罗沙司他胶囊

罗沙司他胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：罗沙司他胶囊商品名称：爱瑞卓®英文名称：Roxadustat Capsules汉语拼音：Luoshasita Jiaonang

活性成份：罗沙司他化学名称：[[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸

O NCH3OHNHOOHO

分子式：C19H16N2O5分子量：352.34

20mg：不透明黄色胶囊，胶囊上印有黑色“FG20”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。50mg：不透明红色胶囊，胶囊上印有黑色“FG50”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。

本品适用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血, 包括透析及非透析患者。2

（1）20mg；（2）50mg

本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。推荐剂量根据体重选择起始剂量：透析患者为每次 100mg（45 - 60kg）或 120mg（≥ 60kg），非透析患者为每次 70mg（40-<60kg）或 100mg（≥ 60kg），口服给药,每周三次（TIW）。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量， 因此可空腹服用或与食物同服。 对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。剂量调整贫血的症状和结局会因年龄、 性别和疾病的总体负担不同而表现不同， 医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每 2 周监测 1 次血红蛋白 （Hb）水平，直至其达到稳定，随后每 4 周监测 1 次 Hb。应根据 Hb 水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使 Hb 水平达到并维持在 100 -120g/L 之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的 Hb 水平及过去 4 周内 Hb 的变化，每 4 周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法见表 1。表 1. 罗沙司他剂量调整方法过去 4 周 Hb 的变化（g/L）剂量调整时 Hb 水平 (g/L)105 105~120 120~130 130<-10 ↑ ↑ 无变化 暂停给药，监测 Hb；当Hb<120 g/L 时，降低一个阶梯剂量，恢复给药-10~10 ↑ 无变化 ↓>10 无变化 ↓ ↓缩略词：↑ = 剂量增加；↓ = 剂量减少

 按预设的剂量阶梯增加（↑）和减少（↓）剂量。 剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150 和 200mg。例如，在 70 mg 的基础上增加剂量， 则新剂量为100mg；在 150mg 的基础上减少剂量，则新剂量为 120mg。 建议最大剂量为 2.5mg/kg。

 如果患者的 Hb 在 2 周内增加>20g/L 且 Hb 值>90g/L，则剂量应降低一个阶梯。 Hb 升高过快时，建议在 4 周内仅降低一次剂量。

3特殊人群老年患者：65 岁以上患者无需调整起始剂量。儿童患者：18 岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。肝功能损害患者：轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性。

临床试验中的不良反应本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性数据概述截至 2018 年 7 月，罗沙司他在全球（包括中国）已完成 41 项临床试验（包括 I 期、II 期和 III 期）， 研究中共 2333 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中 803 名为健康受试者，518 名为非透析 CKD 受试者，1012 名为透析 CKD 受试者。共 893 名受试者用药>6个月，213 名受试者用药≥1 年。在中国，安全性数据来自 2 项 II 期临床试验和 2 项 III 期临床试验，包括一项在CKD 非透析受试者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-047（N=91）、一项在 CKD 透析受试者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-048（N=96）、 一项在 CKD 非透析受试者中进行的III 期研究 FGCL-4592-808（N=154）和一项在 CKD 透析受试者中进行的 III 期研究FGCL-4592-806（N=305）。在这些临床试验中， 共554 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中 229 名受试者用药>6 个月，102 名受试者用药≥1 年。II 期研究中，受试者接受的剂量范围为 1.2-2.5 mg/kg （50-180mg）TIW；III 期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5 mg/kg（20-200mg）TIW。中国已完成的临床试验中的不良反应FGCL-4592-806 是一项关于罗沙司他治疗接受透析的 CKD 受试者贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照（阿法依泊汀）的 III 期研究。受试者以 2:1 的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括 26 周的初始治疗期和 26 周治疗扩展期（仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者）。表 2 列出了 FGCL-4592-806 研究中 26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3 级的的不良反应（使用 19.1 版4MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5%），且多数为 1-2 级。这些不良事件与CKD 患者已知的并发症一致。表 2. FGCL-4592-806 研究中 26 周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3 级的不良反应 a系统器官分类首选术语罗沙司他 N=204 阿法依泊汀 N=100N % N %眼器官疾病眼睑水肿 2 1.0% 0 0.0%胃肠系统疾病腹部不适 2 1.0% 0 0.0%腹胀 2 1.0% 0 0.0%消化不良 2 1.0% 0 0.0%胃肠胀气 2 1.0% 0 0.0%胃食管反流病 2 1.0% 0 0.0%恶心 6 2.9% 0 0.0%呕吐 4 2.0% 0 0.0%全身性疾病及给药部位各种反应乏力 7 3.4% 0 0.0%胸部不适 2 1.0% 0 0.0%免疫系统疾病超敏反应 b 1 0.5% 0 0.0%感染及侵染类疾病肺部感染 b 1 0.5% 0 0.0%上呼吸道感染 2 1.0% 0 0.0%各类检查ALT/AST 升高 c 2 1.0% 1 1.0%血糖升高 2 1.0% 1 1.0%白细胞计数升高 0 0.0% 1 1.0%代谢及营养类疾病食欲下降 2 1.0% 0 0.0%各类神经系统疾病头晕 3 1.5% 0 0.0%精神病类失眠 0 0.0% 1 1.0%呼吸系统、胸及纵隔疾病呃逆 2 1.0% 0 0.0%5系统器官分类首选术语罗沙司他 N=204 阿法依泊汀 N=100N % N %血管与淋巴管类疾病高血压 d 9 4.4% 7 7.0%a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。b：发生率 <1%且严重程度≥3 级的不良反应(根据 CTCAE 分级标准)。c：ALT 升高和 AST 升高均为暂时性的。d：研究中不同中心对高血压 AE 报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压（平均动脉压）没有升高，也没有增加降压药物 使用。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性。

在参加 FGCL-4592-806 研究扩展治疗期（27 周-52 周）的 111 名受试者中，报告发生率≥1%的不良反应包括 4（3.6%）例高血压，与 26 周初始治疗期相似。FGCL-4592-808 是在未接受透析的 CKD 受试者中进行的一项随机、 多中心、 双盲、安慰剂对照研究。受试者以 2:1 的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括 26 周初始治疗期和 26 周的治疗扩展期。初始治疗期分为 8 周的双盲治疗期和 18 周的开放治疗期。表 3 列出了 FGCL-4592-808 研究中 8 周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1%的不良反应（使用 19.1 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。表 3.FGCL-4592-808 研究中 8 周双盲治疗期报告的发生率≥1%的不良反应 a系统器官分类首选术语罗沙司他 N=101 安慰剂 N=51N % N %胃肠系统疾病恶心 3 3.0% 1 2.0%腹痛 1 1.0% 0 0.0%胃肠出血 1 1.0% 0 0.0%胃食管反流病 1 1.0% 0 0.0%腹泻 0 0.0% 1 2.0%排便频率增加 0 0.0% 1 2.0%全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 2 2.0% 1 2.0%胸部不适 1 1.0% 0 0.0%各类检查ALT/AST 升高 b 1 1.0% 1 2.0%代谢及营养类疾病食欲下降 2 2.0% 0 0.0%6系统器官分类首选术语罗沙司他 N=101 安慰剂 N=51N % N %高脂血症 0 0.0% 1 2.0%各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉疲劳 2 2.0% 0 0.0%肌痛 2 2.0% 0 0.0%关节痛 1 1.0% 0 0.0%肾脏及泌尿系统疾病氮质血症 0 0.0% 1 2.0%皮肤及皮下组织类疾病皮疹 2 2.0% 0 0.0%药疹 1 1.0% 0 0.0%血管与淋巴管类疾病高血压 1 1.0% 0 0.0%a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。b：罗沙司他组的 ALT 升高和 AST 升高均为暂时性的。

131 例受试者（罗沙司他组 87 例，安慰剂组 44 例）进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在 FGCL-4592-808 研究的 9 周到 27 周初始治疗期内，报告发生率≥1%的不良反应为 4（3.1%）例 ALT 升高、2（1.6%）例 AST 升高；报告发生率<1%但严重程度≥3 级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为1（0.8%）例。在研究的 52 周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。

 妊娠期和哺乳期女性 已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者10

血红蛋白水平监测：在CKD 患者中， 血红蛋白水平不应超过用法用量建议的目标值上限。过高血红蛋白水平可能增加静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。服用本品治疗期间，应根据 Hb 水平对罗沙司他的剂量进行调整，使 Hb 水平维持在 100-120g/L 范围。在开始本品治疗或调整剂量后， 应每2 周检测一次 Hb 水平， 直至其达到并稳定在目标范围内，随后可每 4 周一次进行监测。若 Hb 在 4 周内升高幅度超过 20g/L，应采取必要的措施， 例如降低剂量或暂停治疗(详见

“剂量调整”部分)。血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件， 但这可能受到基础疾病、 透析等因素的影响， 药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。 因此在使用罗沙司他治疗前、 治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。严重肝损害的患者：本品在重度肝功能受损的患者（Child Pugh C 级）中的有效性和安全性尚未确立。对于重度肝功能受损的患者， 治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测。罗沙司他不应与 ESAs 同时使用。运动员慎用。

孕妇罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验。动物中进行的生殖毒性研究显示罗沙司他会降低胚胎及幼仔的体重，因此妊娠期女性禁用罗沙司他，育龄期女性在服药期间及末次服药后 7 天内应采取高效的避孕措施。哺乳期妇女目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌。一项大鼠实验显示罗沙司他能通过乳汁分泌，并可导致幼仔死亡率升高、生长缓慢、发育延迟，因此哺乳期女性禁用罗沙司他。

18 岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。

65 岁以上患者无需根据年龄调整剂量。对 FGCL-4592-806 和 FGCL-4592-808 研究11中≥65 岁和<65 岁的受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量进行了分析。结果显示≥65岁和<65 岁受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量无明显差异。

CKD 患者通常有多种合并用药。下述为与罗沙司他合用时需予以注意的药物：磷结合剂、口服铁罗沙司他（200mg） 与碳酸司维拉姆 （2400mg）或醋酸钙(1900mg)合并用药可导致血浆罗沙司他曲线下面积（AUC）分别下降 67% 和 46%，最大血药浓度（Cmax）分别下降 66%和 52%。应在磷结合剂、口服铁、含镁/铝抗酸剂或其他含多价阳离子药物和矿物质补充剂使用前后至少间隔 1 小时服用罗沙司他。 该限制不适用于碳酸镧， 因罗沙司他与碳酸镧合并用药对罗沙司他 AUC 或 Cmax 未显示有临床意义的影响。活性吸附炭与口服活性吸附炭（Kremezin®）合并用药对罗沙司他 AUC 或 Cmax 未显示有临床意义的影响。丙磺舒（UGT 和 OAT1/OAT3 抑制剂）罗沙司他（100mg）与丙磺舒（500mg，一天 2 次）合并用药可导致罗沙司他 AUC和 Cmax分别增加 2.3 倍和 1.4 倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与丙磺舒、 其他OAT1/OAT3抑制剂（如特立氟胺）、UGT 抑制剂（如丙戊酸）以及 UGT 诱导剂（如利福平）的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。他汀类药物罗沙司他（200mg）与辛伐他汀（40mg）合并用药可导致辛伐他汀的 AUC 和 Cmax分别增加 1.8 和 1.9 倍，而辛伐他汀酸（辛伐他汀活性代谢物）的 AUC 和 Cmax 分别增加 1.9 和 2.8 倍。两者间隔 2、4 和 10 小时用药并不能减少相互作用。罗沙司他（200mg）与瑞舒伐他汀（10mg）合并用药导致瑞舒伐他汀的 AUC 和Cmax 分别增加 2.9 和 4.5 倍。罗沙司他（200mg）与阿托伐他汀（40mg）合并用药导致阿托伐他汀的 AUC 和Cmax 分别增加 2.0 和 1.3 倍。与其它他汀类药物（或 OATP1B1 转运底物，如格列苯脲）合用，预期也会有相互作用。12为了避免他汀类药物过量和他汀类药物对骨骼肌的可能影响（如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解症），建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。吉非罗齐（CYP2C8 和 OATP1B1 抑制剂）罗沙司他（100mg）与吉非罗齐（600mg， 一天2 次）合并用药可导致罗沙司他 AUC和 Cmax分别增加 2.3 倍和 1.4 倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与吉非罗齐、其他 OATP1B1抑制剂（如环孢素）、CYP2C8 抑制剂（如氯吡格雷）以及 CYP2C8 诱导剂 （如利福平）的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。罗沙司他与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致 Hb水平上升过快的潜在风险。通过定期监测 Hb 水平及相应调整剂量可减少该风险。关于丙磺舒和吉非罗齐在 CKD 患者人群中的使用，请参阅其说明书。奥美拉唑（胃酸抑制剂）罗沙司他与奥美拉唑合并用药对罗沙司他的 AUC 和 Cmax 未显示有临床意义的影响，预期罗沙司他与其他质子泵抑制剂无相互作用。CYP450 的抑制/诱导作用与罗沙司他合并用药对经 CYP2B6（安非他酮） 、CYP2C8（罗格列酮） 或CYP2C9（S-华法林）酶代谢的药物的 AUC 或 Cmax 未显示有临床意义的影响。当罗沙司他和通过 CYP 酶代谢的药物合并使用时预期无明显临床相互作用（CYP 代谢抑制）。体外实验显示临床相关浓度下，罗沙司他无 CYP 酶诱导作用。在 CYP450 酶体外抑制实验中，评估了罗沙司他对多种 CYP 酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4/3A5） 的作用。结果显示罗沙司他是 CYP2B6、2C8 和 2C9 的混合抑制剂，Ki 值分别为 110、16 和 140µ mol/L。 罗沙司他能非竞争性抑制 CYP2A6 和 3A4/3A5，Ki 值分别为 340 和 460µ mol/L。罗沙司他对 CYP1A2、2D6 和2E1 几乎无直接抑制作用（ IC50 > 500 µ mol/L）。虽然未在人体中评估罗沙司他 对CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1 和 3A4/3A5 底物的药物代谢动力学的影响，但因未观察到罗沙司他与 CYP2C8、2C9 和 2B6 的探针底物发生有临床意义的药物相互作用，因而罗沙司他更不太可能抑制其他 CYP 酶的底物。

尚未确立罗沙司他 的人体最大耐受剂量。研究中 健康受试者 最高剂量 为单剂 513mg/kg（最高 510mg），CKD 贫血患者最高为每次 400mg，每周三次。用药过量可导致药物作用增强，如 Hb 水平上升过快或心率加快，包括心动过速。用药过量时应采取对症治疗和支持治疗。如 Hb 水平过高，应暂停罗沙司他治疗。血液透析对罗沙司他无明显消除作用。

III 期透析研究 FGCL-4592-806806 研究是一项随机、多中心、开放性、阳性对照研究，证明了罗沙司他在既往接受过阿法依泊汀治疗且正在接受透析（血液透析或腹膜透析）的 CKD 患者中纠正和维持 Hb 水平的有效性和安全性。 共入组 305 例 CKD 患者，基线 Hb 水平为 90-120g/L（平均约为 104g/L），以 2:1 的比例随机分配接受口服罗沙司他胶囊（204 例患者）或注射用阿法依泊汀（101 例患者）治疗。罗沙司他胶囊起始剂量按公斤体重给药，起始剂量为 100mg（45 - 60kg）或 120mg（≥ 60kg），每周 3 次。接受阿法依泊汀的受试者继续按随机分组前的阿法依泊汀剂量治疗，治疗期为 26 周。罗沙司他胶囊组的受试者还包括 26 周的扩展期治疗，共 52 周。两组患者的基线特征无明显差异。基线 Hb 水平相似（罗沙司他组为 104.2 g/L，阿法依泊汀组为 104.7 g/L），基线 Hb <100 g/L 的患者比例亦相似。两组患者的 CKD 病史平均为 9.3 年， 接受透析的时长为4.4-4.5 年。入组前两组患者的每周阿法依泊汀剂量相似， 约为7600 IU。89%患者接受血透， 其余为腹透。入组患者的年龄范围为 18-74 岁。在性别、身高、体重和体质指数方面，两组均无明显差别。主要终点是第 23 周至第 27 周血红蛋白平均值相对基线的平均改变。 该分析使用从中心实验室获得的血红蛋白值。 基线血红蛋白为研究药物首次给药前评估的最后3 次中心实验室血红蛋白值平均值。共 304 例患者纳入全分析集（FAS）人群（罗沙司他组 204 例，阿法依泊汀组 100例），294 例患者纳入符合方案集（PPS）人群（罗沙司他组 196 例，阿法依泊汀组 98例）。在 FAS 人群中，罗沙司他达到非劣效标准， 但未达到优效标准（p=0.0718）。在基线 Hb 值相似（约 104g/L）的情况下，罗沙司他组患者的 Hb 升高幅度在第 2 周即显著优于阿法依泊汀组(利血宝®)，并持续至研究结束（见表 8 和图 1）。在 PPS 人群中，罗沙司他同时达到非劣效和优效标准， 罗沙司他组Hb 水平的改善14显著优于阿法依泊汀组（p=0.037）。表 8. 23-27 周平均 Hb 值和 Hb 相对基线的改变(FAS 和 PPS)23-27 周平均 Hb

罗沙司他(N=204) 阿法依泊汀 (N=100)治疗差异(g/L) P 值观测值 (g/L) CFB (g/L) 观测值 (g/L) CFB (g/L)FASN 164 164 94 94平均值(SD) 111.9 (9.63) 7.3 ( 11.21 ) 109.3 (8.13) 4.6 (10.12)LSMean (SE) 7.4 (0.88) 5.2 (1.01) 2.2 (1.25) 0.07295% CI 5.7 - 9.1 3.2 - 7.1 -0.2 - 4.7PPSN 164 164 93 93平均值(SD) 112.0 (9.47) 7.5 (11.01) 109.3 (8.16) 4.6 (10.16)LSMean (SE) 7.7 (0.86) 5.1 (1.01) 2.6 (1.24) 0.03795% CI 6.0 – 9.3 3.1 - 7.1 0.2 - 5.0CFB = 相对基线的变化; SD = 标准差; LSMean = 最小二乘均值; SE = 标准误 , CI = 95% 置信区间

图 1： 慢性肾脏病透析患者 Hb 较基线平均（±SE）变化（PPS）BL = 基线；SE = 标准误罗沙司他组接受 26 周治疗的患者中，将近 90%在最后 4 周的平均 Hb 维持在≥100g/L 水平。26 周时罗沙司他平均剂量为 73mg TIW。约 96%完成 52 周扩展期治疗的罗沙司他组患者在治疗结束时维持 Hb≥100g/L。52 周时罗沙司他平均剂量为 53mg TIW。在随机前接受稳定剂量 ESA 治疗但基线 Hb<100g/L 的 ESA 低反应患者中，在罗沙

15司他治疗 26 周后，94.4%患者的 Hb ≥ 100g/L，83.3%患者的 Hb≥ 110g/L。按基线 C-反应蛋白（CRP，一种炎症标志物）进行的亚组分析显示，任何 CRP 水平下罗沙司他均能有效升高和维持 Hb 水平，且所用的剂量没有明显差异。而阿法依泊汀对于炎症患者效果较差（尽管接受了更高剂量的阿法依泊汀，CRP 水平较高患者的Hb 水平仍较低；见图 2）。罗沙司他和阿法依泊汀的疗效差异在炎症患者（CRP 升高亚组）中更显著，p=0.0047。图 2. 慢性肾脏病透析患者中不同 CRP 亚组的罗沙司他和阿法依泊汀平均剂量以及Hb 水平随时间变化情况

BL = 基线；ULN = 正常范围上限；CRP = C-反应蛋白；SE =标准误铁水平：接受罗沙司他治疗的患者铁利用改善， 表现为平均血清铁水平、 平均转铁蛋白和总铁结合力 （TIBC） 水平高于阿法依泊汀组。 尽管罗沙司他组Hb 水平升高优于阿法依泊汀组，但其平均转铁蛋白饱和度（TSAT）和铁蛋白水平下降幅度却较小。不管基线铁状态如何， 罗沙司他均可达到治疗目标。 接受罗沙司他治疗时无需常规使用静脉铁剂。胆固醇水平：与阿法依泊汀组比较， 罗沙司他组平均总胆固醇水平在早期出现下降，且持续至治疗结束（p<0.0001）。罗沙司他降低胆固醇的作用不依赖于降脂药物（他汀类药物）且与其有叠加作用（图 3）。罗沙司他可使两个亚组（合并/不合并使用他汀类药物） 的平均总胆固醇水平都下降， 而阿法依泊汀组在不合并使用他汀类药物治疗患者中平均总胆固醇水平无下降。

0123456789107580859095100105110115120125平均(±SE) 每周罗沙司他剂量(mg/kg)平均 (±SE) 血红蛋白 (g/L)访视（周）罗沙司他BL CRP ≤ULN (4.9 mg/L), N=151BL CRP >ULN (4.9 mg/L), N=45BL 2 3 4 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 26 27020004000600080001000012000140001600018000200007580859095100105110115120125平均(±SE) 每周阿法依泊汀剂量(IU)平均 (±SE) 血红蛋白(g/L)访视（周）阿法依泊汀BL CRP ≤ULN (4.9 mg/L), N=78BL CRP >ULN (4.9 mg/L), N=20BL 2 3 4 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 26 2716图 3. 慢性肾脏病 透 析 患 者 中 按 是 否 合 并 使 用 他 汀 类 药 物分组 的 总 胆 固 醇 水 平

1. 药理作用罗沙司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。罗沙司他体外可抑制脯氨酰羟化酶 PHD1、PHD2、PHD3，在 Hep3B 细胞系衍生株 1G6 细胞中可导致低氧诱导因子-α（HIF-α）的快速且可逆的活化，可诱导 Hep3B 细胞促红细胞生成素（EPO）水平升高。 罗沙司他可升高正常小鼠和大鼠、 炎性或肾切除诱导贫血模型大鼠的血红蛋白和红细胞压积。2. 毒理研究

罗沙司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 大鼠经口给予罗沙司他5、15、30 mg/kg，雄鼠于交配前 14 天至试验结束每周给药三次， 雌鼠于交配前14 天至交配期间每周给药三次、 妊娠第0 天至第 7 天每天给药一次。30mg/kg 剂量时雄性大鼠附睾和精囊重量降低， 但生育力未受影响； 雌性大鼠的生育力未受影响， 但30mg/kg 剂量时死胎数、 着床后丢失率升高；30、15mg/kg 时亲代雌雄大鼠可见脾脏增大、脾脏重量和系数升高，雌鼠还可见肝脏重量升高。大鼠胚胎-胎仔毒性试验中， 大鼠于妊娠第7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 5、15、30 mg/kg/天，30 mg/kg 剂量组孕鼠给药前期体重降低、 给药期间摄食量下降， 同时胎仔体重下降、雄性胎仔胎盘平均重量升高、颈肋变异发生率升高。兔胚胎 -胎仔毒性试验中， 兔于妊娠第7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 15、35、100 mg/kg/天，35、100 mg/kg剂量时流产率升高，胎仔未见明显异常。大鼠围产期毒性试验中， 大鼠于妊娠第7 天至哺乳期第 20 天经口给予罗沙司他 5、10、20 mg/kg/天，20mg/kg 剂量引起母体 （F0 代） 哺乳期摄食量和体重降低、 红细胞压积明显升高、 脾脏重量和系数升高； 10 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔出现剂量依赖性死亡率升高，并见明显异常临床体征，20mg/kg 因死亡率高而终止了 F1 代的离乳后评价，5 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔摄食量和体重增重降低、反射发育延迟（翻正反20射、听觉惊愕反射）、性成熟延迟、被动避险能力降低、睾丸重量和系数升高、脾脏重量和系数降低，10mg/kg 剂量时 F1 代妊娠期体重和摄食量降低；5、10 mg/kg 剂量时 F2代部分胎仔可见外观异常， 该发现与药物相关性尚不明确。罗沙司他可以通过胎盘屏障，并可经乳汁排出，乳汁中浓度明显高于同期母体血药浓度。致癌性小鼠经口给予罗沙司他 15、30、60 mg/kg，大鼠经口给予罗沙司他 2.5、5、10mg/kg，每周给药三次，连续 2 年，未见罗沙司他相关的致癌性。

罗沙司他药代动力学 的数据来自在 中国健康受试者中进行的 一项单剂量递增 研究和一项多剂量递增研究（剂量范围 40-200 mg）、一项中国 II 期研究（血透患者）中的药代动力学亚组研究、2 项中国 III 期研究（分别为非透析 CKD 患者和腹透 CKD 患者）中的药代动力学亚组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。吸收罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为 2 小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量（Cmax 和 AUC）会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为 8-11 小时，CKD 非透析患者中约为 12 小时，透析患者中约为 10-12 小时。在推荐剂量每周 3 次给药情况下，未见明显药物蓄积。摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他 AUC 未出现变化，Cmax 降低25%。罗沙司他可与或不与食物同服。分布罗沙司他与人血浆蛋白高度结合（> 98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。代谢罗沙司他在体内主要通过 UGT1A9 和 CYP2C8 被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。21体外CYP450代谢酶表型确定研究对一系列常见的CYP酶（CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4和3A5）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要CYP酶。体外UGT代谢酶表型确定研究对一系列常见的UGT酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15和2B17）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在罗沙司他代谢中起作用，但考虑到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。消除给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为 96% （50% 来自粪便，46%来自尿液）。血浆中的放射性（≥83%）大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。特殊人群老年人：与年轻受试者（18-45 岁） 相比， 罗沙司他在老年受试者 （≥65 岁）体内的Cmax 和 AUCinf 分别升高了 15%和 23%， 这种差异不具有临床意义。在中国的 III 期临床试验中，65 岁以上受试者的平均 Hb 相对基线的改变、 不良事件和罗沙司他平均剂量均与 65 岁以下受试者相似。肝功能损害患者：与健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他 Cmax 降低了 16%，而 AUCinf 升高了 23%，这种差异不具有临床意义。心脏电生理一项在健康受试者中开展的全面 QT 间期研究中，罗沙司他以 2.75mg/kg 和 5.0mg/kg（最高达 510mg）的剂量给药，结果显示心率校正后的 QT 间期未延长。

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遮光，30℃以下密闭保存。

铝/铝泡罩包装，3 粒/板；1 板/盒，2 板/盒，4 板/盒，8 板/盒。

36 个月

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