品的禁忌或剂量调整，具体参见表 7。在强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂停止给药后 2~3 天，恢复与抑制剂伴随使用前的本品剂量（见

）。表 7. 本品与 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂间潜在相互作用的管理伴随用药 起始和爬坡期 稳定的每日剂量（爬坡期后）a泊沙康唑AML 第1天 – 10 mg第2天 – 20 mg第3天 – 50 mg第4天 – 70 mg 本品剂量降低至 70 mg。CLL/SLL 禁用其他强效 CYP3A 抑制剂AML 第1天 – 10 mg第2天 – 20 mg第3天 – 50 mg第4天 – 100 mg 本品剂量降低至 100 mg。CLL/SLL 禁用中效 CYP3A 抑制剂 本品剂量降低至少 50%。 P-gp 抑制剂a 在 CLL/SLL 患者中，考虑替代药物或降低本品剂量，如表 7 所述。第7页，共32页特殊人群肾功能损害由于可能导致 TLS 风险增加，肾功能不全（CLcr <80 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式计算）的患者在开始本品治疗时，需要加强预防和更密切的监测，以减少发生 TLS 的风险（见

）。轻度、中度和重度肾功能损害（CLcr ≥15 mL/min）患者无需剂量调整（见

）。肝功能损害不建议轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能损害患者调整给药剂量。重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者接受本品治疗时，本品的给药剂量（一日一次）降低 50%；需要更加密切监测患者的不良反应。（见

）。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。急性髓系白血病本品联合阿扎胞苷（VIALE-A）在新诊断的 AML 患者中进行的双盲、随机试验 VIALE-A 中，评价了本品联合阿扎胞苷（VEN+AZA；N=283）与安慰剂联合阿扎胞苷（PBO+AZA；N=144）的安全性。基线时，患者年龄≥75 岁或患有符合至少一项下述标准而不适合接受强诱导化疗的合并症：基线ECOG 体能状态评分为 2-3、严重的心脏或肺部合并症、中度肝功能损害、CLcr <45 mL/min或其他合并症。患者随机接受本品（完成爬坡期后以 400 mg 、每日一次口服给药）联合阿扎胞苷（75 mg/m 2，在每个 28 天疗程的第 1-7 天静脉或皮下给药）或安慰剂联合阿扎胞苷给药。在接受 VEN+AZA 的患者中，本品暴露持续时间的中位数为 7.9 个月（范围：<0.1 至53.3 个月）。86%的接受 VEN+AZA 的患者报告了严重不良反应，最常见（≥5%）的为发热性中性粒细胞减少症（31%）、感染性肺炎（26%）、脓毒症（不包括真菌性脓毒症；21%）、出血（7%）、贫血（7%）、中性粒细胞减少症（6%）和血小板减少症（6%）。25%的接受 VEN+AZA 的患者发生致死性不良反应，最常见（≥2%）的为感染性肺炎（4%）、脓毒症（不包括真菌性脓毒症；4%）和出血（2%）。不良反应导致 30%的患者永久停用本品、2%的患者降低剂量、73%的患者中断给药。第8页，共32页导致≥2%的患者停用本品的不良反应为脓毒症（不包括真菌性脓毒症；4%）和感染性肺炎（3%）。导致剂量降低的最常见不良反应为感染性肺炎（1%）。导致≥5%的患者需要中断给药的不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（20%）、中性粒细胞减少症（20%）、感染性肺炎（17%）、脓毒症（不包括真菌性脓毒症；13%）、血小板减少症（11%）和疲劳（6%）。在达到骨髓缓解的患者中，54%因中性粒细胞绝对计数（ANC）<500/μL 而中断给药。VIALE-A 中发现的不良反应参见表 8。表 8. VIALE-A 研究中 VEN+AZA 组发生与 PBO+AZA 组间差异≥5%的任何级别不良反应（≥10%）以及与 PBO+AZA 组间差异≥2%的 3 级或 4 级不良反应不良反应 本品联合阿扎胞苷（N=283）安慰剂联合阿扎胞苷（N=144）任何级别（%）3 级或 4 级（%）任何级别（%）3 级或 4 级（%）胃肠系统疾病恶心 45 2 37 <1腹泻 a 47 5 34 3呕吐 b 30 2 24 <1口腔黏膜炎 c 19 1 14 0腹痛 d 20 <1 15 0血液及淋巴系统疾病发热性中性粒细胞减少症 43 43 19 19各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛 e 37 3 29 1全身性疾病及给药部位各种反应疲劳 f 33 7 24 2水肿 g 28 <1 20 0血管与淋巴管类疾病出血 h 29 8 24 4低血压 i 12 5 8 3代谢及营养类疾病食欲减退 j 28 5 19 2皮肤及皮下组织类疾病皮疹 k 26 1 15 0感染及侵染类疾病脓毒症 l（不包括真菌性 24 23 16 14第9页，共32页脓毒症）尿路感染 m 18 8 8 6呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸困难 n 18 4 11 2各类神经系统疾病头晕 o 17 <1 8 <1a 包括腹泻、结肠炎和小肠结肠炎。b 包括呕吐和呕血。c 包括口腔黏膜炎、口腔溃疡、粘膜炎症、唇炎、阿弗他溃疡、舌炎和舌溃疡。d 包括腹痛、上腹痛、腹部不适和下腹痛。e 包括关节痛、背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、肌痛、颈痛、非心源性胸痛、关节炎、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼强直、脊柱疼痛和肌肉骨骼不适。f 包括疲劳和乏力。g 包括外周性水肿、水肿、全身水肿、眼睑水肿、面部水肿、阴茎水肿、眶周水肿和肿胀。h 包括鼻衄、血尿、咯血、结膜出血、牙龈出血、痔出血、口腔出血、颅内出血、阴道出血、大脑出血、胃肠出血、下消化道出血、肌肉出血、直肠出血、皮肤出血、上消化道出血、玻璃体出血、肛门出血，眼部出血、出血性胃炎、出血、泌尿道出血、出血倾向、出血性卒中、出血性血管炎、粘膜出血、阴茎出血、操作后出血、视网膜出血、出血性休克、软组织出血、硬膜下出血、舌出血、尿路出血、血管穿刺部位出血和伤口出血。i 包括低血压和直立性低血压。j 包括食欲减退和摄食量减少。k 包括皮疹、斑丘疹、斑状皮疹、药疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、脓疱疹、湿疹、红斑性发疹、痤疮样皮炎、麻疹样皮疹、皮炎、乏脂性湿疹、剥脱性皮疹、扁平苔藓和血管周皮炎。l 包括脓毒症、埃希菌菌血症、菌血症、埃希菌性脓毒症、感染性休克、葡萄球菌菌血症、克雷伯菌菌血症、葡萄球菌脓毒症、链球菌菌血症、肠球菌菌血症、克雷伯菌性脓毒症、假单胞菌菌血症、假单胞菌性脓毒症、尿脓毒症、细菌性脓毒症、梭菌脓毒症、肠球菌性脓毒症、中性粒细胞减少性脓毒症和链球菌性脓毒症。m 包括尿路感染、埃希氏菌性尿路感染、膀胱炎、尿路肠球菌感染、尿路细菌感染、急性肾盂肾炎和尿路假单胞菌感染。n 包括呼吸困难、劳力性呼吸困难和静息时呼吸困难。o 包括头晕、眩晕和位置性眩晕。

发生率≥10%且不符合表 8 标准或发生率<10%的其他临床重要不良反应（任何级别）如下：肝胆系统疾病：胆囊炎/胆石症 a（4%）感染及侵染类疾病：感染性肺炎 b（37%）代谢及营养类疾病：肿瘤溶解综合征（1%）各类神经系统疾病：头痛 c（13%）各类检查：体重降低（15%）。a 包括急性胆囊炎、胆石症、胆囊炎和慢性胆囊炎。第10页，共32页b 包括感染性肺炎、肺部感染、真菌性肺炎、克雷伯菌性肺炎、非典型肺炎、下呼吸道感染、病毒性肺炎、下呼吸道真菌感染、流感嗜血杆菌肺炎、肺炎球菌性肺炎、呼吸道合胞病毒性肺炎和链球菌性肺炎。c 包括头痛和紧张性头痛。VIALE-A 中发现的实验室检查异常参见表 9。表 9. VIALE-A 研究中 VEN+AZA 组发生的与 PBO+AZA 组间差异≥5%的所有级别的新发或恶化的实验室检查异常（≥10%）以及与 PBO+AZA 组间差异≥2%的 3 级或 4 级不良反应实验室检查异常本品联合阿扎胞苷 安慰剂联合阿扎胞苷任何级别（%） 3 级或 4 级（%） 任何级别（%） 3 级或 4 级（%）血液学中性粒细胞减少 98 98 88 81血小板减少 94 88 95 82淋巴细胞减少 91 72 72 40贫血 62 59 56 52生化胆红素增高 53 8 40 4血钙减少 52 8 39 9血钠减少 48 15 48 8碱性磷酸酶增高 45 1 31 <1血碳酸氢盐降低 33 1 26 0基于至少有一个治疗后数值的患者数量，用于计算比率的分母在 PBO+AZA 组从 85 变为144，VEN+AZA 组从 125 变为 283。本品联合阿扎胞苷（研究 M14-358）在新诊断的 AML 患者的非随机试验 M14-358 中评价了本品联合阿扎胞苷（N=84）的安全性。基线时，患者年龄≥75 岁或患有符合至少一项标准而不适合接受强诱导化疗的合并症：基线 ECOG 体能状态评分为 2-3、严重的心脏或肺部合并症、中度肝功能损害、CLcr<45 mL/min 或其他合并症（见

）。患者在完成爬坡期后接受 400 mg 本品每日一次口服给药联合阿扎胞苷（75 mg/m2，每个 28 天疗程的第 1-7 天静脉或皮下给药）。与阿扎胞苷联合给药时，本品暴露持续时间的中位数为 6.4 个月（范围：0.1-38.1 个月）。本试验中本品联合阿扎胞苷的安全性与 VIALE-A 中的安全性一致。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，安全性人群包括 M13-982 研究、M14-032研究和 M12-175 研究接受本品单药治疗的患者。在 CLL/SLL 安全性人群中，最常见（≥20%）第11页，共32页的不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、骨骼肌肉疼痛、疲乏及水肿。基于三个单臂试验（M13-982、M14-032和M12-175）的汇总数据评价了本品的安全性。患者在完成爬坡期后接受了每日一次、每次400mg本品口服治疗(N=352)。截至数据分析时，本品治疗的中位持续时间为14.5个月（范围：0至50个月）。52%的患者接受60周以上的本品给药。在汇总数据集中，患者中位年龄为66岁（范围：28岁至85岁），93%患者为白人，68%患者为男性。既往治疗中位线数为3（范围：0至15）。52%的患者报告了严重不良反应，最常见（≥5%）的为感染性肺炎（9%）、发热性中性粒细胞减少症（5%）和脓毒症（5%）。在本品单药治疗研究中，2%的患者报告了在无疾病进展的情况下和本品治疗结束（末次给药）后30天内发生的致死性不良反应，最常见的（2例患者）是感染性休克。不良反应导致9%的患者停药，13%的患者剂量降低，36%的患者给药中断。导致停药的最常见不良反应是血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血。导致剂量降低或中断的最常见不良反应（≥5%）是中性粒细胞减少症（8%）。表10列出了试验中发现的不良反应。表10. 在接受本品单药治疗的经治CLL/ SLL 患者中报告≥10%（任何级别）或≥5%（≥3级）的不良反应

不良反应维奈克拉(N= 352)任何级别 (%) ≥3 级(%)血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 a 50 45贫血 a 33 18血小板减少症 a 29 20淋巴细胞减少症 a 11 7发热性中性粒细胞减少症a6 6胃肠系统疾病腹泻 43 3恶心 42 1腹痛 a 18 3呕吐 16 1便秘 16 <1粘膜炎 a 13 <1感染及侵染类疾病上呼吸道感染 a 36 1感染性肺炎 a 14 8下呼吸道感染 a 11 2第12页，共32页全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 a 32 4水肿 a 22 2发热 18 <1各种肌肉骨骼和结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛 a 29 2关节痛 12 <1呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 a 22 0呼吸困难 a 13 1神经系统疾病头痛 18 <1头晕 a 14 0皮肤及皮下组织疾病皮疹 a 18 <1使用NCI 不良事件通用术语标准4.0 版，将不良反应分级。a 包含多个不良反应术语在整个治疗过程中报告的新发或较基线恶化的实验室异常如表11所示。本品单药治疗中观察到的最常见（> 5%）的4级实验室异常为血液学实验室异常，包括中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（11%）、血小板减少症（15%）和淋巴细胞减少症（9%）。表11. 接受本品单药治疗的经治CLL/SLL 患者发生率≥40%（任何级别）或发生率≥10%（3 或4 级）的新发或恶化的实验室检查异常实验室检查异常 维奈克拉 (N = 352)任何级别 a (%) 3 级或 4 级 (%)血液学白细胞减少症 89 42中性粒细胞减少症 87 63淋巴细胞减少症 74 40贫血 71 26血小板减少症 64 31生化低钙血症 87 12高血糖症 67 7高钾血症 59 5AST 升高 53 3低白蛋白血症 49 2低磷血症 45 11低钠血症 40 9a 包括新发或恶化的或较基线恶化未知的实验室检查异常

第13页，共32页M14-728 研究在M14-728 研究队列1中，69例伴有17p缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者接受了维奈克拉治疗，其中中国大陆患者为51例。在该队列中，中位年龄为61岁（范围：33至83岁）。在数据分析时，所有患者维奈克拉治疗的中位持续时间为17.7个月（范围：0.9至47.4个月），中国大陆患者治疗的中位持续时间为14.8个月（范围：0.9至47.4个月）。所有患者中有64%和中国大陆患者中有55%接受了本品超过60周的治疗。在所有患者和中国大陆患者中，最常见（≥20%）≥3级不良事件是中性粒细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞计数下降和贫血。所有患者中52%的患者报告了严重不良事件，最常见（≥5%）为在无疾病进展情况下的感染性肺炎（9%）、发热（7%）和血小板减少症（6%）。57%的中国大陆患者报告了严重不良事件，最常见（≥5%）为在无疾病进展情况下的感染性肺炎（12%）、发热（10%）、贫血（6%）、血小板减少症（6%）和血小板计数降低（6%）。总体而言，3名患者在没有疾病进展的情况下，发生了致死性不良事件，包括颅内出血、心房颤动和噬血细胞淋巴组织细胞增多症。在所有患者中,不良事件导致 13％的患者停用本品，16％的患者剂量降低，30％的患者中断给药。在中国大陆患者中，不良事件导致 18%的患者停用本品，12%的患者剂量降低，31%的患者中断给药。导致停用本品的最常见的不良事件为血小板减少症和血小板计数降低。导致中断给药的最常见的不良事件是血小板减少症。导致剂量降低的最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（所有患者 4％，中国大陆患者 6%）。表 12. M14-728 研究接受过维奈克拉单药治疗的经治的伴 17p 缺失的 CLL 患者报告的任何级别≥20%不良反应和对应的≥3 级不良反应任何级别 ≥3 级

系统器官分类MedDRA 26.1 首选语中国大陆患者N=51n (%)所有患者N=69n (%)中国大陆患者N=51n (%)所有患者N=69n (%)血液和淋巴系统疾病

贫血 28 (54.9) 31 (44.9) 14 (27.5) 15 (21.7)白细胞减少症 23 (45.1) 25 (36.2) 7(13.7) 9 (13.0)中性粒细胞减少症 32 (62.7) 37 (53.6) 27(52.9) 31 (44.9)血小板减少症 22 (43.1) 26 (37.7) 17 (33.3) 20 (29.0)胃肠系统疾病

便秘 12 (23.5) 14 (20.3) 0(0) 0(0)腹泻 13 (25.5) 16 (23.2) 0(0) 0(0)恶心 9 (17.6) 16 (23.2) 0(0) 0(0)全身疾病和给药部位反应

)。所有事件符合实验室TLS标准（符合≥2 条下述标准且各标准之间的间隔小于24小时的实验室异常：钾> 6 mmol/L、尿酸>476μmol/ L、钙<1.75mmol/L、或磷>1.5mmol/L）或被报告为TLS事件。这些事件发生在淋巴结≥5cm和/或淋巴细胞绝对计数（ALC）≥25 x 109 /L的患者中。所有事件均在五天内缓解。在这些患者中，没有观察到具有临床后果的TLS，例如急性肾衰竭、心律失常或猝死和/或癫痫发作。所有患者CLcr≥50mL/min。与TLS 相关的实验室异常为高钾血症（任何级别17%，≥3级1%）、高磷血症（任何级别14%，≥3级2%）、低钙血症（任何级别16%，≥3级2%）和高尿酸血症（任何级别10%，≥3级<1%）。在初始1 期剂量探索试验中，爬坡期持续时间较短（2-3周）且起始剂量较高。该试验中，TLS 发生率为13%（10/77；5例实验室TLS、5例临床TLS），包括2例致死性事件和3例急性肾功能衰竭事件（其中1例需接受透析）。在此之后，修订了TLS风险评估、给药方案、TLS 预防和监测措施。M14-728在69名接受治疗的伴17p缺失的CLL/SLL患者中，有51名是中国大陆患者。其中4名中国患者报告了TLS：3名患者在基线时被评估为高风险，其余1名患者在基线时为中等风险。三次TLS事件符合实验室TLS标准，其余一个事件由于相关的肌酐升高而被评估为临床第15页，共32页TLS。TLS的所有事件均可管理并都缓解。所有患者都能够继续接受本品治疗，且当TLS发生在剂量递增期间时，患者均能够达到目标剂量（400mg）。

由于会增加肿瘤溶解综合征风险，CLL/SLL 患者在起始用药及爬坡期禁止同时使用本品和强效 CYP3A 抑制剂（见

和

）。

肿瘤溶解综合征接受本品治疗的患者已报告了肿瘤溶解综合征的发生，包括致死性事件和需要透析的肾功能衰竭（见

）。本品可引起肿瘤细胞迅速减少。因此，在所有患者的初始给药和爬坡期内，以及中断给药后重新开始给药的 CLL/SLL 患者均有发生 TLS 风险。本品首次给药后 6~8 小时和每次剂量增加时，如发生符合 TLS 的血生化指标变化，需对此进行及时处理。在 20mg 本品单次给药后已有报告 TLS 发生，包括致死性病例。在遵循当前的（5 周）剂量爬坡方案、TLS 预防和监测措施的 CLL/SLL 患者中，本品CLL/SLL 单药治疗试验中 TLS 的发生率为 2%。在 CLL/SLL 患者中，使用 2-3 周的剂量爬坡期和更高的起始剂量，TLS 发生率为 13%，包括死亡和肾衰竭（见

）。在遵循当前 3 天剂量爬坡方案和 TLS 预防和监测措施的 AML 患者中，接受本品联合阿扎胞苷（VIALE-A）治疗的患者的 TLS 率为 1.1％。TLS 风险是会基于多种因素而连续存在的，特别是肾功能不全、肿瘤负荷及合并症。在CLL/SLL 患者中，脾肿大也可能增加发生 TLS 的风险。需要对所有患者进行风险评估并进行适当 TLS 预防治疗，包括水化和抗高尿酸血症。监测血生化指标，并对异常进行及时管理。随着整体风险增加，需采取更积极的措施（如静脉补液、频繁监测、住院治疗等）。必要时可中断给药；当恢复使用本品时，请遵循剂量调整指南（见

）。在初始给药和爬坡期内，本品与 P-gp 抑制剂或强效或中效 CYP3A 抑制剂同时使用，会增加本品暴露，可能增加 TLS 风险。 CLL/SLL 患者在起始用药及爬坡期禁止同时使用本品和强效 CYP3A 抑制剂（见

）。在 CLL/SLL 患者中与中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂合用时，应降低本品的剂量（见

和

）。AML 患者中，与强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂合用时，应降低本品的剂量（见

和

）。第16页，共32页中性粒细胞减少症在 CLL/SLL 患者中，接受本品单药治疗，63%的患者发生 3 或 4 级中性粒细胞减少症，33%的患者发生 4 级中性粒细胞减少症。6%的患者发生发热性中性粒细胞减少症（见

。在 AML 患者中，在接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者中，98% ~ 100%患者的中性粒细胞计数会较基线减少。中性粒细胞减少症在后续疗程中可能反复出现。在整个治疗期内需监测全血细胞计数。发生严重的中性粒细胞减少症时，暂停用药和恢复用药的具体信息参见表 4（见

）。建议采用支持性措施，包括抗感染治疗和使用生长因子等（例如，G-CSF）。感染在接受本品治疗的患者中曾发生过致死性和严重的感染，如感染性肺炎和脓毒症（见

）。需密切监测患者的感染体征和症状，并及时治疗。若发生 3 级及 4 级感染，需中断本品治疗直至恢复。关于剂量恢复，AML 参见表 4， CLL 参见表 5（见

）。免疫接种在本品治疗前、治疗期间和治疗后，B 细胞恢复前不得接种减毒活疫苗。尚未对本品治疗期间或治疗后接种减毒活疫苗的安全性和疗效进行研究。应告知患者接种疫苗可能效果不佳。胚胎-胎儿毒性根据本品作用机制和动物试验中的发现，妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。在小鼠中进行的一项胚胎-胎仔研究中，对妊娠小鼠给药，且使小鼠的暴露量等同于以 400mg每日推荐剂量对患者给药所达到的暴露量，可导致着床后流产和胎仔体重降低。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在使用本品治疗期间以及末次给药后至少 30 天内避免妊娠（见

）。在硼替佐米和地塞米松基础上加用维奈克拉治疗多发性骨髓瘤患者致死亡率增加在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的一项随机试验（BELLINI；NCT02755597）中，在硼替佐米+地塞米松基础上加用本品（非维奈克拉适应症的用途）导致死亡率增加。在管理良好的临床试验之外，不建议维奈克拉与硼替佐米+地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者。第17页，共32页

妊娠根据在动物试验中观察到的结果及其作用机制（见

），妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。尚无可用的数据表明妊娠女性服用本品会出现药物相关风险。在器官形成期，小鼠接受维奈克拉给药，当其暴露量为人类暴露量（基于在推荐的 400 mg 每日剂量下的 AUC）的 1.2 倍时，维奈克拉具有胎仔毒性。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。尚不清楚在适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险预测值。所有妊娠都有先天缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。哺乳尚无人乳中存在本品分泌、对接受母乳喂养婴儿的影响、或对乳汁分泌影响的相关数据。当对哺乳大鼠给药时，维奈克拉出现在乳汁中（见

）。由于接受母乳喂养的婴儿有发生潜在的严重不良反应的可能性，因此建议女性在本品治疗期间以及末次给药后 1 周内停止母乳喂养。育龄女性和男性妊娠妇女使用本品可能会对胎儿造成伤害（见

）。妊娠检测育龄女性在开始本品给药前需接受妊娠检测。避孕建议育龄女性在本品治疗期间以及最后一次给药后至少 30 天内进行有效避孕。不孕不育根据动物中的研究结果，本品治疗可能会导致男性的生育能力受损（见

）。

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤在 3 项本品单药治疗的开放性试验中，接受安全性评估的 352 例既往经治的 CLL/SLL患者中，57%（201/352）的患者≥65 岁，18%（62/352）的患者≥75 岁。老年患者和年轻患者在安全性和有效性方面未见有临床意义的差异。

第18页，共32页急性髓系白血病在 VIALE-A 中，接受本品与阿扎胞苷联合治疗的 283 例患者中，96%的患者年龄≥65岁，60%的患者年龄≥75 岁。在 AML 患者中进行的本品临床研究中，未入组足够数量的年轻成年人，无法确定 65 岁及以上的患者与年轻患者在应答方面是否存在差异。

其他药物对本品的影响强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂本品与强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂同时使用，可使维奈克拉的 Cmax 和AUC0-INF 增加（见

），这可能增加本品包括 TLS 在内的毒性风险（见

）。CLL/SLL 患者中，在起始和剂量爬坡期内禁止本品与 CYP3A 强效抑制剂同时使用（见

）。对于接受每日稳定剂量（剂量递增阶段后）的 CLL/SLL 患者，应考虑替代药物或调整本品剂量，并密切监测不良反应（见

）。在 AML 患者中，需调整本品的剂量并严密监测其不良反应（见

）。在强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂终止给药后 2~3 天，恢复与抑制剂伴随用药前的本品剂量（见

）。在本品治疗期间，避免食用葡萄柚产品、塞维利亚橘子和杨桃，因为它们含有 CYP3A抑制剂。强效或中效 CYP3A 诱导剂本品与强效 CYP3A 诱导剂同时使用可使维奈克拉的 Cmax 和 AUC0-INF 降低（见

），这可能会降低本品的疗效。应避免强效 CYP3A 诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如波生坦、依非韦仑、依曲韦林、莫达非尼、萘夫西林）与本品同时使用。应考虑使用对 CYP3A 诱导作用较小替代治疗。本品对其他药物的影响华法林本品与华法林同时给药会导致华法林的 Cmax 和 AUC0-INF 增加（见

），这可能会增加出血的风险。应严密监测接受本品与华法林同时给药患者的国际标准化比值（INR）。第19页，共32页P-gp 底物本品与 P-gp 底物同时给药会导致 P-gp 底物的 Cmax 和 AUC0-INF 增加（见

），这可能会增加这些底物的毒性。应避免本品与 P-gp 底物同时使用。若必须同时使用 P-gp 底物，需在本品给药前至少 6 小时进行 P-gp 底物单独给药。

本品无特效解毒剂。若患者服药过量，对患者进行严密监测并提供适当的支持治疗；在剂量爬坡期内，中断本品给药，且密切监测患者的 TLS 以及其他毒性体征和症状（见

）。基于维奈克拉的较大分布容积和广泛蛋白结合，透析不太可能显著清除维奈克拉。

临床药效学基于对有效性的暴露-效应分析，在 CLL/SLL 患者以及 AML 患者的临床研究中观察到药物暴露可能与更高的缓解相关。基于对安全性的暴露-效应分析，在 AML 患者的临床研究中观察到药物暴露可能与某些安全性事件更高的发生率相关。在 CLL/SLL 患者中，单药治疗剂量最高至 1200mg，未观察到暴露量与安全性之间的相关性。心脏电生理研究在一项 176 例血液学恶性肿瘤经治患者中开展的开放性、单臂研究中，评估了本品高达 1200 mg、每日一次（批准的最大推荐剂量的 2 倍）、多次给药对 QTc 间期的影响。本品对 QTc 间期无较大影响（即>20 ms），维奈克拉暴露和 QTc 间期变化之间无相关性。药代动力学在低脂肪餐的同时服用维奈克拉（每日一次，400 mg 剂量），其稳态 Cmax 的平均值（±标准差）为 2.1±1.1 mcg/ mL，AUC0-24h 为 32.8±16.9 mcg•h/mL。在 150-800 mg 剂量范围（批准的最大推荐剂量的 0.25-1.33 倍），维奈克拉的稳态 AUC 呈比例性增加。维奈克拉的药代动力学不随时间改变。吸收在非空腹条件下多次口服给药，给药后 5-8 小时达到维奈克拉最大血药浓度。食物影响相比于空腹条件下，低脂肪餐（约 512 千卡、25%脂肪卡路里、60%碳水化合物卡路里和 15%蛋白卡路里）和高脂肪餐（约 753 千卡，55%脂肪卡路里、28%碳水化合物卡路里和17%蛋白卡路里）条件下进行维奈克拉给药，维奈克拉暴露分别增加约 3.4 倍和 5.1-5.3 倍。第20页，共32页分布在 1-30 微摩（0.87-26 mcg/mL）浓度范围内，维奈克拉与人血浆蛋白高度结合，且血浆非结合分数<0.01。平均血液-血浆比为 0.57。患者中维奈克拉的表观分布容积（Vdss/F）范围为 256-321 L。消除维奈克拉的终末消除半衰期约为 26 小时。代谢体外研究表明，维奈克拉主要经 CYP3A 代谢。血浆内主要代谢物为 M27，在体外其抗BCL-2 的活性比维奈克拉的活性低至少 58 倍，其 AUC 为原型药物 AUC 的 80%。排泄健康受试者单次口服放射性标记 [ 14C]-维奈克拉 200 mg 后，在 9 天内，在粪便中回收>99.9%的剂量（原型药物为 20.8%），且<0.1%的剂量排泄至尿液。特殊人群基于年龄（19-93 岁）、性别、种族（白人、黑人、亚洲人等）、体重、轻度至重度肾功能损害（CLcr 为 15-89 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 计算）或轻度至中度肝功能损害（总胆红素正常且天冬氨酸转氨酶（AST）＞正常值上限（ULN）或总胆红素为 ULN 的 1-3 倍）研究中，未见维奈克拉药代动力学具有临床显著差异。尚不确定 CLcr ＜15 mL/min 或透析对维奈克拉药代动力学的影响。肝功能损害患者重度肝功能损害受试者单次服用本品 50 mg 后，维奈克拉的系统暴露量（AUC0-INF）比肝功能正常受试者高 2.7 倍（见

）。在轻度或中度肝功能损害受试者与肝功能正常受试者之间，维奈克拉的系统暴露量未见临床相关差异。药物相互作用研究临床研究当与阿扎胞苷、阿奇霉素、阿糖胞苷、地西他滨、胃酸减少类药物或利妥昔单抗同时使用时，未观察到维奈克拉在药代动力学中的临床显著差异。酮康唑酮康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 BCRP 抑制剂）以 400 mg 的剂量，每日一次，连续 7 天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的 Cmax 和 AUC0-INF 分别增加 130%和 540%（见

）。第21页，共32页利托那韦利托那韦（一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 OATP1B1/B3 抑制剂）以 50 mg 的剂量，每日一次，连续 14 天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的 Cmax 和 AUC0-INF 分别增加 140%和 690%（见

）。泊沙康唑与维奈克拉 400 mg 单独给药相比，泊沙康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂）以 300 mg 的剂量连续 7 天与本品 50 mg 和 100 mg 同时给药，使维奈克拉的 Cmax 分别升高了 61%和 86%。维奈克拉 AUC24 分别升高了 90%和 144%。利福平利福平 600 mg（一种 OA TP1B1/B3抑制剂和 P-gp 抑制剂）单剂量与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的 Cmax 和 AUC0-INF 分别增加 106%和 78%。利福平 600 mg（一种强效 CYP3A诱导剂）每日一次，连续 13 天与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的 Cmax 和 AUC0-INF 分别降低了 42%和 71%（见

）。华法林本品 400 mg 单剂量与华法林 5 mg 同时给药，使 R-华法林和 S-华法林的 Cmax 和 AUC 0-INF 增加 18%至 28%（见

）。地高辛本品 100 mg 单剂量与地高辛（一种 P-gp 底物）0.5 mg 同时给药，使地高辛 Cmax 和AUC0-INF 分别增加 35%和 9%（见

）。体外研究维奈克拉不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂。维奈克拉为 CYP2C8、CYP2C9 和 UGT1A1 的弱效抑制剂。维奈克拉并非 UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7 的抑制剂。维奈克拉为 P-gp 和 BCRP 抑制剂和底物，和 OATP1B1 弱效抑制剂。维奈克拉不是 OA TP1B3、OCT1、OCT2、OA T1、OA T3、MATE1 或 MA TE2K抑制剂。遗传药理学OA TP1B1转运体表型对维奈克拉暴露量无影响。

急性髓系白血病维奈克拉联合阿扎胞苷第22页，共32页VIALE-A 是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、多中心试验（NCT02993523），评估了本品联合阿扎胞苷（VEN+AZA）与安慰剂联合阿扎胞苷（PBO+AZA）的有效性和安全性。患者在完成爬坡期给药方案后，第 1-28 天接受本品 400 mg 每日一次口服（见

）或安慰剂给药，同时从第 1 疗程第 1 天开始在每个 28 天疗程的第 1-7 天接受阿扎胞苷75 mg/m2 静脉或皮下给药。在剂量爬坡期间，患者接受 TLS 预防并住院监测。在第 1 疗程治疗后，如骨髓评估确认缓解（定义为原始细胞小于 5%），对于存在血细胞减少的患者允许中断本品或安慰剂治疗最长至 14 天或 ANC 恢复至 ≥500/μL 和血小板计数≥50×103/μL。对于在第 1 疗程结束时有耐药性疾病的患者，在第 2 或 3 疗程后以及有临床指征时进行骨髓评估。中断给药后，在本品或安慰剂恢复给药的同一天恢复阿扎胞苷给药。在临床试验中，通过降低阿扎胞苷剂量处理血液学毒性（见

）。患者持续接受治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。共随机了 431 例患者：VEN+AZA 组 286 例，PBO+AZA 组 145 例。基线人口统计学和疾病特征参见表 13。表 13. VIALE-A 中 AML 患者的基线人口统计学和疾病特征特征 本品+阿扎胞苷N=286安慰剂+阿扎胞苷N=145年龄中位数：岁（范围） 76（49, 91） 76（60, 90）种族白人；% 76 75黑人或非裔美国人；% 1 1.4亚洲人；% 23 23男性；% 60 60ECOG 体能状态评分；%0-1 55 562 40 413 5.6 3.4骨髓原始细胞；%<30% 30 28≥30%至<50% 21 23≥50% 49 49病史；%原发性 AML 75 76继发性 AML 25 24细胞遗传学风险 a；%第23页，共32页特征 本品+阿扎胞苷N=286安慰剂+阿扎胞苷N=145中危 64 61高危 36 39突变类型分析；n/Nb（%）IDH1 或 IDH2 61/245（25） 28/127（22）IDH1 23/245（9.4） 11/127（8.7）IDH2 40/245（16） 18/127（14）FLT3 29/206（14） 22/108（20）NPM1 27/164（16） 17/86（20）TP53 38/164（23） 14/86（16）a 根据 2016 年美国国家综合癌症网络（NCCN）指导原则。b 基线时收到的可评价 BMA 样本数量。基于总生存期（OS）评价有效性，即指从随机化日期至全因死亡日期。VEN+AZA 联合治疗后的 OS 优于 PBO+AZA。OS 的 Kaplan-Meier 曲线参见图 1。VIALE-A 的有效性结果参见表 14。图 1. VIALE-A 中总生存期的 Kaplan-Meier 曲线

表 14. VIALE-A 的有效性结果终点 本品+阿扎胞苷（N=286）安慰剂+阿扎胞苷（N=145）总生存期中位数 a（月）（95% CI）14.7（12.1, 18.7）9.6（7.4, 12.7）风险比 b（95% CI） 0.58（0.46, 0.72）p 值 b <0.001

第24页，共32页终点 本品+阿扎胞苷（N=286）安慰剂+阿扎胞苷（N=145）缓解率CR，n（%） 111（39） 26（18）（95% CI） （33, 45） （12, 25）p 值 c <0.001DOCR 中位数 a,d（月） 22.1 13.495% CI （16.7, 27.0） （10.3, 15.1）CR+CRh，n（%） 186（65） 33（23）（95% CI） （59, 71） （16, 30）p 值 c <0.001DOCR+CRh 中位数 a,e（月） 18.8 15.195% CI （16.3, 24.0） （10.4, 15.7）CI=置信区间；CR=完全缓解；CRh=完全缓解，伴部分血细胞计数恢复；DOCR=CR 持续时间；HR=风险比；- =未达到。CR（完全缓解）定义为绝对中性粒细胞计数>1,000/μL、血小板>100,000/μL，不依赖于红细胞输注，骨髓原始细胞<5%。无外周原始细胞及 Auer 小体，无髓外疾病。CRh（完全缓解，伴部分血细胞计数恢复）定义为骨髓原始细胞<5%、无疾病迹象，外周血细胞计数部分恢复（血小板>50,000/μL 和 ANC>500/μL）。aKaplan-Meier 估计值。b 风险比估计值（VEN+AZA vs. PBO+AZA）基于 Cox 比例风险模型，按随机化时分配的细胞遗传学（中危、高危）和年龄（18 至<75 岁、≥75 岁）分层；p 值基于按相同因素分层的对数秩检验。cp 值来自按年龄和细胞遗传学风险分层的 Cochran-Mantel-Haenszel 检验。dCR持续时间定义为从首次CR缓解日期至最早出现经证实的形态学复发、经证实的疾病进展迹象或疾病进展导致死亡的日期之间的天数。eCR+CRh持续时间定义为从首次CR+CRh缓解日期（首次CR或CRh）至最早出现经证实的形态学复发、经证实的疾病进展迹象或疾病进展导致死亡的日期之间的天数。在接受 VEN+AZA 治疗的患者中，在基线时依赖于红细胞（RBC）和/或血小板输注的患者为 154 例；在这些患者中，50%（77/154）在基线后任何连续≥56 天期间不再依赖于 RBC和血小板输注。在接受 VEN+AZA 治疗的患者中，在基线时不依赖于 RBC 和血小板输注的患者为 132 例，其中 69%（91/132）在基线后任何连续≥56 天期间保持不依赖于输血。在接受 PBO+AZA 治疗的患者中，在基线时依赖于 RBC 和/或血小板输注的患者为 82 例；在这些患者中，27%（22/82）的患者在基线后任何连续≥56 天期间不再依赖于 RBC 和血小板输注。在接受 PBO+AZA 治疗的患者中，在基线时不依赖于 RBC 和血小板输注患者为 63 例，其中 43%（27/63）在基线后任何连续≥56 天期间保持不依赖于输血。VEN+AZA 治疗后至首次 CR 或 CRh 缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.6-30.8 个月）。

第25页，共32页研究M14-358M14-358 是一项在新诊断的 AML 患者中进行的本品联合阿扎胞苷（n=84）治疗的非随机、开放的临床试验。在该研究的患者中，67 例患者接受了阿扎胞苷联合治疗，患者为年龄在 75 岁或以上，或者因合并症不能接受强诱导化疗。患者在完成爬坡期给药后，接受本品 400 mg、每日一次口服给药，同时联合阿扎胞苷（从第 1 疗程第 1 天开始，在每个 28 天疗程的第 1-7 天静脉或皮下给予 75 mg/m2）（见

）。在剂量爬坡期间，患者接受 TLS 预防并住院监测。患者持续接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在第 1 疗程治疗后，如骨髓评估确认缓解（定义为原始细胞小于 5%），对于存在血细胞减 少的 患者 允许 中断本品 治疗 最长 至 14 天 或 ANC 恢复至 ≥500/μL 和 血小 板计 数≥50×103/μL。在临床试验中，通过降低阿扎胞苷剂量处理血液学毒性（见

）。人群的基线人口统计学和疾病特征参见表 15。表15. 接受本品联合阿扎胞苷的 AML 患者基线特征特征 本品联合阿扎胞苷N = 67年龄中位数：岁（范围） 76 （61-90）种族白人；% 87黑人或非裔美国人；% 4.5亚洲人；% 1.5夏威夷原住民或太平洋岛民；% 1.5美洲印第安人/阿拉斯加原住民；% 0未报告的其他人种；% 6男性；% 60ECOG 体能状态评分；%0-1 642 333 3病史；%原发性 AML 73继发性 AML 27突变类型分析；n/Na；（%）TP53 15IDH1 或 IDH2 27FLT-3 16NPM1 19细胞遗传学风险 b,c；%第26页，共32页中危 64高危 34基线合并症 d，%严重的心脏病 4.5严重的肺部疾病 1.5中度肝功能损害 9肌酐清除率<45mL/min 13ECOG = 美国东部肿瘤协作组。a 包括可供分析的样品量不足的患者，阿扎胞苷组 6 例。b 根据 2014 年美国国家综合癌症网络（NCCN）的风险类别定义。c 阿扎胞苷组的 1 例患者中无有丝分裂（经荧光原位杂交分析 [FISH] ，排除了有利风险）。d 患者可能患有一种以上的合并症。有效性结果如表 16 所示。表 16. 新诊断 AML 患者接受本品联合阿扎胞苷治疗的有效性结果有效性结果 本品联合阿扎胞苷N = 67CR，n（%） 29（43）（95% CI） （31，56）CRh，n（%） 12（18）（95% CI） （9.6，29）CI =置信区间；CR=完全缓解；CRh=完全缓解，伴部分血细胞计数恢复；

本品联合阿扎胞苷的中位随访时间为 15.9 个月（范围：0.4 ~ 40.3个月）。CR 持续的中位时间为 23.8 个月（95% CI ：15.4，-），CR+CRh 持续的中位时间为 26.5 个月（95% CI ：17.4，-）。接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者，达到首次 CR 或 CRh 的中位时间为 1.0 个月（范围：0.7 至 8.9 个月）。在接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者中，12%（8/67）的患者随后接受了干细胞移植。该研究另外入组了 17 例患者（年龄范围：65 ~ 74 岁），未患有无法接受强诱导化疗的已知合并症，接受了本品联合阿扎胞苷治疗。17 例接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者的 CR 率为 35%（95%CI：14%，62%）。CRh率为 41%（95%CI：18%，67%）。9 例（53%）患者随后接受了干细胞移植。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤本品单药治疗在既往经治 CLL 或 SLL 患者中的有效性基于四项单臂研究。M13-982M13-982（NCT01889186）是一项开放标签、多中心试验，入组了106例接受过至少一种既往治疗的伴17p缺失CLL患者。在该试验中，采用Vysis CLL FISH 探针试剂盒在外周血样本中确认携带17p缺失的患者接受本品治疗。患者在完成剂量爬坡计划后，接受本品400 mg口服给药、每日一次。有效性是基于IRC评估的总缓解率（ORR）。第27页，共32页表 17. M13-982 研究人群基线人口统计学和疾病特征特征 N=106年龄，岁；中位数（范围） 67（37-83）白人；% 97男性；% 65ECOG 体能状态；%012

40528肿瘤负荷；%绝对淋巴细胞计数≥25×109 /L一个或多个淋巴结≥5cm

5053既往治疗的数量；中位数（范围） 2.5（1-10）自诊断起的时间，年；中位数（范围）a 6.6 (0.1-32.1)ECOG=东部肿瘤协作组a N=105在评估时，中位接受治疗时间为12.1个月（范围：0至21.5个月）。有效性结果如表18所示。表18. 研究M13-982中既往接受过治疗的伴17P缺失CLL患者有效性结果（IRC评估）终点 维奈克拉N = 106ORR, n (%) a(95% CI)85 (80)(71, 87)CR + CRi, n (%)CR, n (%)CRi, n (%)8 (8)6 (6)2 (2)nPR, n (%) 3 (3)PR, n (%) 74 (70)CI =置信区间；CR =完全缓解；CRi=完全缓解伴骨髓不完全恢复；IRC=独立审查委员会；nPR=结节性部分缓解；ORR=总缓解率（CR + CRi + nPR + PR）；PR =部分缓解。a 根据2008 IWCLL指南至首次应答中位时间为0.8个月（范围：0.1至8.1个月）。根据后期数据截止日期和研究者评估的有效性，缓解持续时间（DOR）范围为2.9至32.8+个月。中位随访时间为22个月，未达到中位DOR。对经本品治疗后达到CR或CRi的患者，在外周血和骨髓中进行微小残留病（MRD）评估。3%（3/106）患者外周血和骨髓达到MRD阴性（每104个白细胞中少于一个CLL细胞）。M12-175M12-175 (NCT01328626)是一项开放标签、多中心试验，入组了先前接受过治疗的CLL第28页，共32页或SLL患者（包括伴17p 缺失）。对67例（59例CLL患者，8例SLL患者）接受本品（完成剂量爬坡计划后，每日一次、每次400 mg口服）的患者进行了有效性评估。患者持续接受该剂量治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。在评估时，中位治疗持续时间为22.1个月（范围：0.5至71.7个月）。年龄中位数为65岁（范围：42至84岁），78%的患者是男性，87%的患者是白人。既往治疗的中位数为3（范围：1至11）。在基线时，67%的患者有一个或多个淋巴结≥5cm，30%的患者ALC≥25×109 /L，33%的患者有记录的未突变的IgVH，21%的患者有记录的17p缺失。基于2008IWCLL指南，由IRC进行有效性评估。ORR为76%（95%CI：64%，86%），CR+CRi率为10%，PR率为66%。中位DOR为36.2个月（范围：2.4至52.4个月）。M14-032M14-032（NCT02141282）是一项开放标签、多中心试验，纳入既往伊布替尼或艾代拉里斯治疗期间或之后进展的CLL患者。完成剂量爬坡计划[见用法用量]之后，患者接受每日一次、每次400mg本品口服治疗。患者持续接受此剂量治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。在分析时，治疗的中位持续时间为19.5个月（范围：0.1至39.5个月）。在接受治疗的127例患者中（91例患者既往使用伊布替尼治疗，36例患者既往使用艾代拉里斯治疗），年龄中位数为66岁（范围：28至85岁），70%的患者为男性，92%的患者为白人。既往治疗的中位数为4（范围：1至15）。在基线时，41%的患者有一个或多个淋巴结≥5cm，31%的患者ALC≥25×109 /L，57%的患者有记录的未突变的IgVH，39%的患者有记录的17p缺失。有效性基于2008年IWCLL 指南，由IRC进行了评估。ORR为70%（95%CI：61%，78%），CR+CRi率为5%，PR率为65%。中位随访时间为19.9个月（范围：2.9 至36个月），未达到中位DOR。M14-728M14-728研究是一项2期开放标签、多中心试验，旨在评估维奈克拉对复发/难治性CLL/SLL患者的疗效。M14-728研究的队列1共入组69名既往至少接受过一种治疗的伴17p缺失的复发/难治性CLL/SLL患者，其中51名为中国大陆患者。患者在完成剂量爬坡给药计划后，每天口服一次本品400mg。患者持续接受治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或符合其他停止治疗标准。有效性由独立审查委员会（IRC）根据2008 IWCLL标准进行评估。

药理作用维奈克拉是选择性的、口服可吸收的 BCL-2（一种抗凋亡蛋白）小分子抑制剂。已有研究显示 BCL-2 在 CLL 细胞和 AML 细胞内过度表达，介导肿瘤细胞的存活，并与化疗药物耐药性相关。维奈克拉通过直接与 BCL-2 蛋白结合，取代促凋亡蛋白（如 BIM）与 BCL-2 蛋白的结合，引发线粒体外膜通透性增加和半胱天冬酶的活化，帮助恢复凋亡过程。非临床研究显示，维奈克拉对过度表达 BCL-2 的肿瘤细胞有细胞毒活性。毒理研究遗传毒性维奈克拉的细菌致突变（Ames）试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。维奈克拉剂量达 835 mg/kg 时，小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。代谢产物 M27的 Ames 和染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性采用雄性、雌性小鼠开展了生育力和早期胚胎发育研究。研究中评估交配、生育力、着床后的胚胎发育。维奈克拉剂量达 600 mg/kg/天时，对发情周期、交配、生育力、黄体、子宫内着床或每窝存活胎仔数未见影响。但是，基于犬在暴露量低至 0.5 倍人用剂量 400mg 的暴露量（以 AUC 计）时可观察到睾丸毒性（生殖细胞损失），维奈克拉对男性生育力存在风险。胚胎-胎仔发育研究中，妊娠小鼠和妊娠兔在器官发生期给予维奈克拉。维奈克拉150mg/kg/天（以 AUC 计，母体暴露量约为人每天 400 mg 时暴露量的 1.2 倍）引起小鼠着床后流产增加和胎仔体重降低，在小鼠和兔中均未见致畸性。哺乳期大鼠于分娩后第 8 至 10 天单次经口给予维奈克拉 150mg/kg，维奈克拉的乳汁含量比血浆含量低 1.6 倍。乳汁中主要为原型药物（维奈克拉）和三种痕量水平的代谢产物。致癌性尚未开展维奈克拉的致癌性研究。幼龄动物毒性幼龄动物毒性试验中，小鼠于出生后第7至第60日经口给予维奈克拉10、30、100mg/kg/天，≥30mg/kg/天可见毒性反应的临床表现包括活动性下降、脱水、皮肤苍白和弓背；100mg/kg/天可见死亡和对体重的影响；与维奈克拉相关的其他反应为≥10mg/kg/天的淋巴细第31页，共32页胞可逆性降低。10mg/kg/天剂量约为在临床上给予20 kg体重儿童400mg的剂量的0.06倍（以mg/m2计）。其他毒性维奈克拉可引起犬多种组织（包括胆囊、胰腺外分泌部和胃）出现微小至轻度的单细胞坏死，但未见组织完整性的破坏或器官功能障碍的证据。经过4周给药期和随后的4周恢复期，部分组织中仍存在极少量单细胞坏死，尚未评估更长给药周期或恢复期后的可逆性。对犬约3个月连续每天给予维奈克拉后，维奈克拉可引起由于黑色素损失导致的犬毛逐渐变白。

密封，不超过 30°C 保存。

使用聚氯乙烯/聚乙烯/聚三氟氯乙烯（PVC/PE/PCTFE）铝箔泡罩包装。10mg：14 片/盒（2 片/板，7 板/盒）；50mg：7 片/盒；（1 片/板，7 板/盒）；100mg：28 片/盒（4 片/板，7 板/盒）；14 片/盒（2 片/板，7 板/盒）。

10mg：24 个月；50mg：24 个月；100mg：36 个月。

进口药品注册标准：JX20201040

10mg：国药准字 HJ2020005350mg：国药准字 HJ20200054100mg：国药准字 HJ20200055

名称：AbbVie Inc.注册地址：1 N Waukegan Road, North Chicago, IL 60064，United States of America

企业名称：AbbVie Ireland NL B.V .第32页，共32页生产地址：Manorhamilton Road, Sligo, Sligo, Ireland

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