羟考酮纳洛酮缓释片

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羟考酮纳洛酮缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：羟考酮纳洛酮缓释片商品名称：奥施瑞定 （英文：TARGIN）英文名称：Oxycodone Hydrochloride and Naloxone Hydrochloride Sustained-release Tablets汉语拼音：Qiangkaotong Naluotong Huanshipian

本品为复方制剂，其活性组分为盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。盐酸羟考酮化学名称：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐

分子式：C18H21NO4.HCl分子量：351.83盐酸纳洛酮化学名：17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物

分子式：C19H21NO4.HCl.2H2O分子量：399.87辅料为：羟丙基纤维素（仅用于盐酸羟考酮 5mg 与盐酸纳洛酮 2.5mg 规格） ，聚维酮

2/14K30（仅用于盐酸羟考酮 10mg 与盐酸纳洛酮 5mg、盐酸羟考酮 20mg 与盐酸纳洛酮 10mg、盐酸羟考酮 40mg 与盐酸纳洛酮 20mg 规格） ，乙基纤维素N45，十八醇，一水乳糖，滑石粉， 硬脂酸镁， 欧巴代II 蓝色 85F30569（仅用于盐酸羟考酮 5mg 与盐酸纳洛酮 2.5mg 规格） ，欧巴代 II 白色 85F18422（仅用于盐酸羟考酮 10mg 与盐酸纳洛酮 5mg 规格） ，欧巴代 II 黄色 85F32109（仅用于盐酸羟考酮 20mg 与盐酸纳洛酮 10mg 规格），欧巴代 II 粉色 85F24151（仅用于盐酸羟考酮 40mg 与盐酸纳洛酮 20mg 规格）。

本品为胶囊形薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适用于成人需阿片类镇痛药才能充分控制的重度疼痛。加入阿片受体拮抗剂纳洛酮，通过阻断羟考酮对肠道阿片受体的作用来缓解阿片类药物引起的便秘症状。

（1）每片含盐酸羟考酮 5mg 与盐酸纳洛酮 2.5mg（2）每片含盐酸羟考酮 10mg 与盐酸纳洛酮 5mg（3）每片含盐酸羟考酮 20mg 与盐酸纳洛酮 10mg（4）每片含盐酸羟考酮 40mg 与盐酸纳洛酮 20mg

口服，以确定剂量每日两次（每 12 小时）给药。本品可在进食或非进食时服用，需用足量液体送服。必须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼。本品的镇痛疗效与盐酸羟考酮缓释制剂相当。用药剂量应按照个体患者的疼痛程度和敏感程度调整。对于从未使用过阿片类药物的患者，常用起始剂量为每 12 小时给予 10mg/5mg 羟考酮纳洛酮缓释片。当开始阿片类药物治疗和进行个体剂量调整时，可以使用较低规格，以便于剂量滴定。对于已使用过阿片类药物的患者，可以 根据既往使用阿片类药物的经验 ，使用更高起始剂量。本品的最大日剂量为 160 mg 盐酸羟考酮/80 mg 盐酸纳洛酮。最大日剂量仅适用于已经维持于稳定的日剂量且需要上调剂量的患者。对于肾功能不全和轻度肝损伤的患者，如果考虑上调剂量需要给予特别关注。对于需要更高剂量的患者，可考虑以相同时间间隔补充服用缓释盐酸羟考酮，缓释盐酸羟考酮最大日剂量 400 mg。在补充盐酸羟考酮剂量时，盐酸纳洛酮产生的肠道功能的受益可能会减弱。完全停用本品治疗并改用其他阿片类药物治疗时，预期可能会出现肠道功能恶化。一些规律服用本品的患者需要备有速释镇痛药 作为爆发痛的“解救”药物。本品为缓释制剂，因此不适用于治疗爆发痛。治疗爆发痛时， 一次“解救药物”的剂量应当为盐酸羟考酮日剂量当量的六分之一。每天需要两次以上“解救”通常提示需要上调剂量。 上调剂量时，应当每隔 1~2 日调整一次，每次调整的剂量梯度为 5mg/2.5mg 羟考酮纳洛酮缓释3/14片，每日两次；或必要时 2.5mg/1.25mg、10mg/5mg 羟考酮纳洛酮缓释片， 直至达到稳定剂量。目的是为必须进行镇痛治疗的患者确立个体化的每日两次给药剂量，以维持充分的镇痛作用并尽可能减少解救药物的使用。本品剂量确定后每日两次按固定的时间服用。大多数患者适合按照固定的频次（每 12小时）均衡给药（早晨和晚上相同剂量） ，而某些患者（取决于个体疼痛状态）可能获益于适合个体患者疼痛模式的非均衡给药。一般情况下，应选择最低的有效镇痛剂量。在非癌痛的治疗中，日剂量达到 40mg/20mg 羟考酮纳洛酮缓释片通常就足够了，但也可能需要更高的剂量。使用持续时间除非必要，不应长期服用本品。如果鉴于疾病的性质和严重 程度而需要长期治疗，则应小心地定期监测以确定是否有必要继续使用本品以及使用的剂量。停止治疗当患者不再需要阿片类药物进行治疗时，建议逐渐减少剂量。

根据下列不良反应的发生率进行身体系统分类，以下发生率为评估不良反应的基础：

十分常见 （≥1/10）常见 （≥ 1/100至 < 1/10）不常见 （≥ 1/1,000至< 1/100）罕见 （≥ 1/10,000至< 1/1,000）十分罕见 （<1/10,000）未知 （已有的数据不能评估）

在每个发生率组中，不良反应按严重性的递减顺序表示。

身体系统 十分常见 常见 不常见 罕见 十分罕见 未知免疫系统 超敏反应代谢和营养 食欲减退、厌食

精神系统 失眠 思维异常 药物依赖 欣快感焦虑 幻觉意识模糊状态 梦魇抑郁 攻击性性欲降低神经紧张不安躁动神经系统 头晕 惊厥 （尤其是在癫痫患者或易抽搐者中）感觉异常头痛 注意障碍 镇静嗜睡 味觉障碍言语障碍晕厥震颤困倦眼器官 视觉损害4/14耳及迷路类 眩晕心脏器官 心绞痛 （尤其是在有冠心病史的患者中）心动过速心悸血管类 潮热 血压降低血压升高呼吸系统、胸和纵隔呼吸困难 打呵欠 呼吸抑制鼻漏咳嗽胃肠系统 腹痛 腹胀 牙齿疾病 打嗝便秘腹泻口干消化不良呕吐恶心肠胃气胀肝胆系统 肝酶升高胆绞痛皮肤及皮下组织 瘙痒皮肤反应多汗肌肉骨骼和结缔组织肌肉痉挛肌肉抽搐肌痛肾脏及泌尿系统 尿急 尿潴留生殖系统和乳腺 勃起功能障碍全身性及给药部位各种反应乏力 胸痛疲乏 寒战药物戒断综合征

不适疼痛外周水肿口渴各类检查 体重下降 体重增加损伤、中毒和手术操作并发症意外事故的损伤

对于活性成分盐酸羟考酮，另外还有以下不良反应：由于其药理学性质，盐酸羟考酮可以引起呼吸抑制、瞳孔缩小、支气管痉挛和 平滑肌痉挛以及抑制咳嗽反射等。身体系统 十分常见 常见 不常见 罕见 十分罕见 未知感染及侵染类 单纯性疱疹免疫系统 过敏反应代谢和营养 脱水 食欲增加精神系统 情绪变化和个性变化激动5/14活动减少 知觉紊乱 （如现实感丧失）

精神性运动活动过度神经系统 注意力损伤 痛觉过敏偏头痛肌张力亢进肌肉不自主收缩

感觉减退协调功能失常耳及迷路类 听觉减退血管类 血管扩张呼吸系统、胸和纵隔发声困难胃肠系统 呃逆 吞咽困难 黑便 龋齿肠梗阻 齿龈出血口腔溃疡口(腔黏膜)炎肝胆系统 胆汁淤积皮肤及皮下组织 皮肤干燥 荨麻疹肾脏及泌尿系统 排尿困难生殖系统和乳腺 性腺功能减退 闭经全身性及给药部位各种反应

水肿 新生儿药物戒断综合征耐药性

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏；2. 重度呼吸抑制伴有低氧血症和/或高碳酸血症；3. 重度慢性阻塞性肺疾病；4. 肺源性心脏病；5. 严重支气管哮喘；6. 非阿片类药物引起的麻痹性肠梗阻；7. 中度至重度肝功能损害。

1、本品为含麻醉药品羟考酮的复方制剂，应遵循麻醉药品相关法规要求。用于癌症疼痛治疗时，应遵循 WHO“癌症三阶梯止痛指导原则” 。用于非癌症慢性疼痛治疗时，应遵循 “强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则”的各项规定。2、阿片类镇痛药（包括 本品）可能会引起精神依赖（成瘾） ，因此对于有酒精和药物滥用史的患者使用本品治疗时，应密切注意。羟考酮与其它强效阿片类激动剂有相似的药物滥用特征。3、强烈禁止药物成瘾者滥用本品。如果本品被阿片类激动剂（如海洛因、吗啡或美沙酮） 成瘾者通过非胃肠道、 鼻内或口服给药途径而滥用，预期会引起明显的戒断综合征 （因为纳洛酮的阿片类受体拮抗剂特性） ， 或使已有的戒断综合征加剧。 本品由二元聚合物基质组成，仅用于口服给药。非胃肠道注射滥用给药缓释片成分（尤其是滑石粉）预期会导致6/14局部组织坏死和肺部肉芽肿或产生其它严重的潜在致命不良反应。4、尚未在 18 岁以下的儿童和青少年中研究本品的安全性和有效性，因此不建议本品用于 18 岁以下的儿童和青少年。5、本品含有乳糖。 具有半乳糖不耐症、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者，不得使用本品。6、本品不适于治疗戒断综合征。7、对于伴有腹膜癌转移或亚级闭塞性综合征（sub-occlusive syndrome ）的晚期消化道和盆腔癌患者，尚无临床治疗经验，因此不建议本品用于该类人群。8、不建议在术前或术后前 12-24 小时内使用本品。根据手术的类型和程度、所选的麻醉方法、其它合并用药和患者的个体情况，使用本品开始术后治疗的确切时机取决于对每位个体患者的风险-获益评估结果。9、为了不破坏缓释片的缓释特性，必须整片吞服，不得掰开、碾碎或咀嚼。在粪便中可能看见空的缓释片基质。掰开、碾碎或咀嚼缓释片后服用，可导致活性成分快速释放及羟考酮可能致死剂量的吸收。10、阿片类药物过量的主要风险为呼吸抑制。下列患者服用本品，应当慎重考虑： 老年或体弱患者，阿片类药物引起的麻痹性肠梗阻患者，患有重度肺功能损害、睡眠呼吸暂停、粘液性水肿、甲状腺功能减退、 Addison氏疾病 （肾上腺皮质机能不全） 、 中毒性精神病、胆结石、 前列腺肥大、酗酒、 震颤性谵妄、胰腺炎、低血压、高血压、先前患有心血管疾病、颅脑损伤（由于颅内压升高的风险） 、癫痫性紊乱或抽搐易发作的患者。11、使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂或中枢神经系统（CNS）抑制剂的患者应慎用本品。苯二氮䓬类药物或相关镇静药物合用的风险：合用 包括盐酸羟考酮在内的阿片类药物和苯二氮䓬类药物或相关镇静药物，可能会导致镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于存在上述风险，因此仅对那些没有其它替代治疗方案的患者合 并使用这些镇静药物。如果决定同时处方本品和镇静药物，应使用最低的有效剂量，而且治疗持续时间应尽可能短。应密切关注患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。 强烈建议告知患者及其护理人员注意这些症状。12、轻度肝或肾功能损害的患者服用本品时，也必须慎用。对于重度肾功能损害患者，服药时特别需要进行较为密切的医疗监测。13、纳洛酮可能引起腹泻。14、长期使用阿片类药物进行治疗的患者，换用本品治疗的初期可能会引起戒断综合征，需要特别注意。15、长期服药期间，患者可能产生 对药物的耐受性，从而需要更高剂量才能维持需要的治疗效果。长期服用本品可能导致躯体依赖性。突然停止治疗时可能发生戒断综合征。如果不再需要服用本品，建议逐渐减少日剂量，以避免发生戒断综合征。16、发生过嗜睡和/或突发性睡眠发作的患者禁止驾驶或操作 机械。此外，可以考虑降低剂量或终止治疗。 由于可能存在累加效应， 正在服用其他镇静药物的患者联合服用本品 时应当谨慎。17、酒精与本品合用可能增加本品的不良反应，因此应当避免两者合用。18、羟考酮等阿片类药物可能会影响下丘脑 - 垂体 - 肾上腺或 -性腺轴。可以观察到的一些变化包括血清催乳素的增加，以及血浆皮质醇和睾酮的减少。这些激素变化可能会导致有相应临床症状的出现。19、服用本品可能导致兴奋剂检测结果呈阳性，本品作为兴奋剂使用会危害健康。

7/14本品会中度影响驾驶或操作机械的能力，尤其是在本品治疗开始时、剂量增加或药物替换后、以及本品与其它 CNS 抑制剂合用时。在特定剂量下处于稳定期的患者不一定需要限制。因此，对于是否允许驾驶或操作机械，患者应咨询医生。必须告知正在接受本品治疗并出现嗜睡和/或突发性睡眠发作的患者，禁止驾驶或从事警觉性受损可能使自已或他人面临严重伤害或死亡风险（例如操作 机械）的活动，直至这类复发性发作和嗜睡已经得以解决。该药品可能会损害认知功能，并可能影响患者安全驾驶的能力。

妊娠期目前尚没有孕妇和分娩期间使用本品的数据。女性 妊娠期间使用羟考酮的有限数据 未显示先天性畸形风险增加。对于纳洛酮，妊娠暴露临床数据尚不充分。但是，服用本品后的女性纳洛酮全身暴露量相对较低。羟考酮和纳洛酮均可通过胎盘。尚未进行羟考酮和纳洛酮复方制剂的动物研究。羟考酮或纳洛酮单一给药的动物研究未显示任何致畸或胚胎毒性作用。妊娠期长期使用羟考酮可能导致新生儿戒断综合征。分娩期间使用时，羟考酮可能引起新生儿呼吸抑制。本品的妊娠期使用仅限于对未出生胎儿或新生儿的获益超过可能的风险的情况。

哺乳期羟考酮会进入母乳中，测得乳汁-血浆浓度的比值为3.4:1，因此可以推断出羟考酮对于受乳婴儿会产生作用。纳洛酮是否能够进入母乳尚不可知。但是，使用本品后纳洛酮全身浓度非常低。不能排除羟考酮对受乳婴儿的影响，尤其是哺乳母亲多次服用本品时。服用本品治疗期间，应暂停哺乳。

生育力无生育力相关数据。

目前，本品用于 18 岁以下儿童及青少年患者的安全性和有效性尚未明确，因此不推荐用于 18 岁以下的儿童及青少年患者。

应按照个体患者的疼痛程度和敏感程度调整剂量。

一项临床试验显示，在肝功能损害的患者中，羟考酮和纳洛酮的血浆浓度均有升高。纳洛酮浓度受影响的程度高于羟考酮。关于在肝功能损害患者中的纳洛酮较高暴露量的临床相关性目前尚不可知。轻度肝功能损害的患者须慎用本品。中度和重度肝功能损害的患者禁用本品。

一项临床试验显 示，在肾功能损害的患者中，羟考酮和纳洛酮的血浆浓度均有升高 。纳洛酮浓度受影响的程度高于羟考酮。关于在肾功能损害患者中的 纳洛酮较高暴露量的临床相关性目前尚不可知。肾功能损害的患者须慎用本品。

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由于对 CNS 的抑制作用，阿片类药物与苯二氮䓬类药物或相关镇静药物合用会增加镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡的风险。应限制合用的剂量和持续时间（见

）。抑制 CNS 的药物包括但不限于：其他阿片类药物、抗焦虑药、催眠药和镇静剂（包括苯二氮䓬类药物）、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药和止吐药。酒精可能会增强本品的药效学作用，应避免两者合用。在合用羟考酮和香豆素类抗凝剂的个体患者中观察到了国际标准化比值 （INR 或 Quick值）两个方向的临床相关变化。羟考酮主要通过 CYP3A4 途径代谢，部分通过 CYP2D6 途径代谢。这些代谢途径的活性可能被多种合用药物或膳食元素抑制或诱导。可能需要相应的调整本品的剂量。CYP3A4 抑制剂，例如大环内酯类抗生素（如克拉霉素、红霉素、泰利霉素） 、唑类抗真菌剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑） 、蛋白酶抑制剂（如利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦） 、西咪替丁和葡萄柚汁可能引起羟考酮的清除率降低，从而导致羟考酮血浆浓度增加。可能需要降低本品剂量并重新滴定。CYP3A4 诱导剂， 如利福平、 卡马西平、 苯妥英以及圣约翰草， 可能诱导羟考酮代谢并引起药物清除率增加，从而导致羟考酮血浆浓度降低。 建议在这种情况下应谨慎，且可能需要进一步滴定以充分控制症状。理论上，抑制 CYP2D6 活性的药物（如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁）可能会使羟考酮的清除率降低，从而导致羟考酮血浆浓度增加。然而，与 CYP2D6 抑制剂合用时，对羟考酮的清除并无显著影响，同时也不影响羟考酮的药效学作用。体外代谢研究表明，羟考酮与纳洛酮预期不会发生临床相关的相互作用。在治疗浓度下，对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸或纳曲酮与羟考酮纳洛酮复方制剂发生具有临床意义的药物相互作用的可能性微乎其微。

截至 2016 年 12 月 1 日，本品国外的 I-IV 期临床开发项目包括 67 项已完成的临床研究，其中包括 29 项 I 期研究、6 项 II 期研究（和 1 项已完成的开放性扩展研究） 、14 项双盲 III期疼痛研究（和 7 项已完成的开放性扩展研究） 、2 项开放性 III 期研究和 6 项 IV 期研究。总共有 5797 例受试者在已完成的临床研究中接受了本品，4898 例受试者接受了羟考酮。主要的 II/III 期研究 OXN2401 证明了复方羟考酮/纳洛酮不同复方比例对疼痛与肠道功能主要终点的影响；OXN3001 证明了在羟考酮缓释制剂 50mg 剂量下，本品与羟考酮缓释片相比， 能够改善阿片类药物引起的便秘症状；OXN3006 证明在高至 120mg 羟考酮缓释制剂剂量下本品与羟考酮缓释片治疗阿片类药物引起的便秘得到改善；OXN3401 证明在双盲研究中相当每天 40 mg 和延长研究中相当每天 80 mg 羟考酮缓释制剂剂量下，本品镇痛疗效优于安慰剂。

中毒症状根据患者的病史，过量服用本品可能出现由羟考酮（阿片受体激动剂）或纳洛酮（阿片受体拮抗剂）引发的症状。羟考酮过量的症状包括瞳孔缩小、呼吸抑制、嗜睡（进展为木僵） 、肌张力减退、心动过缓和低血压。严重情况下可能发生昏迷、非心源性肺水肿和循环衰竭，甚至可能导致死亡。出现纳洛酮单药过量症状的可能性很小。

中毒的治疗由纳洛酮过量而产生的戒断症状应进行对症治疗，并且密切观察。9/14羟考酮过量的临床症状， 可通过给予阿片受体拮抗剂 （例如盐酸纳洛酮0.4-2 mg， 静脉注射）进行治疗。根据临床需要，应 2-3 分钟的间隔重复给药。也可将 2mg 盐酸纳洛酮溶500ml 0.9%氯化钠或 5%右旋糖的溶液（0.004mg/ml 纳洛酮）进行输注。输注速率应与以前给药的单次剂量一致，并根据患者反应调整。可以考虑洗胃。应根据需要采取支持措施（人工通气、输氧、血管扩张剂和输液） ，以治疗药物过量伴随的循环休克。发生心脏骤停或心律失常时，可能需要心脏按压或除颤。必要时，应进行人工通气，且应维持体液和电解质的新陈代谢。

药理作用作用机制羟考酮盐酸羟考酮是一种纯阿片受体激动剂， 对μ 受体具有相对的选择性， 在更高剂量时也能与其它阿片受体结合。羟考酮的主要治疗作用为镇痛。与所有纯阿片受体激动剂一样，羟考酮的镇痛作用没有天花板效应，临床上，采用剂量滴定方式给药，以提供充分的镇痛作用，而且剂量受到不良反应（包括呼吸和中枢神经系统抑制）的限制。羟考酮镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性 CNS 阿片受体，可能与羟考酮的镇痛作用有关。纳洛酮纳洛酮是大脑、脊髓和外周器官（如肠、心脏、肾脏和肺脏）中的 µ 受体、κ 受体、δ 受体的拮抗剂。纳洛酮通过竞争性结合以上受体位点来拮抗阿片样作用，其中对 µ 受体亲和力最强。对阿片类激动剂具有躯体依赖性者，纳洛酮肠道外给药可引起阿片样戒断体征和症状。对中枢神经系统的影响羟考酮直接作用于脑干呼吸中枢而产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳分压和电刺激的反应性降低。羟考酮会引起缩瞳，即使是在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一种表现， 但非特异性指标 （例如出血或缺血性桥脑损伤可能产生类似的表现）。在用药过量缺氧的情况下，可出现明显的瞳孔放大而非缩瞳。纳洛酮静脉注射可预防或逆转阿片样作用，包括呼吸抑制和镇静作用。当纳洛酮经口给予与本品相同的剂量时，由于血药浓度低，预期不会产生这些作用。对胃肠道和其他平滑肌的影响羟考酮可通过增加胃和十二指肠平滑肌张力而减少其运动。食物在小肠中的消化延迟，且推进性收缩减少。结肠的推进性蠕动波减弱， 而张力可能增加至痉挛点， 从而导致便秘。其他阿片类效应包括：胆汁和胰腺分泌减少、奥迪氏括约肌痉挛、血清淀粉酶短暂升高。对心血管系统的影响羟考酮使外周血管舒张，可导致直立性低血压和晕厥。羟考酮使组胺释放和外周血管舒张，其表现可包括瘙痒、面色潮红、红眼、出汗和/或直立性低血压。对内分泌系统的影响阿片类物质抑制人促肾上腺皮质激素（ACTH） 、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌。它们还能促进催乳素、生长激素（GH）的分泌，以及胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。长期使用阿片类物质可能影响下丘脑-垂体-性腺轴， 导致雄激素缺乏， 表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类 物质在性腺功能低下临床综合征中的因果关系尚不清楚，因为在迄今为止的研究中，可能影响性腺激素水平的各种 不同的医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。10/14对免疫系统的影响阿片类物质在体外和动物模型中显示对免疫系统的成分有多种影响，这些结果的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类物质的影响似乎是适度的免疫抑制。浓度-效应关系对健康志愿者和患者进行的研究显示羟考酮剂量与羟考酮血浆浓度之间 具有可预测的相关性，以及浓度与某些预期的阿片类效应之间的 相关性，如缩瞳、镇静、总体主观药物效应、镇痛和欣快感。最低有效镇痛浓度在患者之间存在很大差异，特别是在 既往接受过强效阿片类激动剂治疗的患者之间。由于疼痛的增加、新疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，羟考酮对患者的最低有效镇痛浓度都可能随着时间的推移而增加。浓度-不良反应关系羟考酮血浆浓度升高与剂量相关的阿片类不良反应 （如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制）频率增加具有相关性。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能随着对阿片类相关不良反应的耐受性的发展而改变。毒理研究遗传毒性羟考酮羟考酮 Ames 试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化剂量达 1500 μg/ml、有代谢活化剂量达 5000 μg/ml 处理 48小时时结果为阴性，但在有代谢活化剂量≥ 1250 μg/ml 处理 24 小时时结果为阳性。在第二项体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，在有或无体外代谢活化条件下均未观察到结构性染色体断裂作用，但在无代谢活化条件下， 羟考酮使染色体数目畸变（多倍体）增 加。体外小鼠淋巴瘤试验中，在有代谢活化剂量≥50 μg/ml、无代谢活化剂量≥400 μg/ml 时结果为阳性。纳洛酮纳洛酮体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。在有代谢活化条件下，纳洛酮引起了非剂量相关性的染色体畸变增加，在浓度为 375µg/ml 和 1500µg/ml 时具有统计学差异，而在浓度为 750µg/ml 和 3000µg/ml 时未见统计学差异。纳洛酮 Ames 试验结果为阴性。小鼠体内骨髓微核试验中，纳洛酮剂量为 500mg/kg 时，结果为阴性。生殖毒性未进行羟考酮和纳洛酮复方制剂的生殖毒性试验。羟考酮大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 大鼠每日灌胃给予一次盐酸羟考酮0.5、2、8mg/kg，雄性大鼠于交配前 28 天给药至剖检，雌性大鼠于交配前 14 天给药至妊娠第 6 天，对雄性或雌性大鼠生育力未见影响大鼠和兔于器官生成期经口给予盐酸羟考酮剂量分别达 8mg/kg/天和 125mg/kg/天，未见胚胎-胎仔毒性。在围产期发育毒性试验中， 大鼠于器官发生期和哺乳期间经口给予羟考酮 0.5、2、6mg/kg，对母体生殖功能、子代长期发育和生殖功能均未见明显影响；高剂量（6 mg/kg ）组仔鼠在哺乳期间和离乳早期阶段可见体重降低，但之后可恢复。文献报道，大鼠于妊娠期间给予盐酸羟考酮，其子代表现出神经行为影响，包括应激反应的改变和焦虑样行为的增加（于妊娠第 8 天至第 21 天和产后第 1、3、5 天静脉注射2mg/kg/天） 、学习和记忆的改变（从交配至分娩给口给予15mg/kg/天） 。纳洛酮雌性和雄性大鼠经口给予纳洛酮最高剂量为 800mg/kg/天， 未见对生育力或一般生殖功能的影响。11/14大鼠和兔经口给予纳洛酮，最高剂量分别为 800mg/kg、400mg/kg，未见致畸性。大鼠围产期发育毒性试验中，纳洛酮最高剂量 800mg/kg/天可导致母体大鼠死亡和明显毒性，这与幼仔产后立即死亡率增加有关；剂量为 200mg/kg/天时可见轻度母体毒性症状，但未见对幼仔的不良影响。致癌性未进行羟考酮和纳洛酮复方制剂以及羟考酮单药的致癌性试验。纳洛酮在大鼠和转基因小鼠中进行了致癌性试验。在大鼠 2 年致癌性试验中，纳洛酮最高剂量为 100mg/kg/天未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，纳洛酮未见致癌性。

盐酸羟考酮吸收口服给药后羟考酮的绝对生物利用度较高，可达到87%。

分布羟考酮吸收后可分布至全身。 约45％与血浆蛋白结合。 羟考酮能透过胎盘， 可在母乳中检出。

代谢羟考酮在肠和肝脏中代谢为去甲羟考酮、羟吗啡酮和各种葡糖苷酸结合物。经细胞色素P450系统代谢产生去甲羟考酮、羟吗啡酮和去甲羟吗啡酮。奎尼丁会减少人体中的羟吗啡酮的产生，对羟考酮的药效学无显著影响。代谢产物对羟考酮整体药效学影响不明显。

排泄羟考酮及其代谢产物通过尿液和粪便中排出。

盐酸纳洛酮吸收口服给药后，纳洛酮的全身生物利用度非常低（<3%）。

分布纳洛酮可通过胎盘，是否可进入母乳尚不清楚。

代谢和排泄肠胃外给药后， 血浆半衰期约为1小时。 作用持续时间取决于剂量和给药途径， 肌肉注射所产生的作用较静脉给药更持久。它在肝脏代谢、从尿液中排出。主要代谢产物为纳洛酮葡糖苷酸、6β-纳洛醇及其葡糖苷酸。

羟考酮纳洛酮缓释片药代动力学/药效学相关性本品中羟考酮的药代动力学特征，与同时给予盐酸羟考酮缓释片和盐酸纳洛酮缓释片的药代动力学特征一致。本品所有剂量规格均可以相互转换。健康受试者口服本品最大剂量后，纳洛酮的血浆浓度很低以至于无法进行药代动力学分析。为了进行药代动力学分析，用纳洛酮-3-葡糖苷酸作为替代标记物，因为它的血浆浓度足以进行检测。12/14总体而言， 与空腹给药相比， 摄取高脂肪早餐后， 羟考酮的生物利用度和血浆浓度峰值（Cmax） 平均分别增加16％和30%。 该现象经评估并不具有临床意义， 因此无论是否进食均可服用本品。老年患者羟考酮与年轻志愿者相比，羟考酮的AUCt在老年受试者中平均升高至118％（90％C.I.：103，135），羟考酮的Cmax平均升高至114％（90％C.I.：102，127），羟考酮的Cmin平均升高至128％（90％C.I.：107，152）。

纳洛酮与年轻志愿者相比，纳洛酮的AUCt在老年受试者中平均升高至182％（90％C.I.：123，270），纳洛酮的Cmax平均升高至173％（90％C.I.：107，280），纳洛酮的Cmin平均升高至371％（90％C.I.：142，708）。

纳洛酮-3-葡糖苷酸与年轻志愿者相比， 纳洛酮-3-葡糖苷酸的AUCt在老年受试者中平均升高至128％（90％C.I.：113，147），纳洛酮-3-葡糖苷酸的Cmax平均升高至127％（90％C.I.：112，144），纳洛酮-3-葡糖苷酸的Cmin平均升高至125％（90％C.I.：105，148）。

肝功能损害的患者羟考酮与健康志愿者相比， 羟考酮的AUCINF在轻度、 中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至143％（90％C.I.：111，184）、319％（90％C.I.：248，411）和310％（90％C.I.：241，398）。与健康志愿者相比，羟考酮的Cmax在轻度、中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至120％（90％C.I.：99，144），201％（90％C.I.：166，242）和191％（90％C.I.：158，231）。与健康志愿者相比，羟考酮的t1/2Z在轻度、中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至108％（90％C.I.：70，146）、176％（90％C.I.：138，215）和183％（90％C.I.：145，221）。

纳洛酮与健康志愿者相比，纳洛酮的AUCt在轻度、中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至411％（90％C.I.：152，1112）、11518％（90％C.I.：4259，31149）和10666％（90％C.I.：3944，28847）。与健康志愿者相比，纳洛酮的Cmax在轻度、中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至193％ （90％C.I.：115，324）、5292％（90％C.I：3148，8896）和5252％（90％C.I.：3124，8830）。由于已有的t1/2Z数据不充分，因而未计算纳洛酮相应的AUCINF。因此，基于AUCt值进行了纳洛酮的生物利用度比较。

纳洛酮-3-葡糖苷酸与健康志愿者相比，纳洛酮-3-葡糖苷酸的AUCINF在轻度、中度和重度肝功能损害的受试者中分别平均升高至157％（90％C.I.：89，279）、128％（90％C.I.：72，227）和125％（90％C.I.：71，222）。与健康志愿者相比，纳洛酮-3-葡糖苷酸的Cmax在轻度和中度肝功能损害的受试者中分别平均升高至141％（90％C.I.：100，197）和118％（90％C.I.: 84, 166）、在重度肝功能损害的受试者中降低至98％（90％C.I.：70，137）。与健康志愿者相比，纳洛酮-3-葡糖苷酸的t1/2Z在轻度肝功能损害的受试者中升高至117％（90％C.I.：72，161）、在中度肝功能损害的受试者中降低至77％（90％C.I.：32，121）和重度肝功能损害的受试者中降低至94％（90％C.I.：49，139）。

13/14肾功能损害的患者羟考酮与健康志愿者相比，羟考酮的AUCINF在轻度、中度和重度肾功能损害的受试者中分别平均升高至153％（90％C.I.：130，182）、166％（90％C.I.：140，196）和224％（90％C.I.：190，266）。与健康志愿者相比，羟考酮的Cmax在轻度、中度和重度肾功能损害的受试者中分别平均升高至110％（90％C.I.：94，129）、135％（90％C.I.：115，159）和167％（90％C.I.：142，196）。与健康志愿者相比，羟考酮的t1/2Z在轻度、中度和重度肾功能损害的受试者中分别平均升高至149％、123％和142％。

密封，不超过 25℃保存。盐酸羟考酮 5mg 与盐酸纳洛酮 2.5mg 规格应避光保存在原始包装中。

聚氯乙烯固体药用硬片，铝箔；每盒 5 片，每盒 10 片，每盒 20 片。

36 个月

JX20220109

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企业名称：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED生产地址：UNIT 191, CAMBRIDGE SCIENCE PARK, MILTON ROAD, CAMBRIDGE,CB4 0GW , UNITED KINGDOM邮政编码：CB4 0GW电话和传真号码：+44（0）1223 424444，+44（0）1223 424441网址：https://bardpharmaceuticals.co.uk/

名称：萌蒂（中国）制药有限公司注册地址： 北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛南四街13 号 20号厂房邮编编码：101102电话和传真号码：010-65636800，010-65636700网址：https://cn.mundipharma.com/