美洛昔康片

本品主要成份为美洛昔康。化学名称：4—羟基—2 甲基—N—(5—甲基—2—噻唑基)—2 H—1，2—苯并噻嗪—3—甲酰胺—1，1 二氧化物。分子式：C14H13N3O4S2分子量：351.40

7.5mg

类风湿关节炎的症状治疗。疼痛性骨关节炎(关节病、退行性骨关节病)的症状治疗。

口服，用水或流质送服，无须饭后服用。类风湿关节炎：15 mg(2 片)/天，根据治疗后反应，剂量可减至 7.5 mg(1 片)/天。骨关节炎：7.5 mg(1 片)/天，如果需要，剂量可增至 15 mg(2 片)/天。对于不良反应有可能增加的病人：治疗开始剂量 7.5 mg(1 片)/天。严重肾衰竭的病人透析时：剂量不应超过 7.5 mg(1 片)/天。每日最大推荐剂量为 15 mg(2 片)。应尽量寻找每个患者的最低维持量。儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用。

儿童和年龄小于 15 岁的青少年禁用。

以下不良反应是根据临床试验记录结果统计的，无论其是否与使用美洛昔康片有关。1.胃肠道反应最多见，如腹痛、腹泻、消化不良、腹胀、恶心等，发生率约 1.9%-7.8%。和其他 NSAID 一样，长期口服美洛昔康 30 mg/天，出现严重胃肠道反应的风险增大。2.发生率在 2% 左右的不良反应有：流感样症状、浮肿；头痛、头晕；上呼吸道感染、咽炎；皮疹、关节痛、背痛、搔痒症；尿频、尿路感染等。

全身：过敏反应、乏力、面色潮红、面部浮肿、发热、晕厥、体重减轻、体重增加、脱水；心血管系统：心绞痛、心肌梗塞、高血压、低血压、心力衰竭、脉管炎、心律不齐、心悸、心动过速；神经系统：抽搐、感觉异常、震颤、眩晕；胃肠道：大肠炎、十二指肠溃疡、呃逆、口干、食道炎、胃溃疡、胃炎、胃食管返流、胃肠出血、肠穿孔、黑便、胰腺炎、口腔溃疡；血液系统：白细胞减少、紫癜、血小板减少；肝胆系统：转氨酶升高、胆红素血症、肝炎；精神神经：多梦、焦虑、思维混乱、食欲亢进、抑郁、紧张、嗜睡、幻觉、味觉倒错、耳鸣；呼吸系统：哮喘、支气管痉挛、呼吸困难；皮肤及其附属物：脱发、血管性水肿、疱疹、光敏、搔痒、出汗增多、风疹；泌尿系统：蛋白尿、血尿、尿素氮升高、肌酐升高、肾功能衰竭等。4.文献报道过的罕见不良反应有：过敏性休克、中性粒细胞减少、黄疸、肝衰竭、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、间质性肾炎。

1.已知对本品过敏的患者。2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。6.重度心力衰竭患者。7.严重肝功能不全者。8.非透析性严重肾功能不全者。9.儿童和年龄小于 15 岁的青少年。10.妊娠或哺乳者。

1．避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性 COX-2 抑制剂合并用药。2．根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3．在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4．针对多种 COX-2 选择性或非选择性 NSAIDs 药物持续时间达 3 年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的 NSAIDs，包括 COX-2 选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。5．和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6．有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。7．NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。8．有鼻炎史的哮喘患者和服用阿斯匹林或其他 NSAID 后出现过严重支气管痉挛的患者常常有过敏表现。使用本品时应谨慎，出现过敏反应时需急救。9．长期使用 NSAID 可致肾乳头坏疽等肾髓质改变。NSAID 对于在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素合成有抑制作用，对于肾灌注和血容量减少的病人，使用 NSAID 可能使肾脏失代偿更明显，但停用 NSAID 后，肾功能通常恢复至用药前水平。对于有肾功能减退、心衰、肝功能障碍、服用利尿剂或 ACE 抑制剂的患者和老年人出现此类不良反应的风险很大，使用时应严密观察肾功能变化。严重脱水的患者应先补液后再使用本品。晚期肾病患者不推荐使用本品，如果必须使用，应严密监测肾功能。10．NSAID 临床试验中约 1% 的患者出现显著 ALT 或 AST 升高(高于正常值 3 倍以上)，除此之外，尚有黄疸、爆发性肝炎、肝坏疽、肝衰竭等严重不良反应被报道。因此使用本品治疗前应进行肝功能检查，使用时应随访肝功，多数情况只是一过性或稍高于正常范围。如果出现严重肝功能障碍，应停用本品。11．NSAID 可引起贫血等血液学改变，原因也许和液体潴留、胃肠道出血丢失、影响红细胞生成等有关，长期服用本品的患者应随访血象。由于抑制前列腺素合成，NSAID 可以影响血小板聚合功能���导致出血时间延长。和阿斯匹林不同，本品一般不影响血小板数量、凝血酶原时间或活化的部分凝血酶时间。使用抗凝剂的患者服用本品应非常谨慎。12．据报道，NSAID 会降低宫内避孕器的效能。13．没做过药物对驾车和使用机械能力影响的专门研究，然而，当不良反应如眩晕和嗜睡出现时，建议限制这些活动。14．应当告诉患者可能出现的不良反应，并请他们及时向医生报告异常现象，长期服药的患者应随访血常规和生化指标，一旦出现药物不良反应，应及时停药，并给予相应处理。

本品是一种烯醇酸类非甾体抗炎镇痛药(NSAID)。动物试验表明，本品具有消炎、镇痛和解热作用。本品和其他 NSAID 相似，其作用机理可能与抑制前列腺素的生物合成有关，通过抑制 COX-2(环氧合酶-2)发挥治疗作用。多种体外细胞试验证实，本品对 COX-2 的选择性抑制比 COX-1(环氧合酶-1)高。在动物试验致癌研究中，未发现致肿瘤和致癌作用。生殖毒性试验表明，对大鼠生育能力无影响。但在受精前 2 周和胚胎发育早期按 1 mg/kg/天(相当于体重 50 kg 成人口服 15 mg/天时体表面积换算剂量的 0.5 倍)口服给药后发现胚胎死亡率增加。在胚胎器官形成期给药：大鼠口服本品 4 mg/kg/天(2.2 倍)未发现致畸作用，家兔单次口服 60 mg/kg/天(64.5 倍)出现心脏间隔缺损(小概率事件)，家兔口服 5 mg/kg/天(5.4 倍)时胚胎死亡率增加，幼犬口服 4 mg/kg/天(2.1 倍)即出现存活减少。在孕晚期和哺乳期给药：大鼠口服本品 0.125 mg/kg/天(0.07 倍)时出生率、活产、存活率都下降；1 mg/kg/天(0.5 倍)即出现孕期延长。说明美洛昔康可以通过胎盘屏障，妊娠末三个月应避免使用本品。Ames 试验、人淋巴细胞基因突变试验及鼠骨髓微核试验中均未发现本品有致突变作用。

吸收：美洛昔康片剂和胶囊具有相同的生物等效性，单次口服 30 mg 的绝对生物利用度是 30 mg 静脉滴注时的 89%。禁食条件下单次口服本品 7.5 mg，4-5 小时后达到平均血药峰浓度(Cmax)。重复服药时吸收率无改变，药代动力学呈线性，五天左右达稳定状态。服药 12-14 小时后出现第二次药物浓度高峰，提示存在肠肝循环。高脂饮食对药物的吸收没有影响，但 Cmax 增高 22%，且 5-6 小时后才达到平均血药峰浓度。同时服用抑酸剂对本品药代动力学无影响。多次口服本品 7.5-15 mg 时药代动力学呈剂量相关。分布：美洛昔康的稳态分布容积约 10L，其中 99.4% 的药物与血浆蛋白结合(主要是白蛋白)，肾病患者会降低至 99% 左右。口服本品后，低于 10% 的药物可进入人红细胞。单次口服后，血浆中药物的 40%-50% 进入滑液，由于白蛋白的浓度低于血浆，因此滑液中游离药物是血浆中的 2.5 倍。代谢：本品有四种活性代谢产物，主要是 5-羧基美洛昔康(60%)，由细胞色素 P450(2C9)及 3A4 同工酶参与另一种代谢产物 5-羧甲基美洛昔康(9%)氧化过程形成。另外两种活性代谢产物的形成可能和患者过氧化物酶活性有关，分别为服药量的 16% 和 4%。排泄：本品代谢非常彻底，尿及粪便中排泄量各占一半，只有痕量的原形化合物从尿(0.2%)和粪(1.6%)中排出。从体内排除的平均半衰期是 15-20 小时，在治疗量范围内呈一常数。平均血浆清除率为 8 ml/min。

目前尚没有 18 岁以下儿童使用美洛昔康的研究资料。老年人(大于 65 岁)在标化体重后，男性和年轻男性的药代动力学相似，女性 AUC 和 Cmax 分别比年轻女性增高 47% 和 32%。不同性别的 Cmax 和 Tmax 没有差异。但年轻女性的药物血浆浓度比年轻男性稍低，单次口服本品 7.5 mg 后，年轻女性的 t1/2为 19.5 小时，年轻男性为 23.4 小时，到达稳定后的 t1/2相似。性别相关的药代动力学差异可能有一定临床意义。轻、中度肝功能不全患者的药代动力学和健康人没有差别，无须调整药量。没有充分的重度肝功能不全患者的研究资料。各种程度的肾功能不全患者中，当 AUC 相似时总血浆浓度随肾功能不全程度加重而减少。这些患者的总清除率增加，轻、中度(Cr>15 ml/min)肾功能不全患者无须调整服药剂量，但重度肾功能不全患者不推荐服用本品。需要血液透析的肾功能不全患者的血浆游离药物浓度高于健康志愿者(1%：0.3%)，透析不能降低血药浓度，因此这类患者无须调整药量。本品不能经透析排除。

在动物试验致癌研究中，未发现致肿瘤和致癌作用。生殖毒性试验表明，对大鼠生育能力无影响。但在受精前 2 周和胚胎发育早期按 1 mg/kg/天（相当于体重 50 kg 成人口服 15 mg/天时体表面积换算剂量的 0.5 倍）口服给药后发现胚胎死亡率增加。在胚胎器官形成期给药：大鼠口服本品 4 mg/kg/天（2.2 倍）未发现致畸作用，家兔单次口服 60 mg/kg/天（64.5 倍）出现心脏间隔缺损（小概率事件），家兔口服 5 mg/kg/天（5.4 倍）时胚胎死亡率增加，幼犬口服 4 mg/kg/天（2.1 倍）即出现存活减少。在孕晚期和哺乳期给药：大鼠口服本品 0.125 mg/kg/天（0.07 倍）时出生率、活产、存活率都下降；1 mg/kg/天（0.5 倍）即出现孕期延长。说明美洛昔康可以通过胎盘屏障，妊娠末三个月应避免使用本品。Ames 试验、人淋巴细胞基因突变试验及鼠骨髓微核试验中均未发现本品有致突变作用。

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