羟乙磺酸达尔西利片

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核准日期：2021年12月31日修改日期：2022年04月12日修改日期：2022年08月18日修改日期：2022年09月27日修改日期：2023年04月27日修改日期：2023年XX月XX日

羟乙磺酸达尔西利片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：羟乙磺酸达尔西利片商品名称：艾瑞康英文名称：Dalpiciclib Isethionate Tablets汉语拼音：Qiangyihuangsuan Da’erxili Pian

本品活性成份为羟乙磺酸达尔西利化学名称：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-（（5-（哌啶-4-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮羟乙基磺酸盐

分子式：C25H30N6O2·C2H6O4S分子量：572.68辅料：甘露醇，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，低取代羟丙纤维素，聚乙二醇400，薄膜包衣预混剂 （胃溶型）（羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二

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醇400）

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

本品适用于激素受体 （HR） 阳性、 人表皮生长因子受体2（HER2） 阴性局部晚期或

 与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗； 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

按C25H30N6O2计（1）50 mg；（2）125 mg；（3）150 mg

本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量和给药方法达尔西利推荐剂量为150 mg， 每日一次。 每天大约同一时间服药， 服药前、 后1小时禁食。 连续服用21天， 之后停药7天，28天为一个治疗周期。 如果患者漏服一次，当天不需要补服，下一次按计划服药即可。当与达尔西利联用时，氟维司群的推荐剂量为每次500 mg，分别在第1、15、29天给药，之后每月一次。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。当与达尔西利联用时， 芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。接受达尔西利联合 内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整治疗过程中如患者出现不良反应， 可通过暂停给药、剂量下调或者永久停药进行管理。 对于中性粒细胞计数降低、 白细胞计数降低等血液学不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表 1原则对达尔西利进行暂停用药或/和下调剂量，剂量调整方案参见表2。 针对达尔西利常见不良反应的管理可参考

。

表 1 针对不良反应推荐的达尔西利剂量调整方案不良反应 CTCAE 级别 给药方案调整血液学毒性1 或 2 级 无需剂量调整3 级暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。当首次出现的3级不良反应在 恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。当3级不良反应多次发生时，恢复后可考虑下调一个剂量重新开始治疗*。4 级；3 级及以上发热伴中性粒细胞减少症暂停服用达尔西利 ，直至恢复至≤ 2级。当首次出现 4 级不良反应或 3 级及以上发热伴中性粒细胞减少症时， 恢复后可考虑 相同剂量或 下调一个剂量重新开始治疗*。非血液学毒性

1 或 2 级 无需剂量调整3 级及以上暂停服用 达尔西利 ，直至恢复至≤ 2级。以同样剂量或下调一个剂量重新开始治疗*。按照 CTCAE 版本 5.0 分级。CTCAE = 不良事件通用术语标准。*剂量下调方法参考

表 2。

表 2 达尔西利剂量调整方法剂量推荐初始剂量 150 mg，每日一次第一次剂量下调 125 mg，每日一次第二次剂量下调 100 mg，每日一次如需进一步降低剂量至 100 mg/天以下，则终止治疗。特殊人群的使用

尚缺乏达尔西利在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。 不推荐18岁以下患者使用。

≥65岁的老年患者建议在医生的指导下使用达尔西利。

目前尚无针对肝功能不全患者进行的达尔西利药代动力学研究的数据。根据达尔西利在820例肝功能正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者 和健康受试者中的群体药代动力学

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分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等） 对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。轻度肝功能不全患者服用本品无需进行额外剂量调整（见

） 。鉴于中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利的安全性和有效性尚不明确，不建议中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利。

目前尚无针对肾功能不全患者进行的达尔西利药代动力学研究的数据。 根据达尔西利在820例肾功能主要为正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者 和健康受试者中的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。轻度肾功能不全患者服用本品无需进行额外剂量调整（见

） 。鉴于中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利的安全性和有效性尚不明确，不建议中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利。合并使用细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，应考虑暂停达尔西利。 在停止使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除3-5个半衰期后， 可恢复达尔西利用药至合并使用CYP3A4强抑制剂前的给药剂量和频率（见

）。达尔西利治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强诱导剂或中等诱导剂（见

）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由 达尔西利和/或内分泌治疗引起的不良反应及其发生率。 由于每项临床试验的条件各不相同， 在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性概述达尔西利的安全性数据来自一项Ib/II期临床试验（SHR6390-Ib/II-201研究）和两项III期临床试验（包括SHR6390-III-301、SHR6390-III-302研究）中接受达尔西利（≥150mg）联合内分泌治疗的共计606例患者的汇总数据。中位达尔西利暴露时间为18.1个月（范围：0-41个月）；其中有33.3%的患者发生达尔西利剂量下调。

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达尔西利联合内分泌治疗用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见 （发生率≥10%）的不良反应包括：中性粒细胞计数降低 （98.5%）、白细胞计数降低 （97.9%）、贫血 （64.9%）、血小板计数降低（53.8%）、皮疹（24.1%）、恶心（17.3%）、骨骼肌肉疼痛（17.2%）、淋巴细胞计数降低、 乏力和尿路感染 （各13.9%）、口腔黏膜炎 （13.5%）、血肌酐升高 （12.0%）以及低钾血症 （10.6%）。发生率≥2%的严重程度在3级及以上的不良反应包括：中性粒细胞计数降低 （85.8%）、白细胞计数降低 （66.5%）、贫血 （5.8%）、血小板计数降低 （5.4%）以及淋巴细胞计数降低（4.5%）。不良反应列表在以下表格中，不良反应按MedDRA系统器官分类和频率的顺序列出。频率分级包括：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10） 、偶见（≥1/1,000至＜1/100） 、罕见（≥1/10,000至＜1/1,000） 、十分罕见（＜1/10,000）和未知（不能根据现有数据估计频率） 。表 3 达尔西利联合内分泌治疗的临床研究中报告的不良反应（N=606）系统器官分类频率首选术语所有级别n（%）3 级n（%）4 级n（%）感染和侵染类疾病

十分常见尿路感染* 84 (13.9) 0 0常见下呼吸道感染* 13(2.1) 5(0.8) 0各类检查

十分常见

中性粒细胞计数降低* 597(98.5) 386(63.7) 134(22.1)白细胞计数降低 593(97.9) 398(65.7) 5(0.8)血小板计数降低 326(53.8) 30(5.0) 3(0.5)淋巴细胞计数降低 84(13.9) 24(4.0) 3(0.5)血肌酐升高 73(12.0) 0 0常见单核细胞计数降低 18(3.0) 1(0.2) 0血液及淋巴系统疾病

十分常见

贫血* 393(64.9) 35(5.8) 0偶见

发热性中性粒细胞减少症 2(0.3) 2(0.3) 0胃肠系统疾病

十分常见

恶心 105(17.3) 1(0.2) 0口腔黏膜炎* 82(13.5) 1(0.2) 0常见便秘 23(3.8) 0 0

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系统器官分类频率首选术语所有级别n（%）3 级n（%）4 级n（%）牙疼 17(2.8) 0 0代谢及营养类疾病

十分常见

低钾血症* 64(10.6) 5(0.8) 1(0.2)常见低钙血症* 47(7.8) 2(0.3) 0低磷酸血症 42 (6.9) 0 0皮肤及皮下组织类疾病

十分常见

皮疹* 146(24.1) 5(0.8) 0常见

瘙痒症 49(8.1) 1(0.2) 0脱发 23(3.8) 0 0全身性疾病及给药部位各种反应

十分常见

乏力* 84(13.9) 2(0.3) 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见骨骼肌肉疼痛* 104(17.2) 1(0.2)心脏器官疾病

常见

心悸 12(2.0) 0 0各类神经系统疾病

常见

头痛* 40(6.6) 0 0N 为各组分析集人数。*尿路感染包括：尿路感染、尿道炎、膀胱炎、无症状菌尿、菌尿症、细菌检验阳性；下呼吸道感染包括：感染性肺炎、支气管炎；中性粒细胞计数降低包括：中性粒细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低；贫血包括：贫血，红细胞计数下降，血红蛋白降低，缺铁性贫血；口腔黏膜炎包括：口腔黏膜炎、口腔溃疡、非感染性龈炎、舌溃疡、口腔病、唇炎、唇角炎；低钙血症包括：低钙血症、钙离子减少；皮疹包括：皮疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹、 湿疹、 过敏性皮炎、 皮炎、淤滞湿疹、神经性皮炎、丘疹、红斑、日光性皮炎、光敏性反应、水疱、痤疮样皮炎、荨麻疹、药疹、环型红斑；乏力包括：乏力、疲乏；骨骼肌肉疼痛包括： 关节痛、骨骼肌肉疼痛、腋痛、背痛、肢体疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、 颈痛、 肌肉骨骼不适、肢体不适、腰肋疼痛、腹股沟疼痛、肌痛、骨痛、脊柱疼痛；头痛包括：头痛、头部不适。

已知对达尔西利或本品任何成份过敏者禁用。

中性粒细胞减少症建议在达尔西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个治疗周期的第 15 天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。 对于出现3 级及以上中性粒细胞减少症的患者， 通过剂量暂停、使用 G-CSF 和/或剂量下调进行处理，并进行密切监测（见

和

） 。医生应告知患者立即报告任何发热事件。与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合使用与 CYP3A4 强抑制剂同时使用可导致达尔西利暴露量增加， 有毒性增加的风险 （见

） 。达尔西利治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂。 如必须使用，应考虑暂停达尔西利；在停止使用 CYP3A4 强抑制剂且至该药物清除 3-5 个半衰期后，可恢复达尔西利用药至合并使用 CYP3A4 强抑制剂前的给药剂量和频率 （见

和

） 。尚未开展达尔西利与 CYP3A4 中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用 CYP3A4 中等抑制剂， 可能会增加达尔西利的暴露量， 应密切监测不良反应（见

） 。与 CYP3A4 强诱导剂或中等诱导剂同时使用可导致达尔西利暴露量降低， 有降低疗效的风险（见

）。因此，应避免达尔西利与 CYP3A4 强诱导剂或中等诱导剂合用（见

）。

有生育能力的女性接受达尔西利治疗的有生育能力的女性， 应在治疗期间以及治疗结束后 7 个月内采取有效的避孕措施（见

）。孕妇尚缺乏关于孕妇使用达尔西利的数据。 动物研究显示达尔西利具有生殖毒性 （见

） 。不建议孕妇使用达尔西利。

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哺乳期妇女尚未在人体或动物中进行相关研究以评价达尔西利对乳汁生成、 是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。 尚不清楚达尔西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受达尔西利治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无达尔西利用于18岁以下患者的安全性和有效性数据。

在接受达尔西利（≥150mg）联合内分泌治疗的606例患者中，101例（16.7%）为65岁及以上患者。尚未发现上述患者与年轻患者在达尔西利的安全性或有效性方面存在明显差异。建议老年患者应在医生指导下使用。

体外 人肝微粒体及重组酶代谢 研究显示 ，CYP3A4是达尔西利 的主要代谢酶 ，CYP2C9和CYP2C8也介导了部分代谢反应。达尔西利对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A无明显直接抑制作用。达尔西利对CYP3A有还原型辅酶II（NADPH）依赖性的时间依赖性抑制作用。体外酶诱导试验显示，达尔西利对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显诱导作用。达尔西利与CYP3A4强抑制剂的药物相互作用在一项18例健康受试者中的药物相互作用研究结果显示， 50 mg达尔西利联合200mg伊曲康唑（CYP3A4强抑制剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显增加，AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别约增加了110.8%、105.1%和70.7%。达尔西利治疗期间，应避免合并使用CYP3A4强抑制剂，包括但不限于：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、特拉匹韦和葡萄柚或葡萄柚汁（见

和

） 。尚未开展 达 尔 西 利与CYP3A4 中 等 抑 制 剂 的 体 内 相 互 作 用 研 究 ， 如 合 并 使 用CYP3A4中等抑制剂，可能会增加达尔西利的暴露量，应密切监测不良反应（见

） 。达尔西利与CYP3A4强或中等诱导剂的药物相互作用在一项18例健康受试者中的CYP3A4强诱导剂药物相互作用研究结果显示，150 mg达尔西利联合600 mg利福平（CYP3A4强诱导剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴

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露量较单用达尔西利时明显降低，AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别约降低了80.5%、80.7%和64.0%。另一项20例健康受试者中的CYP3A4中等诱导剂药物相互作用研究结果显示，150mg达尔西利联合600 mg依非韦仑（CYP3A4中等诱导剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显降低， AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别约降低了66.0%、67.2%和43.8%。达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强或中等诱导剂，包括但不限于：卡马西平、恩扎卢胺、阿帕他胺、米托坦、苯妥英钠、利福平、圣约翰草、波生坦、依非韦伦、依曲韦林、苯巴比妥、扑米酮和达拉菲尼（见

） 。达尔西利与转运蛋白的相互作用体外研究数据显示，达尔西利是P-糖蛋白（P-gp）底物；达尔西利对P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 有一定抑制作用，达尔西利与P-gp底物类药品（如， 地高辛、 达比加群、 非索非那丁） 或BCRP底物类药品（如， 瑞舒伐他汀、 柳氮磺胺吡啶） 合并使用或可增加它们的暴露量。此外，基于体外数据，达尔西利在体内存在抑制有机阴离子转运多肽 （OATP1B1、OATP1B3）和 多 药 及 毒素外 排 转 运蛋白 1 （MA TE1） 的 风 险 ， 与OATP1B1/OATP1B3底物类药品（如，普伐他汀、瑞格列奈、格列苯脲）或MATE1底物类药品（如，二甲双胍）合并使用或可增加它们的暴露量。达尔西利与奥美拉唑抑酸药物的药物相互作用在一项20例健康受试者中的与奥美拉唑抑酸药物相互作用研究结果显示，150 mg达尔西利联合40 mg 奥美拉唑（抑酸药物）用药后，联合奥美拉唑用药阶段与单药阶段达尔西利的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的最小二乘几何均数比值（联用/单药）及其90%置信区间分别为0.948（0.853，1.054）、1.084（1.005，1.170）、1.097（1.015，1.185），90%置信区间均包含在0.80至1.25之间，表明奥美拉唑对达尔西利的PK特征和暴露（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）没有临床显著的影响。

在临床试验中尚未报告过达尔西利药物过量的案例。目前尚无已知的用于达尔西利药物过量的解毒剂。 对达尔西利药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

作用机制达尔西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和6） 的抑制剂。 达尔西利可降低CDK4和6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（ Rb）磷酸化水平，并诱导细胞G1期阻

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滞，从而抑制Rb阳性肿瘤细胞的增殖。药效学暂无药物相关药效学数据；尚未开展单药 QT/QTc 间期延长的研究。药代动力学在一项达尔西利单药 I 期研究（SHR6390-I-101）和一项达尔西利联合用药的 Ib/II期研究 （SHR6390-Ib/II-201） 中分别考察了达尔西利单药及联合氟维司群或来曲唑/阿那曲唑用药在晚期乳腺癌患者中的药代动力学特征，共计 131 例患者。另外，在健康受试者中考察了达尔西利的物质平衡及生物转化以及食物对达尔西利药代动力学的影响。吸收乳腺癌患者单次口服 150 mg 达尔西利，达尔西利的中位达峰时间约为 3.5 h。每日1 次连续服药 7 天，达尔西利血药浓度基本达稳态。达尔西利 150 mg 与氟维司群联用时， 稳态下达尔西利中位达峰时间为4.0 h， 几何平均 （CV%） 峰浓度为153 ng/mL（40.8%），几何平均（CV%）谷浓度为 79.2 ng/mL（47.9%） ，连续服用21 天，达尔西利蓄积比约为 2.7，在体内存在一定蓄积。食物影响24 例健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下单次口服 150 mg 达尔西利。与空腹服药相比，餐后服药达尔西利的 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别升高了 56.9%、38.6%和37.5%。结合达尔西利临床用药的安全性和暴露量数据，推荐空腹口服给药。分布达尔西利的平均人血浆蛋白结合率为（87.6±0.781）%，且在 40 ~ 1000 ng/mL 浓度范围内无浓度依赖性。达尔西利体内分布广泛， 乳腺癌患者单次口服150 mg 达尔西利，几何平均（CV%）表观分布容积为 5230 L（71.2%）。消除乳腺癌患者单次口服 150 mg 达尔西利，达尔西利的几何平均（CV%）消除半衰期为 51.4 h（23.2%） ，几何平均（CV%）表观清除率为 70.5 L/h（51.9%）。代谢体外研究表明，CYP3A4 是达尔西利人肝微粒体代谢产物生成的主要途径，CYP2C9和 CYP2C8 也介导了部分代谢反应。6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [ 14C]达尔西利后，原形药物达尔西利在血浆、尿液和粪便中均是主要药物相关物质。达尔西利在人体内的主要代谢位点为吡啶并嘧啶的甲基以及乙酰基取代基、 环戊烷以及哌啶环， 主要

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代谢途径有氧化、葡萄糖醛酸结合以及硫酸结合。排泄6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [ 14C]达尔西利后，尿粪中放射性物质的平均总回收率可达 94.6%， 其中粪便排泄占给药剂量的71.9%， 尿液排泄占给药剂量的22.7%。潜在影响药动学参数的因素基于一项包括 820 例晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，纳入的协变量包括影响相对生物利用度（Rel BA）的剂量，影响表观清除率（CL/F）的年龄、体重和受试者类型 （肿瘤患者或健康受试者） ， 以及影响表观分布容积 （V2/F） 的体重和受试者类型。CL/F 随着年龄的增加而降低，随着体重的增加而增加；V2/F 随着体重的增加而增加；生物利用度随着剂量的增加而增加；相比健康受试者，晚期乳腺癌患者的CL/F 和 V2/F 较小。协变量评估结果显示，体重、年龄、非线性药动学对达尔西利的影响可能不具有显著临床意义。特殊人群药代动力学儿童与青少年达尔西利尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。肝功能不全尚无针对达尔西利在肝功能不全患者中的药代动力学研究的数据。基于一项包括 820 例肝功能正常或轻度异常的 晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标 （如丙氨酸氨基转移酶、 天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。肾功能不全尚无针对达尔西利在肾功能不全患者中的药代动力学研究的数据。基于一项包括 820 例主要为肾功能正常或轻度异常的 晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。遗传药理学目前尚无针对影响达尔西利疗效或代谢的遗传药理学研究。

达尔西利联合氟维司群

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SHR6390-III-301 是一项双盲、随机、对照、III 期临床试验，评价了达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗并出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。参与试验的受试者符合以下条件：病理检测确诊为 HR 阳性、HER2 阴性的女性乳腺癌患者；既往接受过内分泌治疗并出现影像学疾病进展；复发/转移阶段允许不超过 1 线的化学治疗。研究共入组 361 例受试者， 按照2:1 的比例随机接受达尔西利（150 mg， 每日1 次，连续服用 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个治疗周期）联合氟维司群（每次 500 mg ，分别在第 1、15、29 天给药，之后每月一次）治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，随机分层因素为绝经状态（绝经后；绝经前/围绝经期）和内脏转移（是；否）。治疗直至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立影像评估委员会（IRC）评估的 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR） 、临床获益率（CBR）以及客观缓解持续时间（DOR）。随机的 361 例受试者全部纳入全分析集（FAS） 。基于FAS，受试者的中位年龄为51.0 岁（范围：24.9-74.4 岁），55.7%受试者为绝经后状态，44.3%受试者为绝经前或围绝经期，82.5%受试者有可测量病灶，60.1%的受试者有内脏转移，39.9%的受试者为非内脏转移，仅 16.9%的受试者有单纯骨转移。所有受试者（100%）既往均接受过系统治疗。两组基线特征总体均衡可比。与安慰剂联合氟维司群相比，达尔西利联合氟维司群显著延长了受试者的 PFS，经IRC 评估的 PFS 与研究者评估的 PFS 结论一致。 联合治疗提高了 ORR 和 CBR，截止目前 OS 数据尚不成熟（详见表 4 和图 1）。表 4 SHR6390-III-301 研究的有效性结果（FAS）

达尔西利联合氟维司群（N=241）安慰剂联合氟维司群（N=120）无进展生存期*事件情况，n（%） 86（35.7） 76（63.3）中位数（月，95% CI） 15.7（11.1, NR） 7.2（5.6, 9.2）风险比（95% CI）[1] 0.42（0.309, 0.581）p 值[2] <0.0001最佳总体疗效*，n（%）完全缓解（CR） 2（0.8） 0部分缓解（PR） 63（26.1） 24（20.0）

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达尔西利联合氟维司群（N=241）安慰剂联合氟维司群（N=120）疾病稳定（SD） 149（61.8） 70（58.3）疾病进展（PD） 23（9.5） 23（19.2）无法评估（NE） 4（1.7） 3（2.5）客观缓解率*，n（%）95% CI65（27.0）（21.5, 33.0）24（20.0）（13.3, 28.3）临床获益率*，n（%）95% CI147（61.0）（54.5, 67.2）55（45.8）（36.7, 55.2）缓解持续时间*#中位数（月，范围） NR（1.7, 12.1+） 7.7（1.8, 13.9+）至再次化疗开始时间中位数（月，95% CI） NR（NR, NR） 14.2（9.7, NR）风险比（95% CI）[1] 0.47（0.318, 0.686）*研究者参照 RECIST 1.1 标准评估；#最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解的患者；+表示删失；NR=未达到； CI=置信区间；[1] 风险比基于以随机系统内脏转移（是；否） 、绝经状态（绝经后；绝经前或围绝经期）为分层因素的Cox 比例风险模型。[2] 单侧 p 值基于以随机系统内脏转移（是；否） 、绝经状态（绝经后；绝经前或围绝经期）为分层因素的分层 Log-rank 检验。

图 1 SHR6390-III-301：研究者评估的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（FAS）

达尔西利联合芳香化酶抑制剂SHR6390-III-302 是一项双盲、随机、对照、III 期临床试验，评价了达尔西利联合芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）对比安慰剂联合芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）治疗既往未接受过任何针对晚期疾病的系统性抗癌治疗的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或晚期转移性乳腺癌的有效性和安全性。参与试验的受试者符合以下条件：病理检测确诊为 HR 阳性、HER2 阴性的女性乳腺癌患者；既往未曾接受过针对局

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灶性复发或转移性疾病的系统性抗癌治疗。研究共入组 456 例受试者， 按照2:1 的比例随机接受达尔西利 （150 mg， 每日1 次，连续服用 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个治疗周期）联合芳香化酶抑制剂（来曲唑2.5mg，每日 1 次，连续服用；或阿那曲唑 1.0mg，每日 1 次，连续服用）治疗或安慰剂联合芳香化酶抑制剂治疗， 随机分层因素为是否有内脏转移 （是； 否） ； 既往 （新） 辅助是否接受内分泌治疗（是；否） ；达尔西利联用何种芳香化酶抑制剂（来曲唑；阿那曲唑）。治疗直至出现疾病进展、 毒性不可耐受、 撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。 研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期 （PFS），次要终点包括独立影像评估委员会（IRC）评估的 PFS、总生存期（OS） 、客观缓解率（ORR） 、临床获益率（CBR）以及客观缓解持续时间（DOR）。随机的 456 例受试者全部纳入全分析集（FAS） 。基于FAS，受试者的中位年龄为55.0 岁 （范围：26-75 岁） ，61.8%受试者为绝经后状态，38.2%受试者为绝经前或围绝经期，92.5%受试者有可测量病灶，60.7%受试者有内脏转移，39.3%受试者为非内脏转移，仅 8.1%受试者有单纯骨转移。30.7%的受试者既往（新）辅助接受过内分泌治疗。两组基线特征总体均衡可比。与安慰剂联合芳香化酶抑制剂相比， 达尔西利联合芳香化酶抑制剂显著延长了受试者的 PFS，经 IRC 评估的 PFS 与研究者评估的 PFS 结论一致。联合治疗提高了 ORR 和CBR，截止目前 OS 数据尚不成熟（详见表 5 和图 2）。

药理作用达尔西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和6） 的抑制剂。 达尔西利可降低CDK4和6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（ Rb）磷酸化水平，并诱导细胞G1期阻滞，从而抑制Rb阳性肿瘤细胞的增殖。毒理研究遗传毒性

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达尔西利Ames试验和体外CHL细胞染色体畸变试验结果均为阴性，小鼠体内微核试验结果为阳性。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雄性大鼠于交配前28天至交配时， 雌性大鼠于交配前14天至妊娠第6天分别经口给予达尔西利10、30、100 mg/kg/ 天（以体表面积计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）150 mg/天的0.65、1.9、6.5倍）。100 mg/kg/天剂量组可见雄性大鼠体重增长缓慢伴随摄食量下降， 睾丸相对重量升高， 以及妊娠雌性大鼠体重增长缓慢， 各剂量组均未见对生殖功能和胚胎发育产生不良影响。 雄性和雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）均为100 mg/kg/天。胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠于器官发生期经口给予达尔西利50、100、200mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于MRHD的3.2、6.5、12.9倍），孕鼠可见剂量相关性的体重增长减慢和摄食量降低，胎仔可见活胎重量、顶臀长降低，骨化点减少和骨化延迟，200 mg/kg/ 天剂量组可见母体死亡、胎仔尾长减短和脑室扩大增多。妊娠兔于器官发生期经口给予达尔西利3、10、30 mg/kg/天 （以AUClast计， 分别相当于MRHD的0.13、1.7、9.6倍），30 mg/kg/天剂量组可见胎兔窝重、平均胎重降低，死胎率增加，兔胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为10 mg/kg/天。达尔西利可透过胎盘屏障。致癌性达尔西利尚未开展致癌性研究。

密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔包装。（1）50mg：14片/板，3板/盒；（2）125mg：7片/板，3板/盒；7片/板，1板/盒；（3）150mg：7片/板，3板/盒；7片/板，1板/盒。

36个月。

YBH16422021

（1）50 mg(按C25H30N6O2计)：国药准字H20210054（2）125 mg(按C25H30N6O2计)：国药准字H20210055

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（3）150 mg (按C25H30N6O2计)：国药准字H20210056

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