罗库溴铵注射液

本品主要分成为罗库溴铵，其化学名称为：吡咯烷溴化物化学结构式：1-[17β-（乙酰氧基）-3α-（羟基）-2β-（吗咻-4-基）-5α-雄甾烷-16β-基]-1-（丙基-2-烯基）吡咯烷溴化物化学结构式分子式：C32H53BrN2O4分子量：609.70本品辅料为乙酸钠、氯化钠、乙酸及注射用水。

5 ml：50mg

本品为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以及维持术中骨骼肌的神经肌肉阻滞。

本品可在 8~25 ℃ 保存 8 周，首次从冰箱中取出后，有效期为 8 周。给药方法本品需要通过静脉注射给予，可静脉注射或连续输注。剂量和其他神经肌肉阻滞药物一样，本品的给药剂量应个体化。在确定用药剂量时应适当考虑以下因素：麻醉方法、手术时间、镇静方法和机械通气的时间，同时应用的其他药物的相互作用以及病人情况等。建议采用适当的肌松监测技术，以评定肌松深度和恢复状况。吸入麻醉药确可增强本品的神经肌肉阻滞作用，然而临床上这种药物的协同作用只有当吸入麻醉药在组织中浓度达到产生该作用所需浓度时才具有临床意义。因此，在吸入麻醉下长时间手术(超过 1 小时)时，本品应减小维持剂量，延长给药间隔时间或减慢输注速率。(参见

)在成年患者中下列剂量推荐可作为通用的指南，用于气管插管和各种长短不同的手术的神经肌肉阻滞。外科手术气管插管

常规麻醉中本品的标准插管剂量为 0.6 毫克/公斤，60 秒内在几乎所有患者中可提供满意的插管条件。维持剂量本品推荐的维持剂量为 0.15 毫克/公斤，在长时间吸入麻醉患者可适当减少至 0.075-0.1 毫克/公斤。最好在肌肉颤搐恢复至对照值的 25% 或对 4 个成串刺激具有 2-3 个反应时给予维持剂量。连续输注

若连续输注本品，建议先静注负荷剂量 0.6 毫克/公斤，当神经肌肉阻滞开始恢复时再行连续输注。适当调整输注速率，使肌肉颤搐高度维持在对照的 10% 左右或维持于对 4 个成串刺激保持 1-2 个反应。在成人静脉麻醉下，维持该水平神经肌肉阻滞时的滴注速率范围为 5-10 微克/公斤/m 分钟，吸入麻醉下 5-微克/公斤/mi 分钟。 由于输注需要量因人及麻醉方法而异，输注给药时建议采用神经肌肉阻滞连续监测。老年患者、肝脏和，或胆道疾病，和/或肾衰病人的剂量

老年患者、肝脏和/或胆道疾病，和/或肾衰病人在常规麻醉期间气管插管的标准剂量为 0.6 毫克/公斤。无论采取何种麻醉方法，推荐用于这些病人的维持剂量均为 0.075-0.1 毫克/公斤，滴注速率为 5-6 微克/公斤/分钟。(参见连续输注，也可参见

)超重和肥胖病人的剂量

当体重超重和肥胖患者(指病人体重超过标准体重 30% 或更重者)应用本品时，其剂量应考虑肌肉组织的成分并适当减少剂量。儿童剂量

对于婴儿（28 天-12 个月）、儿童（2-11 岁）和青少年（12-18 岁），推荐在常规诱导麻醉期间的插管剂量和维持剂量于成人相似。除儿童以外，婴儿和青少年连续输注的速率与成人相同。儿童可能需要更高的输注速率。推荐儿童使用与成人相同的起始输注速率，但是在手术期间应该调整输注速率，使肌肉颤搐幅度维持在对照 10% 左右或维持于对 4 个成串刺激（TOF）保持 1-2 个反应。尚无充分的资料足以推荐将该药用于新生儿（0-1 月）。

详见

，或遵医嘱。

最常发生的不良反应（ADRs）包括注射部位疼痛/反应、生命体征的改变和神经肌肉阻滞作用的延长。上市后监测期间最长报告的严重不良反应是速发过敏和类速发过敏反应以及相关的症状。参见下表。表：本品的不良反应MedARA 8.1 版本a 频率的估计是源于上市后的检测报告和一般文献数据。b 上市后的监测数据不能给出精确的发生率，因此，报告频率被分成两种。c ICU 长期使用后速发过敏反应（速发/类速发过敏反应）尽管非常罕见，但已有使用包括本品在内的神经肌肉阻滞药物后发生严重速发过敏反应的病例报告。速发过敏/类速发过敏反应包括：如支气管变化如支气管痉挛、心血管变化（如低血压和心动过速、循环衰竭-休克）、和皮肤改变（如血管性水肿、荨麻疹）。这些反应在某些病例中甚至是致死性的。鉴于这些反应可能的严重性，临床医生应当始终采取必要的防御措施。（参见

）众所周知，神经肌肉阻滞药物能诱发局部和全身的组胺释放。因此当使用该类药物时，应时时注意到可能在注射部位发生瘙痒和红斑和/或发生全身类组胺（类速发过敏）反应（参见上面速发过敏反应）。临床研究发现快速静注本品 0.3-0.9 毫克/公斤后，平均血浆组胺水平可减轻微增高。神经肌肉阻滞作用延长非去极化神经肌肉阻滞类药物最常见的不良反应是药物的药理作用延长，超过了临床所需的作用时间。这种情况会有不同的临床表现，从骨骼肌无力到因长时间骨骼肌的深度麻痹而导致的呼吸功能不全或呼吸暂停。肌病已有在 ICU 种联合使用各种神经肌肉阻滞药物与皮质类固醇后发生肌病的报告。（参见

）局部注射部位反应已有报告在快速顺序诱导麻醉期间出现注射部位疼痛，尤其是在患者还没有完全失去知觉，特别是使用异丙酚进行诱导时。临床研究中，用异丙酚进行快速顺序诱导麻醉时，16% 的患者观察到注射部位疼痛，用芬太尼与硫喷妥钠进行快速顺序诱导麻醉时，不足 0.5% 患者观察到注射部位疼痛。临床实验经验由于临床实验是在各种不同条件下进行的，因此在某一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率直接比较，且可能无法反应在临床中观察到的发生率。在美国（1137 例）和欧洲（1394 例）的临床研究中涉及 2531 名患者。不良反应发生率是美国临床研究中受试者喂基础进行计算的。在接受本品的患者中报道了下列不良反应（在临床实验中由研究者判断所有事件是否有肯能的因果关系）：大于 1% 患者的不良反应：无小于 1% 患者的不良反应（可能相关或关系不明）：心血管：心律失常、心电图异常、心动过速消化系统：恶心、呕吐呼吸系统：哮喘（支气管痉挛、气喘或干啰音）、打嗝皮肤及附属物：皮疹、注射部位水肿、皮肤瘙痒在欧洲研究中，最常见的不良反应是短暂性低血压（2%）和高血压（2%）；这些不良反应的发生频率高于美国研究的发生率（0.1% 和 0.1%）。心率和血压变化的定义不同于美国研究，在美国研究中，心血管参数的变化并不被视为不良事件，除非有研究者判定为意外发生的、具有临床意义或认为与组胺相关的事件。在一项临床上有严重心血管疾病接受冠状动脉搭桥术的患者所进行的临床研究中，一些患者出现高血压和心动过速，但这些事件在接受β或钙通道阻滞剂的患者中较为少见。在一些患者中，本品引起肺血管阻力短暂性增加（30% 或以上）。在另一项对接受腹主动脉术的患者所进行的临床研究中，约 24% 接受 0.6 或 0.9 毫克/公斤本品的患者出现肺血管阻力短暂性增加（30% 或以上）。在全球（704 例）儿童患者的研究中，心动过速发生率哦 5.3%（37 例）经研究者判断，有 10 例（1.4%）具有相关性。

对罗库溴铵或溴离子或本品中任何辅料成分有超敏反应者。

需要适当的麻痹本品已知对意识、痛阈值或大脑功能活动无影响。因此，给予本品的同时必须适当给予麻醉或镇静药物。合理给药和检测谨慎调整本品的剂量，由熟悉该药物作用及其可能的适用并发症呃经验丰富的临床医生给药或在其监督下给药。除非插管机械通气、氧疗和拮抗设施即可可用，否则不应给予本品。简易给予神经肌肉阻滞药物（如本品）的临床医生使用周神经刺激仪、检测药物的作用效果、指导追加剂量的需要量、明确是否充分自然恢复或拮抗，且如果给与追加剂量，进行检测以减少药物过量引起的并发症。如果使用琥珀酰胆碱插管，应等患者从琥珀酰胆碱有道德神经肌肉阻滞作用中临床恢复后在再使用本品。呼吸机麻痹由于本品可导致呼吸机麻痹，必须对使用此药的患者进行通气支持，直至自主呼吸充分恢复。同时用所有神经肌肉阻滞药物一样，预计插管的可能困难十分重要，特别是将此神经肌肉阻滞药物作用于快速顺序诱导麻醉时。残余箭毒化与其他神经肌肉阻滞药物一样，已报告本品存在残余箭毒化作用。为了防止残余箭毒化作用造成的并发症，建议确保患者的神经肌肉阻滞功能充分恢复后再进行拔管。老年患者（65 岁或以上）发生残余神经肌肉阻滞的风险可能增加。此外还应考虑到可能导致术后拔管后发生残余箭毒化的其他因素（例如，药物相互作用或患者病情）。如果没有按照标准临床操作实施麻醉，应考虑使用舒更葡糖钠注射液或者其他神经肌肉阻滞拮抗剂，尤其是在更容易发生残余箭毒化作用的病例中。速发过敏反应使用神经肌肉阻滞药物后可能出现速发过敏反应。应始终针对这种反应采取预防措施。对于那些既往对神经肌肉阻滞药物发生过速发过敏反应的患者，也需要采取预防措施，因为无论是去极化类或者非去极化类神经肌肉阻滞药物之间都有可能发生交叉过敏反应。在重症监护病房中的长期使用尚未研究本品在重症监护病房（ICU）看人长期使用情况。如同其他非去极化神经肌肉阻滞药物，在重症监护病房长期给药期间，本品可能形成明显的耐药性。虽然不清楚这种耐药的形成机制，但受体上调可能是一种促进因素。强烈建议，在给药和恢复期间，利用神经剌激仪，连续监測神经肌肉传递。如果对神经刺激无明确反应（四个成串剌激一次颤搐），不应给予追加剂量的本品或任何其他神经肌肉阻滞药物。在重症监护病房，尝试断开长期接受神经肌肉阻滞药物患者的通气设备初期，可能发现长时间的肌肉麻痹和/或骨骼肌无力。据报道，在 ICU 中单独或与糖皮质激素联合长期使用其他非去极化神经肌肉阻滞药物时，患者出现肌病。因此，对于接受神 经肌肉阻滞药物和糖皮质激素的患者，应尽可能限制神经肌肉阻滞药物的使用时间，且仅根据处方医师的意见，在药物的特定利益大于风险时使用。对驾驶和操作机械能力的影响由于本品是作为全麻的辅助用药，因此对于能走动的患者来说，全麻后应采取常规的预防性措施。以下情况可能影响本品的药代动力学和域药效动力学

肝脏和域胆道疾病和肾衰由于罗库溴铵自尿和胆汁排泄，因此对临床明显肝脏和域胆道疾病和/或肾衰的患者应慎用本品。此类患者采用 0.6 毫克/公斤的罗库溴铵时观察到药物作用时效延长。循环时间延长与循环时间延长有关的各种情况，例如心血管疾病、髙龄、水肿等导致分布容积増大，均可能使起效作用减慢。由于血浆清除 率降低，药物作用的持续时间也可能会延长。神经肌肉疾病与其他神经肌肉阻滞药物一样，本品在用于患有神经肌肉疾病或曾经患有脊髓灰质炎的患者时应该极其谨慎，因为这些患者 对神经肌肉阻滞药物的反应可能会发生明显改变。这种改变程度和方向变化可能存在很大差异。对于患有重症肌无力或肌无力综合征（Eaton-Lambert)患者，小剂量的本品可能会产生明显效应，因此，应该根据反应调节剂量。低温低温条件下手术时，本品的神经肌肉阻滞效应增强，持续时间延长。肥胖与其他神经肌肉阻滞药物一样，当根据患者的实际体重计算给药剂量时，本品在肥胖患者中可出现药物作用持续时间和自然 恢复时间的延长。烧伤已知烧伤患者对非去极化神经肌肉阻滞药物具有耐药性。因此建议依据患者的反应调节剂量。引起神经肌肉阻滞增强或耐药的条件/药物增强:在恶病质或虚弱患者、神经肌肉疾病患者和癌病患者中，已发现非去极化神经肌肉阻滞药物的神经肌肉阻滞作用明显增强。对这些患者或对神经肌肉阻滞增强或逆转困难的其他患者，应考虑减少本品的初始推荐剂量。低钾血症（例如，剧烈呕吐、腹泻及利尿剂治疗后}、高镁血症、低钙血症（经过大量输血后）、低蛋白血症、脱水、酸中毒、 高碳酸血症。因此，应尽可能纠正严重电解质失衡、血液 pH 值改变或脱水。耐药:非去极化药物的耐药与骨熬肌乙酰胆碱受体上调一致，与废用性萎缩、去神经支配和直接肌肉损伤有关。有时在脑性麻痹患者中对非去极化药物的耐药也可能与受体上调有关。当对这些患者给予本品时，神经肌肉阻滞的持续时间可能会缩短，由于对非去极化神经肌肉阻滞产生了耐药，给药次数可能会更高。评价恢复的临床证据应评价患者的神经肌肉恢复的临床证据，例如，5 秒抬头、适当发声、通气和上呼吸道通畅。当患者表现出肌肉无力迹象时，必须支持通气。在乏力、癌病和同时使用某些增强神经肌肉阻滞或单独引起呼吸抑制药物的情况下，恢复可能会被延迟。在这种情况下，其治疗如同对药物过量中提到的治疗。外观检查当溶液和容器允许时，在注射液给药前，应观察注射溶液中是否有颗粒物和溶液的透明度。如果有颗粒物，切勿使用该注射液。安全性和处理本品无特殊暴露限值规定。如果发生眼睛接触，用清水冲洗至少 10 分钟。外渗如果发生外渗，可伴有局部剌激症状或体征。应立即终止注射或输液，并通过另外的静脉通路重新给药。

罗库溴铵是一起效迅速、中时效的非去极化神经肌肉阻滞剂，通过与运动终板处 N 型乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用，其作用可被乙酰胆碱酯商抑制剂如新斯的明、依酣氯铵和吡啶斯的明所拮抗。静脉麻醉时罗库溴铵 EDC90值（制激尺神经使拇指肌颤搐反应抑制 90% 时所需的剂量）约为 0.3 mg/kg。静注罗库溴铵 0.6 mg/kg（静脉麻醉时 2 倍 ED90的量) 60 秒内几乎所有患者均可获得合适的气管插管条件，其中 80% 的气管插管条件为优。在 2 分钟内产生的全身肌松适合各类手术。该剂量的临床作用时间（至 25% 肌颤搐自然恢复的时间）为 30~40 分钟；总作用时间（至 90% 肌颤搐自然恢复的时间）为 50 分钟。单次静脉推注罗库溴铵 0.6 mg/kg 后肌颇搐从 25% 自然恢复至 75% 的平均时间（恢复指数）为 14 分钟。用较小剂量罗库溴铵 0.3~0.45 mg/kg (1~1.5 倍 ED90量）时，其起效减慢，时效缩短。给罗库溴铵 0.45 mg/kg90 秒后，才达到适当气管插管条件。在异丙酚或太尼/硫喷妥钠快速诱导麻醉时，再给予罗库罗库溴铵 1.0 mg/kg 后，60 秒内分别在 93% 和 96% 患者中获得满意的插管条件，其中 70% 的插管条件优秀。此剂量的临床作用维持时间约 1 小时，此时神经肌肉阻滞可被安全逆转。分别用异丙酚或芬太尼/硫喷妥钠进行怏速诱导麻醉，再给予罗库溴铵 0.6 mg/kg 后，60 秒内分别在 81% 和 75% 患者中获得满意插管条件。罗库溴铵 0.15 mg/kg 维持剂量的作用持续时间，在安氟醚和异氟醚麻醉老年患者及有肝脏和/或肾脏疾病患者约为 20 分钟，而在静脉麻醉下无排泄器官功能损伤患者约为 13 分钟，前者有一定延长。在重复追加推荐的维持剂量时未见蓄积作用（即作用持续时间逐渐增加）。择期心脏手术患者中，当给罗库溴铵 0.6~0.9 mg/kg 达最大阻滞期间，最常见心血管变化是轻微的，且无显著临床意义，表现为心率较对照増加最多 9%,平均动脉压较对照増高最多 16%。

快速静注本品后，其血浆浓度一时间关系呈三个指数时相。正常成年人中，平均（95%CI)分布半衰期为 73(66-80)分钟。 稳态（表观）分布容积为 203(193-214)毫升/公斤，血浆清除率为 3.7(3.5-3.9)毫升/公斤/分钟。对照研究显示，老年人及肾功能不全患者的血浆清除率降低，然而，大多数研究没有显示有统计学意义。肝脏病患者的平均 清除半衰期延长 30 分钟，平均血浆清除率下降 1 毫升/公斤/分钟。（参见

）在婴儿（3 个月-1 岁}中，稳态时的表观分布容积相对于成人和儿童{1-8 岁）有所升高。相对于成人、低龄儿童和婴儿，大龄儿童（3~8 岁）中，可观察到清除率升高以及消除半衰期缩短（大约 20 分钟）的趋势。为便于机械通气，当连续输注 20 小时或更长时间后，平均清除半衰期和平均稳态（表观）分布容积增高。在对照研究中发现 患者之间差别很大，这与体质和多器官衰竭及患者个体特性有关。有报道在多器官功能衰竭的患者，其平均（±标准差）清除半衰期为 21.5(±3.3 小时），稳态（外观）分布容积为 1.5(±0.8)升/公斤，血浆清除率为 2.1(±0.8)毫升/公斤/分钟。本品经尿和胆汁中排泄。12-24 小时内经尿排泄约占 40%。注入放射性同位素标记的本品 9 天后，平均 47% 的放射性同位素经 尿中排出，43% 经粪便排出。约 50% 以药物原型排泄。

遗传毒性罗库溴铵 Ames 试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性在妊娠、清醒家兔和大鼠中进行生殖毒性试验。试验高剂量为最大耐受剂量，每天静脉注射给药 3 次，大鼠为 0.3 mg/kg (根据 mg/m2 推算，相当于人插管用剂量 0.6 ~1.2 mg/kg 的 15%~30% }，家兔为 0.02 mg/kg (相当于人用剂量的 25% }，大鼠于妊娠第 6~17 天给药，家兔于妊娠第 6~18 天给药。离剂量下动物出现呼吸障碍的急性症状，是罗库溴铵药理作用所致。两种动物均未见致畸性。高剂量组大鼠中可见晚期胚胎死亡率增加，很可能是氧缺乏引起的，因此，该结果可能与人体无相关性，因为插管患者会 即刻进行机械通气而能有效抑制胚胎-胎儿缺氧。

Merck Sharp & Dohme B. V.

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