缬沙坦胶囊

活性成份：缬沙坦。化学名称：N-戊酰基-N-[[2'-(1 H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-L-缬氨酸。

分子式：C24H29N5O3分子量：435.52辅料：微晶纤维素、聚维酮 K30、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。

80 mg

治疗轻、中度原发性高血压。

推荐剂量：本品 80 mg 或 160 mg，每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用（见

）。建议每天在同一时间用药（如早晨）。用药 2 周内达确切降压效果，4 周后达最大疗效。降压效果不满意时，可加用利尿剂。老年人通常不需要调整起始剂量。轻中度肾功能损害患者无需调整起始剂量。重度肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）见

。非胆管源性、无胆汁淤积的轻中度肝功能损害者无需调整剂量。对于重度肝功能损害患者没有可供推荐的剂量。肝、肾功能损害患者使用本品需要加强监测。缬沙坦可以与其他抗高血压药物联合应用。

本品用于儿童和青少年（18 岁以下）的有效性和安全性尚无相关研究。

包括 2316 名高血压患者的安慰剂与缬沙坦胶囊对照试验中，缬沙坦胶囊组的总不良事件（AE）发生率同安慰剂组的相似。在一项使用 320 mg 缬沙坦治疗的 642 名高血压患者进行的为期 6 个月的开放扩展试验中，不良事件的总发生率与安慰剂对照试验中观察到的相似。10 个安慰剂对照试验报告的不良事件发生情况，患者服用缬沙坦 10-320 mg/日，直至 12 周。2316 名患者中 1281 人、660 人分别服用缬沙坦 80 mg、160 mg。不良事件发生率与用药剂量及用药时间无关，与性别、年龄及种族无关。根据系统器官分类，临床研究、上市后使用经验和实验室检查的不良反应列于下表。不良反应按发生率由高到低分为如下几类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。在每个组中，不良反应按严重性从高到低排列。对于上市后使用经验和实验室检查的所有不良反应报告，不适于按照发生频率进行分组，因此其发生率记为“未知”。高血压患者的临床试验中还观察到以下不良事件（无论是否与研究药物有关）：关节痛、无力、背痛、腹泻、头晕、头痛、失眠、性欲降低、恶心、水肿、咽炎、鼻炎、窦炎、上呼吸道感染、病毒感染、心悸、便秘、口干、消化不良和肠胃胀气、肌肉疼挛、焦虑、感觉异常、嗜睡、呼吸困难、阳痿。临床试验中，发生频率较低的其他事件包括胸痛、晕厥、厌食、呕吐。上市后的应用经验

罕有血管性水肿的报告。在这些患者中，有些之前在其他药物，包括 ACE 抑制剂治疗期间发生过血管性水肿。曾发生过血管性水肿的患者不得再次使用本品。

肝酶水平升高以及极为罕见的肝炎报告

肾功能损害、肾衰竭

高钾血症

脱发、大疱性皮炎

收到过极为罕见的血小板减少报告

血管炎在接受血管紧张素 II 受体阻断剂治疗的患者中收到过发生横纹肌溶解的罕见病例的报告。由于这些反应是从一个大小不确定的人群自愿报告的，故并不能可靠地估计其发生频度或确定与药物暴露的因果关系。

对缬沙坦或者本品中其他任何赋形剂过敏者。妊娠（见

）。目前尚无重度肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）患者的用药数据。不能在糖尿病患者合用本品与阿利吉仑。

在妊娠的中间三个月及最后三个月时应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可能损伤胚胎的肾功能，增加胚胎和新生儿患病和死亡风险。可能导致羊水过少，肺发育不全、骨骼畸形。潜在的新生儿不良反应包括：颅骨发育不良、无尿、低血压、肾衰竭以及死亡。当发现妊娠时，应立即停用本品。

极少数情况下，严重缺钠和/或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），应用本品治疗开始时，可能出现症状性低血压。应该在用药之前，纠正低钠和/或血容量不足，例如将利尿剂减量。如果发生低血压，应该让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。血压稳定后可以继续本品治疗。

12 例因单侧肾动脉狭窄导致的继发性肾血管性高血压患者短期服用本品 4 天，没有引起肾血流动力学、肌酐、尿素氮（BUN）明显变化。由于其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的 BUN 和肌酐升高，建议作为安全手段监测 BUN 和肌酐。

轻中度肾功能损害患者无需调整起始剂量。肾功能损害患者使用本品需要加强监测。没有严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）患者使用本品的资料，不推荐使用（见

）。不能在糖尿病患者合用本品与阿利吉仑。避免在肾功能损害（肌酐清除率<60 mL/min）的患者联合使用本品与阿利吉仑。由于对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制作用，易感个体可能会发生肾功能改变。对于肾功能可能部分依赖于 RAAS 活性的患者（例如肾动脉狭窄、慢性肾功能损害、严重的充血性心力衰竭、或者血液容量不足），使用抑制 RAAS 的药物（包括缬沙坦胶囊）时，导致急性肾功能损害（包括急性肾衰）的风险增高。此类敏感患者使用本品时应当定期监测肾功能。

非胆管源性、无胆汁淤积的轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。缬沙坦主要以原型从胆汁排泄，胆道梗阻患者排泄减少（见

）。胆道梗阻、胆汁淤积患者应慎用本品。对于重度肝功能损害患者没有可供推荐的剂量。肝功能损害患者使用本品需要加强监测。

缬沙坦治疗的患者报告有发生血管性水肿，包括喉和声门水肿，引起气道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌肿胀；其中一些患者曾有使用其他药物（包括 ACE 抑制剂）时出现血管性水肿的历史。发生血管性水肿的患者应立即停用缬沙坦胶囊，且不得再次使用。

对联合应用血管紧张素 II 受体拮抗剂（包括缬沙坦胶囊）与 ACE 抑制剂或阿利吉仑应当非常慎重。当联合使用本品与其他阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，应当密切监测血压、肾功能和电解质。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活剂是血管紧张素 II，是由血管紧张素 I 在血管紧张素转化酶（ACE）作用下形成的。血管紧张素 II 与各种组织细胞膜上的特异受体结合。它有多种生理效应，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素 II 是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素（AT）II 受体拮抗剂，它选择性作用于 AT1受体亚型，产生对血管平滑肌和肾上腺等的药理作用。AT2受体亚型与心血管效应无关。缬沙坦对 AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与 AT1受体的亲和力比 AT2受体强 20000 倍。ACE 将血管紧张素 I 转化为血管紧张素 II，并降解缓激肽。血管紧张素 II 受体拮抗剂-缬沙坦对 ACE 没有抑制作用，不引起缓激肽或 P 物质的潴留，所以不会引起咳嗽。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心率。对大多数患者，单剂口服 2 小时内产生降压效果，4-6 小时达作用高峰，降压效果维持至服药后 24 小时以上。重复给药时，治疗 2-4 周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步显著增强降压效果。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他临床不良事件。在对高血压患者进行的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平没有明显影响。

吸收：口服缬沙坦一种药物后 2-4 小时血浆浓度达峰值。本品的平均绝对生物利用度为 23%。进食时服用缬沙坦，使 AUC 减少 48%，但是无论是否进食时服用，8 小时后的血药浓度相似。AUC 减少对临床疗效无明显影响，本品可以进餐时或空腹服用。分布：静脉给药后缬沙坦的稳态分布容积约为 17L，表明缬沙坦不广泛分布到组织中。缬沙坦绝大部分（94-97%）与血清蛋白（主要是白蛋白）结合。生物转化：大部分缬沙坦不会发生生物转化，只有约 20% 的缬沙坦会转化为代谢物。血浆中存在羟基代谢物，但浓度很低（低于缬沙坦 AUC 的 10%）。该代谢物没有药理学活性。清除：缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（α相半衰期<1 小时，终末半衰期约 9 小时）。缬沙坦主要经粪便（约占 83%）和尿（约占 13%）以原型排泄。静脉给药后，缬沙坦的血浆清除率约为 2L/h，肾清除率为 0.62L/h（约占总清除率的 30%）。缬沙坦的半衰期为 6 小时。在研究的剂量范围内，缬沙坦药代动力学曲线呈线性。重复给药时，缬沙坦的药代动力学特征与单次给药相似；每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。与肝血流量（30L/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约 2L/小时）。特殊临床情况下的药代动力学老年人：与青年志愿者相比，一些老年人（>65 岁）缬沙坦全身组织浓度稍增高，但无临床意义。肾功能损害患者：由于缬沙坦仅有 30% 从肾排泄，肾功能与缬沙坦系统暴露量间无明确相关性。因此，轻-中度肾功能损害患者不需要调整剂量（严重肾功能损害见

）。尚未见关于血液透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合，不大可能经透析清除。肝功能损害患者：大约 70% 的缬沙坦以原型经胆汁排泄，缬沙坦不经生物转化，因此，缬沙坦系统暴露量与肝功能不全无关。对非胆管源性、无淤胆的轻中度肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者，缬沙坦的 AUC 增加约 1 倍（见

）。

遗传毒性缬沙坦 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予缬沙坦剂量达 200 mg/kg/d，未见对雌性和雄性大鼠生育力的明显不良影响，为人体最大推荐剂量（按体表面积计算，体重 60 kg，人体给药剂量为 320 mg/d）的 6 倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠经口给予缬沙坦剂量达 600 mg/kg/d，妊娠兔经口给药剂量达 10 mg/kg/d，未见对子代生长发育的明显影响。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期间经口给予母体毒性（体重增加值和摄食量降低）剂量的缬沙坦 600 mg/kg，可见胚胎体重、胎仔出生体重和存活率明显降低，胎仔发育迟缓。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窝丢失、流产和胎仔低体重）与缬沙坦剂量为 5 mg/kg/d 和 10 mg/kg/d 时的母体毒性（发生死亡）有关。 NOAEL 值在小鼠、大鼠和兔分别为 600 mg/kg/d、200mglkg/d 和 2 mg/kg/d，分别相当于人体最大推荐剂量（按体表面积计算，体重 60 kg，人体给药剂量为 320 mg/d）的 9 倍、6 倍和 0.1 倍。致癌性小鼠和大鼠掺食法给予缬沙坦剂量分别达 160 和 200 mg/kg/天，连续给药 2 年，未见致癌性，分别为人体最大推荐剂量（按体表面积计算，体重 60 kg，人体给药剂量为 320 mg/d）的 2.6 和 6 倍。

化学名称：N-戊酰基-N-[[2＇-(1 H-四氮唑-5-基)[1,1＇-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。分子式：C24H29N5O3分子量：435.52

天大药业（珠海）有限公司

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