罗培干扰素α-2b注射液

XXXX年XX月XX日

罗培干扰素α-2b注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：罗培干扰素α-2b注射液商品名称：百斯锐明®英文名称：Ropeginterferon alfa-2b Injection汉语拼音：Luopei Ganraosu α-2b Zhusheye

主要成分名称：罗培干扰素α-2b活性成分来源：本品系通过 DNA 重组技术由含有高效表达人脯氨酸干扰素a-2b基因的大肠杆菌经发酵、分离和高度纯化后得到脯氨酸干扰素 α-2b，后经聚乙二醇PEG化修饰而成。警示语严重疾病风险α 干扰素，包括本品，可引起或加重致命性的或危及生命的神经精神、自身免疫性、 缺血性和感染性疾病， 因此， 应定期严密监测患者的临床和实验室评价参数。 若患者出现持续性重度或加重的上述疾病体征或症状时，则应停止治疗。在停止本品治疗后，大多数病例（但非全部）的这些症状会消失[见

，

和

]。

辅料名称：氯化钠、无水醋酸钠、冰醋酸、苯甲醇、聚山梨酯80、注射用水。

本品为无色至淡黄色澄清液体。

单药适用于既往接受羟基脲治疗效果不佳的真性红细胞增多症成人患者。

预填充式注射器装：500 μg（1 ml）/支

本品应在具有本疾病治疗经验的医生监督下使用。本品仅供皮下注射使用。本品可供长期治疗，可由医生或其他医护人员或接受过预充式注射器皮下注射培训的患者或者患者家属给药。操作方法必须遵守“使用操作说明”。给药剂量

罗培干扰素α-2b推荐的起始剂量为250µ g（第1周第1天注射），第3周第1天350µ g，第5周第1天接受推荐目标给药剂量500µ g，之后每2周皮下注射一次，维持剂量可根据患者情况进行个体化调整； 若患者同时接受其他的降细胞治疗药物，在剂量滴定阶段，所接受其他的降细胞治疗药物也必须适当地减少。

建议维持剂量为500µ g，每2周皮下注射一次， 达到血液学参数稳定 （红细胞压积＜45%， 血小板≤400×109/L， 白细胞＜10× 109/L） 后， 应持续500µ g或最大可耐受剂量每2周给药至少1年， 之后由临床医生依据患者情况延长注射间隔， 最长可为每4周皮下注射一次； 部分患者在转换为每4周皮下注射后， 若患者血液学指标无法控制 （红细胞压积≥45%或血小板＞400× 109/L或白细胞≥10× 109/L），建议恢复为每2周注射。

应密切监测患者血液学参数， 定期监测全血细胞计数 （CBC） ， 在启动治疗后血液学参数尚未稳定的初始治疗阶段建议每2周监测一次，血液学参数稳定后的维持治疗阶段每3~6个月监测一次。如有临床指征，则增加CBC监测频率。治疗初期可能需要静脉放血或红细胞单采作为辅助治疗，使高粘滞血症恢复正常。治疗期间若发生不良反应， 需降低剂量或中断治疗直到不良反应减轻， 之后，应以发生不良反应的前一剂量重新给药，如果出现药物相关不良反应， 应根据下表（表1）进行降低剂量或中断治疗。治疗期间应监测患者肝功能和肾功能指标（见

）。如果降低剂量后疗效不佳，应该在毒性恢复至1级后可考虑将剂量增加至更高剂量。表1 罗培干扰素α-2b不良反应的剂量调整不良反应a 严重程度 剂量调整肝酶升高伴胆红素升高，或其他肝代偿失调证据较基线水平升高中断治疗直至恢复， 以低于中断剂量50μg的剂量重新开始治疗。如果中断剂量为50μg，则在恢复之前停止治疗。 如果4次剂量调整后毒性持续存在，则考虑永久停药。肝酶升高>5×正常上限 （ULN）且≤20×ULN剂量减少50μg； 如果毒性未改善， 则继续每两周减少一次剂量，直至丙氨酸氨基转移酶（ALT） 和天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 恢复至 ＜3×ULN（如果基线水平正常） 或3×基线水平（如果基线水平异常），γ-谷氨酰转移酶（GGT）恢复至＜2.5×ULN（如果基线水平正常）或2.5×基线水平（如果基线水平异常）。如果中断剂量为50μg， 则在恢复之前停止治疗。＞20×ULN中断治疗， 直至ALT和AST恢复至＜3×ULN（如果基线水平正常）、1.5×基线水平（如果基线水平异常） ， γ-谷氨酰转移酶 （GGT）恢复至＜2.5×ULN（如果基线水平正常）或2×基线水平 （如果基线水平异常） 。 如果4次剂量调整后毒性持续存在， 则考虑永久停药。血细胞减少症贫血： 血红蛋白 （Hgb）＜80 g/L血小板减少：25×109/L≤血小板计数＜50×109/L白细胞减少： 1.0×109/L≤白细胞计数 （WBC）＜2.0×109/L剂量减少50μg； 如果毒性未改善， 继续每两周减少一次剂量，直至血细胞恢复至 Hgb＞100g/L、血小板＞ 75×109/L、WBC＞3.0×109/L；

如果中断剂量为50μg， 则在恢复之前停止治疗。贫血： 血红蛋白水平危及生命，或需要紧急干预血小板减少： 血小板计数＜25×109/L白细胞减少： WBC＜1.0×109/L中断治疗直至Hgb＞100 g/L 、血小板＞75×109/L、WBC＞3.0×109/L恢复。如果4次剂量调整后毒性持续存在， 则考虑永久停药。抑郁轻度，无自杀念头 如果持续存在（＞8周），考虑精神科会诊。中度，无自杀念头 考虑减量和精神科会诊。重度，或有自杀念头 停止治疗，推荐精神科会诊。a不良反应评定遵循《不良事件通用术语标准》(CTCAE) 5.0版。

特殊人群肝功能不全基于可代偿性肝硬化患者 （即Child-Pugh A级） 接受其他聚乙二醇干扰素α类药物 （pegylated interferon alfa-2a） 治疗的安全性结果， 建议轻度肝功能不全的成人患者接受本品治疗无须调整剂量。目前尚无在失代偿期肝硬化 （即Child-Pugh B级或C级） 患者中使用干扰素α产品的评估报告，因此失代偿期肝硬化患者禁用本品。肾功能不全已有肾功能不全的患者接受其他的干扰素α类药物 （聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b）的药代动力学评估资料（见

“药代动力学”部分）。轻度（肾小球滤过率 60-89 mL/min ）或中度（肾小球滤过率 30-59mL/min）肾功能不全的成人患者接受本品治疗无须调整剂量。重度肾功能不全的患者（肾小球滤过率 15-29 mL/min ）接受本品治疗需谨慎，建议起始剂量为50μg， 用药期间密切监测患者肾功能指标， 若肾小球滤过率继续恶化，应及时停止用药。终末期肾脏病患者（肾小球滤过率＜ 15 mL/min ）禁用本品。老年人需根据老年患者的肝功能、肾功能以及合并用药情况谨慎选择用药剂量（参见

）。儿童尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。肥胖或体重过轻患者目前尚无罗培干扰素α-2b用于肥胖或体重过轻患者的药代动力学资料， 尚不能提供针对这类患者的剂量调整建议。

本说明书描述了在临床研究中观察到的可能由罗培干扰素 α-2b引起的不良反应的发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。安全性摘要下文所述的安全性摘要来自中国开展的罗培干扰素 α-2b治疗49例成人真性红细胞增多症患者12个月（52周）和境外开展的罗培干扰素α-2b治疗178例成人真性红细胞增多症患者36个月的整体安全性数据。最常被报告的不良反应有丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 升高 （18.9%），γ-谷氨酰转移酶 （γ-GGT） 升高 （17.6%） ， 天门冬氨酸氨基转移酶 （AST） 升高 （17.2%），白细胞减少症（15.4%），血小板减少症（14.5%），关节痛（11.5%），白细胞计数降低 （11.5%） ， 贫血 （11.5%） ， 疲劳 （10.1%） ， 肌痛 （9.7%） ， 乏力 （8.8%），脱发 （8.8%） ， 流感样疾病 （8.4%） ， 发热 （7.5%） ， 中性粒细胞计数降低 （7.0%），血小板计数降低（6.6%），中性粒细胞减少症（5.7%），瘙痒（5.7%），肢体疼痛（5.3%），食欲减退（5.3%）。严重不良反应有房颤（0.9%），抑郁（0.9%）。在罗培干扰素α-2b临床研究过程中，最常见的不良反应（包括患者数、发生率、严重等级、需要剂量调整及剂量调整结果）如表2。表2. 罗培干扰素α-2b治疗期间最常见不良反应药物不良反应(ADR) >10% PT人数N（%）CTCAE≥3级人数(%)剂量减低人数(%)治疗中断人数(%)停止治疗 人数(%)康复人数 (%)丙氨酸氨 43 (18.9) 6 (14.0) * 11 (25.6) 2 (4.7) 1 (2.3) 40(93.0)基转移酶升高γ-谷氨酰转移酶升高40 (17.6) 9 (22.5) 12 (30.0) 6 (15.0) n.r. 34 (85.0)天门冬氨酸氨基转移酶升高39 (17.2) 2 (5.1) * 6 (15.4) 1 (2.6) 1 (2.6) 38 (97.4)白细胞减少症35 (15.4) 3 (8.6) * 23 (65.7) 6 (17.1) n.r. 33(94.3)血小板减少症33(14.5) 4 (12.1) * 13 (39.4) 3 (9.1) 1 (3.0) 31 (93.9)关节痛 26(11.5) 2(7.7)* 4(15.4) 5（19.2） n.r. 24(92.3)白细胞计数降低 26 (11.5) 1 (3.8) * 9(34.6） 1 (3.8) n.r. 26 (100)贫血 26 (11.5) 2(7.7)* 6(23.1) 3(11.5) n.r. 25(96.2)疲劳 23(10.1) n.r. 3(13.0) n.r. 1(4.3) 21(91.3)*无CTCAE 4级（危及生命或残疾）和5级（死亡）的不良反应报告缩略语: CTCAE, common terminology criteria for adverse events不良事件通用标准术语; n.r.,not reported未报告; ADR, adverse drug reaction药物不良反应; PT, preferred term首选术语; N:number of patients患者人数.

不良反应摘要表下表为 罗培干扰素 α-2b使用于中国 PV临床试验 49例和境外临床试验中 178例成人真性红细胞增多症患者的不良反应报告，不良反应是依据系统器官类别分列。 发生频率系以下列惯用定义： 十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/ 100至<1/ 10）；偶见 （≥1/ 1,000至<1/ 100） ； 罕见 （≥1/ 10,000至< 1/ 1,000） ； 十分罕见 （<1/ 10,000）；未知（无法从现有资料估计）。系统器官类别 发生频率 不良反应感染与寄生虫感染常见 上呼吸道感染

偶见流行性感冒、真菌性皮肤感染、口腔疱疹、呼吸道感染、尿路感染、感染性肺炎、带状疱疹、鼻窦炎、鼻炎、念珠菌病（口腔、食管）、外阴阴道真菌感染、睑腺炎、甲真菌病、结膜炎血液及淋巴系统疾病十分常见 白细胞减少症、血小板减少症、贫血常见 中性粒细胞减少症偶见 全血细胞减少症、淋巴结病、小红细胞性贫血免疫系统疾病 偶见 Basedow’s 疾病、结节病十分罕见 特发性或血栓性血小板减少性紫癜#未知 Vogt-Koyanagi-Harada 病#、急性过敏反应#**内分泌系统疾病常见 甲状腺功能减退症、 甲状腺功能亢进症、 自身免疫性甲状腺炎偶见 甲状腺炎、糖尿病#、甲状腺疾病、甲状腺肿块代谢与营养类疾病常见 高甘油三酯血症、食欲减退、高尿酸血症偶见 高钾血症精神系统疾病常见 抑郁、睡眠障碍、攻击行为#、失眠、焦虑、心情改变偶见倦怠、 情感障碍、 情绪改变、 情绪变动、 抑郁症状、 情感淡漠、感情痛苦、 自杀企图#、 自杀念头#、 意识混乱状态#、 急性应激障碍、 幻觉、 情绪困扰、 紧张、 梦魇、 易激惹、 精神病学症状罕见 躁郁症#、狂躁症#神经系统疾病常见 头痛、头晕、感觉异常、感觉错乱、感觉减退偶见嗜睡、 头部不适、 感觉迟钝、 多发性神经病、 周围神经病、 外周运动神经病、 神经根病、 偏头痛、 精神损害、 震颤、 （某些神经性疾病发作前的）先兆、重症肌无力、神经病学症状眼部疾病常见 干眼偶见干眼症、视网膜出血#、视网膜渗出#、视力损害、视力下降、视物模糊、眼睛不适、眼睑湿疹、屈光障碍、眼眶周围水肿、玻璃体浑浊、结膜充血、视觉灵敏度减退罕见 视网膜病变#、 视神经病变#、 视网膜动脉阻塞#、 视网膜静脉阻塞#十分罕见 失明#未知 视网膜剥离#耳部及内耳疾病 偶见 外耳疼痛、耳聋、耳鸣、眩晕心脏疾病偶见 房颤、窦性心动过缓、心肌梗塞#、一度房室传导阻滞、心内血栓、主动脉瓣关闭不全、心血管疾病罕见 心肌病#、心绞痛#十分罕见 心肌缺血#血管类疾病 偶见 微血管病、雷诺现象、高血压、血肿、面红呼吸系统、胸腔及纵膈疾病偶见 劳力性呼吸困难、咽喉刺激、肺动脉高压#*、呼吸困难、非感染 性肺炎、咳嗽、鼻衄、喉炎、鼻漏十分罕见 肺浸润#未知 肺纤维化#胃肠道系统疾病常见 腹泻、恶心、上腹痛偶见便秘、 口干、 口腔溃疡、 腹胀、 口部感觉异常、 消化不良、 腹痛、 胃炎、 腹壁病变、 肠胃气胀、 排便频率增加、 吞咽痛、 牙龈出血、舌炎、粪便松软未知 牙齿异常#、牙周病#肝胆疾病常见 肝功能异常偶见 肝脏疾病、中毒性肝炎、肝脏毒性，肝肿大罕见 肝衰竭#皮肤与皮下组织疾病常见 瘙痒、脱发、皮疹、银屑病、多汗偶见斑丘疹、 皮肤干燥、 痤疮样皮炎、 湿疹、 皮肤干燥症、 皮肤角化症、 红斑、 光敏性反应、 皮肤剥脱、 指甲萎缩、 指甲营养不良、皮肤红变、脂溢性皮炎、脐血肿、过敏性皮炎未知 皮肤色素沉着#肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见 关节痛常见 肌痛、 肢体疼痛、 背痛、 四肢疼痛、 骨骼肌肉疼痛、 骨痛、 肌痉挛偶见关节炎、胸部肌肉骨骼疼痛、舍格林综合征（干燥综合征）、反应性关节炎、类风湿关节炎、肌无力、颈痛、腹股沟疼痛、结缔组织疾病、肌肉骨骼强直肾脏及泌尿系统疾病

1 对干扰素 α 或罗培干扰素 α-2b 的任何成分过敏。2 严重精神疾病患者或曾有相关病史者，尤其是严重抑郁、 自杀意念或自杀企图。3 严重的心血管疾病患者，如未能控制的高血压、充血性心力衰竭（NYHA分级≥ 2级） 、 严重的心律失常、 严重的冠状动脉狭窄、 不稳定性心绞痛或近期发生中风或心肌梗塞。4 失代偿期肝硬化（Child-Pugh B或Child-Pugh C）患者。5 有自身免疫性疾病病史或伴有自身免疫性疾病者。6 接受免疫抑制剂治疗的器官移植者。7 甲状腺疾病患者（常规疗法可控制者除外）。8 终末期肾脏病患者(肾小球滤过率GFR＜15 mL/min)。9 与替比夫定合并用药（见

）

1 神经精神系统在临床研究期间，观察到某些使用罗培干扰素α-2b治疗的患者发生中枢神经系统反应， 尤其是抑郁。 在使用其他干扰素α 产品治疗的患者中， 观察到其他中枢神经系统反应包括自杀念头、自杀企图、攻击、躁郁、狂躁、混乱。医生应严密监测患者是否出现任何精神异常症状， 若患者出现任何精神异常的症状， 应考虑精神科会诊， 并给予适当的治疗； 若精神异常的症状恶化， 应停用罗培干扰素α-2b。有严重精神疾病者或曾有其病史者，尤其是有严重抑郁、自杀念头或自杀企图，不可使用罗培干扰素α-2b（见

）。2 内分泌系统在使用罗培干扰素α-2b治疗前， 任何曾有甲状腺疾病的患者， 都需要经过治疗并且可以用常规治疗控制（见

）。在罗培干扰素α-2b治疗期间，若患者有甲状腺功能异常的征兆，应评估患者促甲状腺激素（TSH）的浓度，只有TSH控制在正常范围内，罗培干扰素α-2b的治疗才可继续。在其他干扰素α 产品治疗的患者中， 有观察到发生糖尿病 （见

）。患者若有这些情况且无法用药物有效控制，则不可以开始罗培干扰素α-2b的治疗。若在治疗期间出现糖尿病且无法用药物控制的患者， 则应停止罗培干扰素α-2b的治疗。3 自身免疫系统已有使用α-干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。4 心血管系统接受干扰素α（包括罗培干扰素α-2b）产品治疗的患者曾发生过心血管毒性反应， 包括心肌病、 心肌梗死、心房颤动和冠状动脉缺血性疾病。 对于有心血管疾病或有其病史者，在罗培干扰素α-2b治疗期间， 应密切监测患者是否出现心血管毒性。罗培干扰素α-2b禁用于有严重的心血管疾病者，如未能控制的高血压、充血性心力衰竭 （NYHA分级≥ 2级） 、 严重的心律失常、 严重的冠状动脉狭窄、不稳定性心绞痛或近期发生中风或心肌梗塞（见

）。5 外周血细胞计数减少接受干扰素α产品（包括罗培干扰素α-2b）治疗的患者曾发生过外周血细胞计数减少。 这些毒性可能包括血小板减少 （增加出血风险） 、 贫血和白细胞减少（增加感染风险） 。 既往临床研究中，2%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了3级（血小板计数＜25~50×109/L）或以上血小板减少。1%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了3级（Hgb＜80 g/L） 或以上贫血。2%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了3级（WBC计数＜1.0~2.0×109/L）或以上白细胞减少。48%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了感染， 而8%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了严重感染。 在基线、 剂量滴定期间时应监测全血细胞计数， 维持治疗期间应每3~6个月监测一次全血细胞计数， 并监测患者是否出现感染或出血的症状和体征。6 呼吸系統在使用干扰素α 产品治疗的患者， 很少观察到呼吸系统异常如肺浸润、 非感染性肺炎、 感染性肺炎或肺动脉高压。 若在治疗期间， 患者出现呼吸道症状， 应紧密监测，必要时应停止罗培干扰素α-2b的治疗。7 发热/感染由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的， 但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的患者。在α干扰素治疗期间，有严重感染（细菌，病毒，真菌）的报道，合理的抗感染治疗需要立即开始并且应该暂停干扰素治疗。8 眼部改变在使用干扰素α 产品治疗的患者，很少观察到严重眼睛异常如视网膜病变、视网膜出血、视网膜渗出、严重视网膜剥离及视网膜动脉或静脉阻塞导致失明。在使用罗培干扰素α-2b治疗前或治疗期间， 患者必须做眼睛检查， 尤其是那些患有与视网膜病变有关的疾病， 如糖尿病或高血压。 任何患者出现视力减退或丧失及其他眼睛症状时， 应立即做眼睛检查， 若患者出现新的眼睛异常症状或眼睛异常症状恶化，应考虑停止罗培干扰素α-2b的治疗。9 急性过敏反应在使用干扰素α 产品治疗的患者中，很少观察到严重急性过敏反应（例如：荨麻疹、血管水肿、支气管收缩、过敏反应）。若发生这些症状，应停止治疗并立即采取适当的医疗处置措施。暂时性的皮疹不需要中断治疗。10 肝功能已知与干扰素α 产品治疗相关的肝毒性特征为肝酶潜在性地增加。 在使用干扰素α 产品治疗的丙型肝炎病毒感染的患者，已有肝功能衰竭报告。在使用罗培干扰素α-2b治疗的患者有观察到 ALT值（≥3倍正常上限） ，AST值（≥3倍正常上限），GGT值（≥3倍正常上限）和胆红素值（>2倍正常上限）上升。 这些上升大多是短暂的而且仅发生在治疗的第一年。 在长期使用罗培干扰素α-2b治疗后的患者， 有出现肝功能异常报告 （见

） 。 使用罗培干扰素α-2b长期治疗的患者，应定期监测肝酶指数和肝功能。若患者减低剂量后，肝酶指数仍渐进的且临床上显著升高， 应停止使用罗培干扰素α-2b治疗。 在治疗期间，出现肝功能失代偿证据的患者，应停止罗培干扰素α-2b的治疗。罗培干扰素α-2b禁止用于失代偿期肝硬化的患者(见

)。11 肾功能不论起始剂量或肾功能不全的程度， 都应监测患者的肾功能。 治疗期间若肾脏功能下降，应停止使用罗培干扰素α-2b治疗。罗培干扰素α-2b禁用于终末期肾脏病患者（见

）。12 口腔和牙周疾病其他干扰素α 产品， 有导致牙齿脱落和牙周疾病的报道 （见

）。另外，在罗培干扰素α-2b长期治疗期间，口干可能损伤牙齿和口腔粘膜。应告知患者每天须彻底刷牙两次并定期做牙科检查。13 皮肤疾病使用罗培干扰素α-2b可能发生皮肤异常 （瘙痒、 脱发、 皮疹、 红斑、 牛皮癣、干皮病、痤疮性皮炎、角化过度、多发性水肿）。如果出现这些皮肤疾病或这些皮肤疾病恶化，必须考虑停止治疗。14 胰腺炎接受干扰素α产品 （包括罗培干扰素α-2b） 治疗的患者曾发生过胰腺炎。2.2%接受罗培干扰素α-2b治疗的患者发生了胰腺炎。症状可能包括恶心、呕吐、上腹痛、 腹胀和发热。 患者可能出现脂肪酶、 淀粉酶、 白细胞计数升高或肾/肝功能改变。如果患者可能发生胰腺炎，应立即评估病情，并中断罗培干扰素 α-2b治疗。如果患者确诊为胰腺炎，应考虑停用罗培干扰素α-2b。15 结肠炎接受干扰素 α产品治疗的患者曾发生过致命性和严重的溃疡性或出血性 /缺血性结肠炎， 有些病例早在开始治疗后12周就出现这些事件。 症状可能包括腹痛、腹泻、血便和发热。如果患者出现这些体征或症状，应停用罗培干扰素α-2b。结肠炎可在停止治疗后1~3周内好转。16 驾驶和操作机器罗培干扰素α-2b可能会影响驾驶和操作机器的能力， 在了解罗培干扰素α-2b如何影响患者能力之前， 请勿驾驶车辆或操作重型机械。 在罗培干扰素α-2b治疗期间，如果患者出现头晕、嗜睡或幻觉，应避免驾驶或操作机器。17 辅料本品含有苯甲醇。当需大量使用时应谨慎， 仅在必要时使用， 特别是对于肝脏或肾脏受损的患者，因为有发生药物蓄积和中毒（代谢性酸中毒）的风险。罗培干扰素α-2b每毫升含有少于1毫摩钠 （23毫克） ， 基本上可以说“无钠”。

避孕建议有生育能力的女性患者在罗培干扰素 α-2b治疗期间和末次给药后至少8周内采取有效的避孕措施，并在罗培干扰素α-2b治疗前进行妊娠试验。孕妇风险总结目前罗培干扰素α-2b在妊娠女性中的数据不足以识别药物相关的风险： 严重的出生缺陷、 流产或母婴不良结局。 尚未进行动物研究来评估罗培干扰素α-2b的生殖毒性。基于作用机制和干扰素α在妊娠和胎儿发育中的影响，罗培干扰素α-2b可能对胎儿造成伤害， 因此认为孕妇用药时可能会导致流产。 妊娠期间真性红细胞增多症可能对母体和胎儿结局产生不良影响， 妊娠女性给予罗培干扰素α-2b也可能会导致胚胎-胎儿损害。应告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的预估风险。 所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的潜在风险。临床注意事项疾病相关母体和/或胚胎-胎儿风险：妊娠期未经治疗的真性红细胞增多症可导致血栓形成、 出血等母体不良结局。 真性红细胞增多症相关的不良妊娠结局包括流产风险增加。哺乳期妇女目前尚无罗培干扰素α-2b分泌至人类或动物乳汁中、 母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。 由于罗培干扰素α-2b可能导致母乳喂养儿童发生严重不良反应，建议女性在治疗期间和末次给药后8周内不要哺乳。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

根据罗培干扰素a-2b既往临床研究， 老年受试者和年轻受试者的药物暴露无差异， 且临床有效性和安全性均未发现与年轻受试者存在差异， 考虑老年患者的肝功能、 肾功能或心脏功能下降且伴随疾病或其他治疗的频率较高， 所以老年患者在使用罗培干扰素α-2b治疗时应谨慎选择剂量。

蛋白质分解代谢酶可能与罗培干扰素α-2b的代谢相关。 涉及罗培干扰素α-2b的吸收、分布、代谢与排除的转运蛋白尚不清楚。体外研究表明，罗培干扰素α-2b对CYP2A6表现出时间依赖性抑制潜力。罗培干扰素α-2b未抑制人肝微粒体中的CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4活性。 预期罗培干扰素α-2b不会诱导CYP酶。 然而， 干扰素可能通过调节转录因子和改变蛋白表达和/或结构影响CYP450。由于此机制需要更长时间才能发挥作用， 因此无法通过体外试验进行评价， 目前尚未开展罗培干扰素α-2b药物相互作用临床研究。已知干扰素α产品会影响细胞色素P450 （CYP） 同工酶 CYP1A2及CYP2D6的活性。在其他聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon alfa ）的药物相互作用研

在B型肝炎病人合并使用聚乙二醇干扰素α-2a（pegylated interferon alfa-2a）与替比夫定治疗， 发生周围神经病变的风险增加。 因此罗培干扰素α-2b与替比夫定合并治疗被列为禁忌使用。健康男性受试者连续4周使用180μg 聚乙二醇干扰素α-2a ， 并不会影响对美芬妥英、 氨苯砜、 异磺喹和甲苯磺丁脲的药物动力学特征， 表明聚乙二醇干扰素α-2a 在人体内不会影响细胞色素 P450（CYP）3A4、2C9、2C19 和 2D6 同工酶代谢活性。在同一研究中观察到茶碱（CYP1A2 底物）的AUC增加 25%，表明聚乙二醇干扰素α-2a可抑制 CYP1A2 活性。聚乙二醇干扰素α-2b（pegylated interferon alfa-2b）与甲苯磺丁脲（CYP2C9底物） 、 咪达唑仑 （CYP3A4 底物） 、 氨苯砜 （N-乙酰转移酶底物） 合并使用时，并未有显著的相互作用，但会略微增加咖啡因（ CYP1A2 底物）和地昔帕明（CYP2D6 底物）的暴露量。因此，罗培干扰素α-2b与CYP1A2底物联合用药时应小心谨慎，特别是与那些治疗窗狭窄的药品，例如茶碱或美沙酮。同样，当罗培干扰素α-2b与CYP2D6底物药品（例如沃替西汀、利培酮）合并使用时，也须谨慎。罗培干扰素α-2b可能抑制CYP1A2和CYP2D6的活性，而增加这些药品的血浓度。罗培干扰素α-2b与经CYP2C9/19 、CYP3A4酵素或透过N-乙酰转移酶代谢的药物并用时，无须调整剂量。罗培干扰素α-2b与骨髓抑制剂合用可产生叠加的骨髓抑制反应。 应避免两者合用，如需联合使用，应监测患者是否出现过度骨髓抑制效应。罗培干扰素α-2b与麻醉剂、 催眠药或镇静剂合用可产生累加的神经精神副作用。 应避免与这些药物合用， 如需联合使用， 应监测患者是否出现中枢神经系统毒性。

临床试验期间， 曾有一位使用罗培干扰素α-2b的患者意外地发生过量， 该患者使用高于起始剂量10倍的剂量后，出现3天类似流行性感冒的症状，评级为非严重不良反应。 患者在使用扑热息痛及暂时停止罗培干扰素α-2b的治疗后， 完全康复。罗培干扰素α-2b用药过量后无解毒剂，万一发生用药过量，如果需要，建议密切监测患者的症状和体征，并给予对症治疗。

药效学罗培干扰素α-2b的疗效取决于血液学参数的稳定（红细胞压积＜45%、血小板≤400×109 /L和白细胞＜10× 109 /L）。药代动力学-药效学分析表明，个体血液学参数的降低取决于罗培干扰素α-2b浓度。 完全血液学缓解 （CHR， 定义为患者在未进行静脉放血的情况下 [自上次静脉放血术后至少 2个月]达到红细胞压积＜45%、血小板≤400×109/L 且白细胞＜10× 109/L）随罗培干扰素α-2b浓度的增加而增加。 使用PEGINVERA研究数据进行的暴露量-效应关系分析发现， 治疗前、第 20 周 （滴定结束） 、 第 52 周和第 104 周达到 CHR 的预测概率 （95%预测区间）分别为 22（11%~34%）、50%（38%~62%）、64%（47%~78%）和 70%（55%~88%），结果表明，连续治疗2年后达到CHR的最大概率。药代动力学吸收健康受试者药代动力学研究结果显示，在 24-270μg 剂量范围内，罗培干扰素 α-2b 的 Cmax 与剂量成比例增加。 暴露量随着剂量的增加呈增加非线性。罗培干扰素 α-2b 受试者间的变异为 35%（Cmax）及25%（AUC） 。 中国健康受试者单次皮下给药后， 血药浓度达峰时间约在96~132 h。真性红细胞增多症患者给药后，患者血清浓度在药后 3 至 6 天达到最高峰。男性受试者吸收和消除均较女性受试者快，但暴露量相差不大。尚未有罗培干扰素 α-2b 人体皮下注射绝对生物利用度的研究报告。分布患者接受皮下注射 （剂量50-450μg） 后， 人体中稳态分布容积 （Vss）为 6.6-17L，罗培干扰素 α-2b 主要存在于血液及细胞外液。 患者多剂量皮下注射后， 平均 Cmax 为 2.4 ng/ml（剂量为 50-80μg）至 49 ng/ml（剂量为 450μg）和 AUC0-t 范围为 28.5 ng·h/ml（剂量为 50-80μg）至 552.6 ng·h/ml（剂量为 450μg） 。 在健康受试者，观察到受试者间的变异性在 AUC 和 Cmax 分别为 25％和 35％。依据类似的干扰素 α 产品（聚乙二醇干扰素 α-2a）大鼠质量平衡、组织分布和全身放射性自显影研究，聚乙二醇干扰素 α（pegylated interferon alfa）除了会高度浓存在血液中外，也会分布在肝脏、肾脏和骨髓之中。生物转化罗培干扰素 α-2b 的代谢特性还不完全清楚。类似的干扰素 α 产品（聚乙二醇干扰素 α-2a） 大鼠研究结果显示， 其主要经由肝脏代谢排除。 推测罗培干扰素α-2b 应该也是相同的代谢途径。清除罗培干扰素 α-2b 的清除特征尚不完全清楚。类似的干扰素 α 产品 (聚乙二醇干扰素 α-2a） 大鼠体内研究结果显示， 肾脏是放射性标记代谢产物的主要排泄器官。人体中聚乙二醇干扰素 α-2a 的全身清除率比天然的非聚乙二醇干扰素 α-2a 约低 100 倍。罗培干扰素 α-2b 多剂量皮下注射后（剂量范围为 50-450μg） ，患者的最终半衰期约 6 至 10 天。罗培干扰素 α-2b 清除率为 0.023 至 0.061 L/h。肝功能不全其他干扰素 α 产品（聚乙二醇干扰素 α-2a）曾报告，肝硬化（Child-Pugh A级） 和无肝硬化患者的药物暴露量和药动学特性相似。 尚未针对重度肝功能不全的患者进行研究。肾功能不全其他聚乙二醇干扰素 α 产品有针对中度或重度肾功能不全患者及终末期肾脏病（ESRD）患者的药动学特性评估资料。对中度和重度肾功能不全的患者， 每周使用聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg，中度肾功能不全者与肾功能正常者药物血浆暴露量相似， 而重度肾功能不全者较肾功能正常患者高 60%。13 例需长期血液透析的终末期肾脏病患者，每周使用聚乙二醇干扰素 α-2a135 μg，结果显示其暴露量比肾功能正常患者低 34%。肾功能不全患者按照 1.0 μg/kg 单次皮下注射聚乙二醇干扰素 α-2b， 显示Cmax、AUC 和半衰期会因肾功能不全程度增加。 聚乙二醇干扰素α-2b 多次给药情况下（1.0 μg/kg，每周一次，连续给药 4 周） ，中度和重度肾功能不全的患者，相较于肾功能正常的受试者，其聚乙二醇干扰素 α-2b 的平均清除率分别降低 17％和44％。 根据单剂量的数据， 没有进行血液透析和进行血液透析的重度肾功能不全患者的清除率相似。老年人群罗培干扰素 α-2b 用于老年人的药代动力学数据有限。根据境外的 PROUD-PV 和 CONTINUA TION-PV 临床研究在药物暴露量、药效学反应和耐受性的研究结果，对老年人群，无须调整罗培干扰素 α-2b 起始剂量。肥胖或体重过轻目前尚无罗培干扰素 α-2b 用于肥胖或体重过轻患者的药代动力学资料。种族差异采用群体药动学 （PopPK） 分析方法， 基于2项健康成年受试者Ⅰ期临床试验中多个剂量组的数据，研究共纳入61例健康成年受试者924个观测值，包括32例加拿大健康成年受试者的 483个观测值和29例中国健康成年受试者的 441个观测值， 对罗培干扰素α-2b在中国人群与高加索人群中的药代动力学行为进行了定量比较。研究结果显示：罗培干扰素α-2b的CL/F随着体重的增加而呈非线性增加，未发现其他影响药动学参数的影响因素，与既往 PopPK研究结果一致。罗培干扰素α-2b在中国人群与高加索人群中的药动学行为未发现人种间存在显著差异。

境内研究在一项中国开展的多中心、单臂II期试验 （A20-202研究） 中评价了罗培干扰素α-2b治疗羟基脲耐药或不耐受的中国真性红细胞增多症 （PV）患者的有效性和安全性。该研究纳入了49例羟基脲不耐受的PV成人患者，排除伴有症状性脾肿大者。具体患者的基线特征见表3，患者的平均年龄为53.0±10.92岁，其中18例（36.7%）为女性， 31例（63.3%）为男性。 患者ECOG体能状态评分共有 42例（85.7%）为0分，7例（14.3%）为1分。所有患者均携带JAK2V617F基因突变，49例患者的平均患病时间为44.44±59.04月。9例（18.4%）患者既往有血栓史，其中7例为大脑梗死，1例为大脑静脉窦血栓形成，1例为大脑梗死和冠状动脉硬化。表3. 患者的基线特征—全分析集*平均值±标准差（SD)临床研究中， 罗培干扰素α-2b每2周滴定一次， 受试者将在第0周接受起始剂量250 μg，在第2周接受中等剂量350 μg，在第4周接受目标剂量500 μg，并将维持500 μg剂量直至52周。如果安全性或耐受性导致需调整剂量，允许调整至前一用药剂量， 但是在治疗期应首选维持目标剂量。 应在距离肚脐5 cm以外的腹部皮肤处皮下注射给予研究药物。 如果研究者判断腹部不合适或不利于注射， 可在大腿处皮下注射研究药物。患者基线特征 N (%)分析集 49（100%）性别男性 31 (63.3%)女性 18 (36.7%)年龄 (岁)平均值±标准差 53.0±10.92*PV 诊断时间, 月份平均值±标准差 44.44±59.04*ECOG体能状态评分0分1分

42（85.7%）7（14.3%）基线JAK2 V617F等位基因突变负荷平均值±标准差 58.49±25.259*基线时血液学指标红细胞压积(%)*白细胞计数(109/L)*血小板计数(109/L)*45.95±5.26511.35±9.408478.5±238.82该临床研究， 通过评估第24周的完全血液学缓解率 （CHR） 评价罗培干扰素α-2b的疗效， 共纳入49例患者， 以基线时存在血液学指标异常42例患者作为有效性的主要分析集， 基于12周和24周的中心实验室数据， 以及12周到24周内每两周访视的本地实验室数据， 第24周时满足完全血液学缓解CHR定义 （外周血细胞计数持续（≥12周）缓解：没有静脉放血情况下 HCT<45%，PLT≤400×109/L，WBC<10× 109/L）的受试者比例为30.95%（13/42，95%CI：46.24%，74.80%），见表4。至首次外周血细胞计数（ Hct、WBC和PLT）缓解的中位时间为100.0天（95%CI：85.00天，147.00天），证明患者在治疗早期即可达完全血液学缓解。第24周时， 受试者JAK2V617F等位基因突变负荷较基线的变化， 见表5， 其中9例（9/41，22.0%） 患者达到部分分子生物学缓解 （PMR）, PMR定义为患者基线的等位基因突变负荷≥20%，且治疗后等位基因突变负荷下降≥50%。49例患者24周内罗培干扰素α-2b暴露时间的平均值±标准差为166.1± 14.36天；24周内药物平均暴露剂量的平均值±标准差为436.84±47.577 μg/2周，24周内平均暴露剂量的中位数为461.20 μg /2周（范围：258.3 ~472.3 μg/2周），总体上，研究药物在治疗期间都有充分的暴露， 药物暴露依从性良好可以显示研究药物在方案规定治疗期内的安全性；表4. 经过24周罗培干扰素α-2b治疗的疗效结果——主要分析集罗培干扰素 α-2b 治疗（N=42）n/N (%)完全血液学缓解（CHR）* 13/42 (30.95%)*完全血液学缓解（CHR）定义为外周血细胞计数持续(≥12周) 缓解：没有静脉放血情况下 HCT＜45%，血小板≤400×109/L且白细胞<10× 109/L.

表5. 经过24周罗培干扰素α-2b治疗JAK2V617F等位基因突变负荷较基线时的变化罗培干扰素α-2b治疗（N=42）（平均值±标准差）JAK2V617F等位基因突变负荷（%） 44.6 ± 27.27JAK2V617F等位基因突变负荷较基线的变化（%） -16.43±14.499

境外研究PROUD-PV 研究这是在欧洲开展的一项开放设计、 随机、III 期研究，254名成人真性红细胞增多症患者经随机分配 （比例1:1） 分别接受罗培干扰素α-2b或羟基脲治疗， 评估罗培干扰素α-2b相较于羟基脲的安全性和有效性。罗培干扰素α-2b组，每两周一次，每次皮下注射50μg至500μg，根据疾病的疗效反应和药物的耐受性，剂量逐渐升高；羟基脲组，口服给药，起始剂量为500mg，每日一次，根据当地临床实践逐渐升高剂量。两个治疗组受试者的基线特征呈现于表6。表6. PROUD-PV 试验患者筛选时特征罗培干扰素α-2b治疗组（人数=127)对照药治疗组（人数=127)年龄 （岁*) 58.5 ± 10.81 57.9± 13.10性别女性 人数（%)男性 人数（%)

68 (53.5)59 (46.5)

67 (52.8)60 (47.2)人种白人 人数（%) 127 ( 100.0) 127 ( 100.0)真性红细胞增多症患病时间（月*)12.6± 24.70 15.7± 25.65基线JAK2 V617F2 基因突变负荷（%)*41.9± 23.49 42.8± 24. 14血液学参数红细胞压积 (%)*血小板（109/L) *白细胞（109/L) *

47.8± 5.22537.7± 273.0811.5± 4.76

48.6± 5.39516.8± 254.4311.9± 4.88脾脏肿大与否，人数（%)否是

115 (90.6)12 (9.4)

112 (88.2)15 ( 11.8)*平均值±标准差（SD)

治疗12个月后，罗培干扰素α-2b的平均剂量是382（± 141）μg。治疗12个月后， 罗培干扰素α-2b组的疗效结果 （定义为治疗12个月后， 无放血情况下[自上次放血后至少 3个月无放血 ]红细胞压积＜ 45％，血小板＜ 400× 109/L 和白细胞＜10× 109/L）为 43. 1％（53/ 123）。CONTINUATION-PV研究（PROUD-PV 研究扩展研究）这是一项开放设计的IIIb 期延伸性试验， 入组 171 例之前完成 PROUD-PV试验的真性红细胞增多症成人患者， 以评估罗培干扰素α-2b的长期疗效和安全性。其中 95 例患者继续接受 罗培干扰素α-2b治疗 （每二、 三或四周一次， 每次皮下注射50 μg至500 μg）。治疗 36个月后（包括 PROUD-PV 试验12个月的治疗期与 CONTINUATION-PV试验24个月的治疗期），罗培干扰素α-2b的平均剂量是363 (± 149）μg。罗培干扰素α-2b的疗效结果呈现于表7与表8。治疗36个月后，70.5%的患者达到完全血液学缓解，接近50%的患者显示完全血液学缓解且改善疾病的负荷。患者JAK2V617F 等位基因突变负荷 （allele burden）（19.7%）及 JAK2V617F 突变的等位基因突变负荷较基线的变化 （-22.9%）具有统计上显著的差异。表7. 经 24个月及 36个月罗培干扰素α-2b治疗后的疗效结果罗培干扰素α-2b治疗组有疗效反应 %（n/N）患者使用罗培干扰素α-2b治疗24个月1完全血液学缓解a 70.5（67/95）完全完全血液学缓解及改善疾病负荷b 49.5（47/95）患者使用罗培干扰素α-2b 治疗 36个月2完全血液学缓解a 70.5（67/95）完全血液学缓解及改善疾病负荷b 52.6（50/95）a 定义为无放血情况下红细胞压积＜45％[自上次放血后至少3个月无放血] ，血小板＜400× 109/L和白细胞＜10× 109/L。b 定义为改善疾病相关征兆 （临床上显著的脾脏肿大） 及疾病相关症状 （微血管异常、 瘙痒、头痛）。1 PROUD-PV试验12个月的治疗期与延伸性试验12个月的治疗期。2 PROUD-PV试验12个月的治疗期与延伸性试验24个月的治疗期。

药理作用干扰素α属于I型干扰素，通过与被称为干扰素α受体（IFNαR）的跨膜受体结合而发挥对骨髓的真性红细胞增多症的细胞效应。干扰素α与 IFNαR 结合，通过活化激酶，尤其是Janus 激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2）和信号转导及转录活化因子（STAT）蛋白，启动下游的信号级联反应。STAT蛋白的核易位控制着不同的基因表达程序，并发挥各种细胞效应。干扰素α治疗真性红细胞增多症中的作用机制尚未完全阐明。毒理研究遗传毒性罗培干扰素α-2b的Ames试验结果为阴性。 体外CHO细胞染色体畸变试验中，罗培干扰素α-2b在非代谢活化条件下结果为阴性， 但在代谢活化条件下， 浓度为795和1190 μg/mL 时（远高于人体暴露预期剂量）染色体畸变率升高，考虑可能与细胞毒性有关。生殖毒性罗培干扰素α-2b未开展生育力试验。基于干扰素α在妊娠和胚胎发育中的作用， 罗培干扰素α-2b可能导致胎仔损害和流产。 食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官发生期（妊娠第20天~妊娠第48天）每周2次共计9次皮下注射给予罗培干扰素α-2b 0.675、2 mg/kg，可导致流产和胚胎/胎仔丢失，并可使母体动物摄食量和体重降低。致癌性罗培干扰素α-2b未开展致癌性试验。

请于2℃~8℃下冷藏和运输。请勿冷冻。请避光储存于原包装中。请存放于儿童接触不到之处。

每盒含1支已组装预填充式注射器、1支注射针头。

36个月

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罗培干扰素α-2b注射液使用操作说明（预填充式注射器）请在注射本产品前， 务必阅读说明书并遵照操作说明来使用。 如有任何问题，应询问医生、护士或药师。本品每盒含 1 支注射器及 1 个安全针头（见图 1）。

（图 1）

1. 请务必戴手套再操作步骤（手套勿重复使用）。2. 准备酒精棉片以及一个无法被针头穿破的利器盒，以便在注射完毕后能立刻丟弃此注射针，详见“如何处理已使用过的百斯锐明预充式注射器”。3. 找一个光线充足、干净及平整的环境，如桌子。4. 从冰箱取出一盒百斯锐明注射液。检查标示在纸盒及针筒标签上的有效期，确定药品并未过期。若药品已过期，请勿使用。5. 若注射器看起来已受损，请勿使用。若注射器在使用过程中可能遭损坏（如掉下或遭外力），请勿继续使用，必须取一盒全新的产品使用。6. 从药盒中取出注射器，查看其中溶液应是澄清无色至淡黃色，无颗粒（见图2），如果针剂中有泡沫，请将针剂放回冰箱静置片刻，待泡沫消失后再使用。

（图 2）7. 除了留意注射工作区域的整洁之外，需使用肥皂及清水洗手，保持操作注射的手及欲注射部位的清洁，以降低感染风险。8. 先将注射器放在平整的安全环境下，等待数分钟后，直到药品温度与室温相近。若在注射器的外侧发现空气凝集所产生的水珠，请待数分钟等水珠消失。

1. （图3）为组装前的注射器及安全遮蔽防护式注射针（简称安全针头）样式。确认安全针头包装完整。

（图3）2. 打开安全针头的密封包装并取下注射针筒前盖（图4）。（图4）

3. 一只手握住注射器，另一手握住安全针头，并靠近注射器前端的卡榫（图5）。

（图5）4. 将安全针头沿着图示中的箭头方向旋转接上注射器的卡榫（图6）。注意：需将安全针头与针筒锁紧。

（图6）

安全针头与注射器安装完成的示意图如下（图7）。

（图7）确保针套及安全盖无松脱后，再将组装完成的注射器放置于干净的安全环境下。注意：请勿让针头直接接触任何物品。

1. 可以选择腹部或大腿周围的进行皮下注射（图8），但请避免注射在您的肚脐及腰部的两侧；每次注射时，请轮流更换注射部位。若您很瘦，建议可以注射在大腿部位。

（图8）

2. 使用酒精棉片擦拭注射部位，等待皮肤上的酒精挥发干燥后，再进行注射。3. 小心地将安全盖向后拉向注射针筒并远离安全针头，此安全盖为针刺保护装置，请不要移除它；针套则维持在固定位置（图9）。注意：请将安全盖尽量压至针筒。

（图9）

4、握住组装好的注射器的针筒与安全针头间的卡榫，轻轻摇动针套后小心将针套取下（图10）。

（图10）

5. 进行注射液排气动作，将针筒内的气体排出：(1) 握住注射器，将安全针头朝上；(2) 用手指轻弹注射器的外管壁， 使组装好的注射剂内的气泡向上排出 （见图11）；(3) 稍微向下拉出注射器的推杆，再向上回推注射溶液；但请注意不要过度地将注射器中的溶液排出。当发现有一滴注射溶液自针头排出后，则代表已排气完毕。

（图11）

6. 本品剂量刻度标记如图12所示。1.0 毫升：50、100、150、200、250、300、350、400、450 及 500 mcg。

（图12）请依照医师所告知应注射的剂量， 缓慢地朝安全针头方向推动推杆， 排出多余的注射溶液， 直到推杆的胶塞前缘推到应注射的剂量刻度标记 （正确目视角度请参见图13）。请务必遵照医生处方的剂量注射，不要自行改变注射的剂量。

（图13）7. 确认注射位置，将安全针头的斜面朝上（图14）。

（图14）8. 利用拇指与食指轻轻捏起腹部或大腿周围的皮肤，使其呈现折痕（图15）。

（图15）将注射器摆放与皮肤呈45度~90度角，迅速地将安全针头插入皮肤（图16）。