聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液

聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液商品名称：久立英文名称：Pegylated Human Granulocyte Colony-stimulating Fator Injection汉语拼音：Juyi’erchun Hua Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye

活性成分：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子（PEG-hG-CSF），由人粒细胞刺激因子（hG-CSF）与 20KD 聚乙二醇交联并经纯化获得。辅料：甘露醇，聚山梨酯 80，醋酸-醋酸钠缓冲液。

本品为无色澄明液体

本品适用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

1.0ml：1.0mg（7×107IU）

本品在每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束后 48 小时皮下注射 1 次。推荐使用剂量为一次固定剂量 6mg，也可按患者体重，以 100μg/kg 进行个体化治疗。请勿在使用细胞毒性化疗药物前 14 天到化疗后 24 小时内给予本品。注射前应当检查本品溶液是否澄清透明，如果有悬浮物质产生或变色，不得继续使用。

根据Ⅲ期临床试验结果，化疗后 48 小时皮下注射本品的主要不良反应详见表 1、表 2。按照系统器官分类和发生频率显示如下不良反应，发生频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至＜1/10）；偶见（≥1/1000 至＜1/100）；罕见（≥1/10000 至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。表 1 乳腺癌 III 期临床试验中不良反应列表MedDRA 系统器官分类 十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100各类检查血小板计数降低、 丙氨酸氨基转移酶升高、 血红蛋白降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血小板计数升高、肝功检查异常、血葡萄糖升高、白细胞计数降低白细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、中性粒细胞计数升高、血压升高、血尿素升高、 血肌酐升高、血胆红素升高全身性疾病及给药部位各种反应 发热、乏力、疼痛 胸部不适、注射部位反应胃肠系统疾病 恶心、腹痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、便秘、肛门失禁 腹部不适、粪便异常各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨痛、背痛、肌肉疼痛、关节痛、肢体疼痛血液及淋巴系统疾病 贫血、粒细胞减少性发热各类神经系统疾病 感觉减退 头痛、睡眠质量差、感觉障碍代谢及营养类疾病 食欲下降 低蛋白血症呼吸系统、胸及纵隔疾病 咳嗽、呼吸困难 肺炎、胸部出血感染及侵染类疾病 尿路感染、扁桃体炎肝胆系统疾病 肝功能异常心脏器官疾病 心悸皮肤及皮下组织类疾病 夜间盗汗血管与淋巴管类疾病 浅表性血栓性静脉炎生殖系统及乳腺疾病 乳房疼痛肾脏及泌尿系统疾病 血尿症各类损伤、中毒及手术并发症 关节损伤表 2 非小细胞肺癌 III 期临床试验中不良反应列表MedDRA 系统器官分类十分常见≥1/10常见≥1/100 至<1/10偶见≥1/1000 至<1/100各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 关节痛 背痛、肢体疼痛、脊柱疼痛、肌痛各类检查 血小板计数降低、血红蛋白降低、血碱性磷酸酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高全身性疾病及给药部位各种反应 发热 乏力、水肿胃肠系统疾病 恶心代谢及营养类疾病 食欲下降呼吸系统、胸及纵隔疾病 胸膜痛、咳痰、咳嗽皮肤及皮下组织类疾病 皮疹眼器官疾病 眼睛不适免疫原性：乳腺癌，在第一周期皮下注射 PEG-hG-CSF 前有 5.1%的患者（100ug/kg 剂量组1.4%，6mg 剂量组 3.7%）为 ADA 抗体阳性，在完成 2 周期 PEG-hG-CSF 给药后，ADA 抗体阳性率为 5.1%（100ug/kg 剂量组 0.7%，6mg 剂量组 4.4%）；非小细胞肺癌患者皮下注射PEG-hG-CSF 后，ADA 抗体阳性率为 17.5%（100ug/kg 剂量组 4.5%，6mg 剂量组 13%）。

已知对 PEG-hG-CSF、hG-CSF 及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者禁用。

1、本品应在化疗药物给药结束后 48 小时使用。2、请勿在使用细胞毒性化疗药物前 14 天至化疗后 24 小时内注射本品；3、使用本品过程中注意血常规的监测，特别是中性粒细胞计数的变化情况；4、使用本品过程中如出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用本品后过敏症状仍出现，建议不再使用本品；5、本品仅供在医生指导下使用。长期使用本品的安全有效性尚未建立，以下不良反应在本品临床研究中尚未观察到，据国外同类药物研究报道，PEG-hG-CSF 还可能引起以下不良反应，如有下列反应的患者应立即联系医师，并告知症状：1、脾破裂：使用 PEG-hG-CSF 后可能发生脾破裂，可为致命性。若患者在使用 PEG-hG-CSF 后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿大或脾破裂。2、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：使用 PEG-h G-CSF 的患者可能发生急性呼吸窘迫综合征。若患者在使用 PEG-hG-CSF后出现发热、肺浸润或呼吸窘迫，应马上就诊确定其是否为急性呼吸窘迫综合征。若患者出现急性呼吸窘迫综合征应停止使用 PEG-hG-CSF。3、严重过敏反应：患者使用 PEG-hG-CSF 后可能发生严重过敏反应，所报道的事件大多发生在初次给药。过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。对 PEG-hG-CSF 发生严重过敏反应的患者应永久停止用 PEG-hG-CSF。对已知 PEG-hG-CSF 和 hG-CSF 有严重过敏反应病史的患者，不得给予 PEG-hG-CSF。4、镰状细胞病危象：镰状细胞病患者使用 PEG-hG-CSF 后可能发生镰状细胞病危象。镰状细胞病患者在使用 hG-CSF (PEG-hG-CSF 的母体药物)后可发生严重的甚至致命的镰状细胞病危象。5、肾小球肾炎：国外已有患者接受 PEG-hG-CSF 治疗后发生肾小球肾炎的报道。主要根据氮质血症、血尿、蛋白尿和肾脏活检明确诊断。一般来说肾小球肾炎在减少剂量或停用 PEG-hG-CSF后可缓解。如果怀疑是肾小球肾炎，需评估其原因。如果认为可能与药物相关，就应考虑进行 PEG-hG-CSF 减量或中断治疗。6、白细胞增多症接受 PEG-hG-CSF 治疗的患者已经观察到白细胞(WBC)计数≥100 x 109 / L。建议接受PEG-hG-CSF 治疗的患者在治疗期间应监控全血细胞计数(CBC)。7、毛细血管渗漏综合征使用 hG-CSF，包括 PEG-hG-CSF 后已有毛细血管渗漏综合征的报道，表现为低血压、低蛋白血症、水肿和血液浓缩。发生的频率和严重程度不同，治疗延误可能会危及生命。应对发生毛细血管渗漏综合征症状的患者密切随访，并给予标准的治疗，必要时进行重症监护。8、对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应：在肿瘤细胞系中发现可与 PEG-hG-CSF 和 G-CSF 作用的 G-CSF 受体，PEG-hG-CSF 作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括 PEG-hG-CSF 未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。

在妊娠妇女中尚无充分和良好对照的研究，孕期使用的安全性尚未建立。目前尚不清楚本品是否通过乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在本品临床研究中，纳入了年龄在 65 岁以上老年患者 43 名，研究过程中未观察到老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面具有不同之处。但受临床试验受试者例数限制，不排除在临床使用过程中出现差别。

目前尚未进行本品和其它药物之间相互作用的正式临床研究。有研究表明：金属锂可能对嗜中性白细胞的释放有一定的促进作用，接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。生长因子治疗使骨髓造血活力增加，从而导致骨显像变化一过性阳性，当解释骨显像原因可考虑以上结果。

单次或多次安全给药的最大剂量尚未确定。3 例非小细胞肺癌受试者单次使用本品 200μg/kg 皮下注射，有 1 例发生全身酸痛（Ⅰ级）不良反应，未出现严重不良反应。使用本品 200μg/kg 皮下注射后，未出现 III、IV 度中性粒细胞绝对计数（ANC）减少，ANC 均值变化呈双峰形态，第一峰出现在治疗周期第 3-4天，平均 ANC 峰值为 29.5×109/L，第二峰出现在治疗周期第 10 天，平均 ANC 峰值为15.3×109/L。

药效学非小细胞肺癌患者在经过第一周期（筛选周期）出现 ANC 降低后进入第二周期（研究周期），第二周期分为单次皮下注射 PEG-hG-CSF 30、60、100、150、200 µg/kg 5 个剂量组，药效动力学中性粒细胞绝对值（ANC）均值变化呈双峰形态，第一个峰出现在化疗周期第3~4 天，这一高峰是由于受试药加速骨髓中的中性粒细胞向外周血中释放所致；30µg/kg、60µg/kg 剂量组的第二峰均出现在第 12 天，100µg/kg 剂量组的第二个峰出现在化疗周期第11 天，150µg/kg、200µg/kg 剂量组第二峰均出现在化疗周期第 10 天。与未用常规 hG-CSF 相比，使用 PEG-hG-CSF 后出现了第二个 ANC 峰，并且 ANC 最低点提前至给药后第 8 天。各剂量组的 ANC 均值最低点均高于未用常规 hG-CSF 的最低点。药代动力学非小细胞肺癌患者单次皮下注射给予 PEG-hG-CSF 30、60、100、150 µg/kg 后，主要药代动力学参数见下表。在 30 至 150 µg/kg 剂量范围内，随着剂量增加，Cmax 与 AUC 呈非线性药代动力学特征。100 μg/kg 组达峰时间约为注射给药后 23 小时，半衰期约为 40.8 小时。参数 单位给药剂量（μg/kg）30 60 100 150t1/2 h 59.3±17.2 37.5±7 40.8±12 80.7±48Tmax h 10±2.8 16±10 23±7 33±8Cmax ng/ml 65.0±25.3 112.4±61 199.5±75 371.5±145AUC0→∞ h*ng/ml 1,579.3±719 5,593.6±5,435 14,651.3±12,183 23,005.1±6,655Vz_F l/kg 1.91±1.3 0.935±0.634 0.576±0.327 0.821±0.576Cl_F l/h/kg 0.02±0.0 0.017±0.009 0.009±0.004 0.007±0.002

本品Ш期临床试验研究采用多中心、随机、开放、平行对照的方法，以乳腺癌/非小细胞肺癌为研究对象，比较单次给予 PEG-hG-CSF 和连续给予 hG-CSF，在防治化疗引起的中性粒细胞减少发生的有效性或安全性。试验药物 PEG-hG-CSF：于化疗结束后 48 小时单次皮下注射 100μg/kg 或 6mg。对照药物 hG-CSF：在化疗给药结束后 48 小时开始每日一次皮下注射 5μg/kg，连续应用 14 天或经过中性粒细胞最低点后连续两次中性粒细胞达到 5x109/L 以上停药。本试验主要疗效指标：第 1 研究周期Ⅳ度中性粒细胞计数减少的持续时间；次要指标：①Ⅲ度+Ⅳ度 ANC 减少的发生率和持续时间（天），②发热性中性粒细胞计数减少症发生率。乳腺癌429 例乳腺癌患者直接进入 2 个研究周期，FAS 集中 PEG-hG-CSF100μg/kg 剂量（A 组）和 6mg 固定剂量（B 组）分别有 142 例及 136 例、hG-CSF（立生素）5μg/kg 对照组（C 组）147 例。结果显示，经非劣效检验，第 1 周期Ⅳ度中性粒细胞计数减少的持续时间，PEG-hG-CSF 100μg/kg 剂量组及 6mg 固定剂量组非劣效于 hG-CSF5μg/kg 剂量组。干预使用药物化疗后预防性单次皮下注射 PEG-hG-CSF 与每日应用 hG-CSF 5μg/kg 提供相似的粒细胞支持。次要疗效指标中，①Ⅲ度+Ⅳ度 ANC 减少的发生率和持续时间（天）方面，PEG-hG-CSF 各剂量组和 hG-CSF 5μg/kg 剂量组无差异性（P＞0.05），但是在第二周期再次使用中明显优于对照组（P<0.05），提示 PEG-hG-CSF 与 hG-CSF 比较能更有效帮助患者完成连续、相似剂量的化疗方案，保护受试者按期进行化疗，进而对有效控制或者减缓病情进展有更积极的帮助。②发热性中性粒细胞计数减少症发生率，PEG-hG-CSF 各剂量组与hG-CSF 5μg/kg 剂量组比较无统计学差异（P＞0.05）。结果详见表 3 和表 4。表 3 主要疗效指标-第 1 研究周期Ⅳ度中性粒细胞计数减少的持续时间（FAS）疗效指标PEG-hG-CSF100μg/kgA 组（n=142）PEG-hG-CSF6mgB 组（n=136）hG-CSF5μg/kgC 组（n=147）非劣效检验组间差值的 95%CI第一研究周期Ⅳ度ANC 减少的持续时间（天）0.65±1.02 0.67±1.00 0.87±1.16 A-C -0.22（-0.46～0.02）B-C -0.21（-0.45～0.04）表 4 次要疗效指标-Ⅲ度+Ⅳ度 ANC 减少的发生率和持续时间（天）（FAS）疗效指标 PEG-hG-CSF 100μg/kgA 组（n=142）PEG-hG-CSF 6mgB 组（n=136）hG-CSF 5μg/kgC 组（n=147） P 值第一周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少的发生率 53.5% 48.5% 57.1% 0.3518第一周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少持续时间（天）1.21±1.28 1.15±1.35 1.59±1.67 0.0748第二周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少的发生率 19.0% 24.3% 40.8% <0.0001第二周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少持续时间（天）0.51±1.07 0.55±0.99 1.31±1.67 <0.0001第一周期发热性粒细胞减少症发生率 9.9% 8.1% 10.2% 0.8935第二周期发热性粒细胞减少症发生率 0.7% 1.5% 4.8% 0.0813非小细胞肺癌130 例非小细胞肺癌患者入选后先进入 1 个化疗周期的筛选期，在筛选期化疗后有 66例患者出现Ⅲ度中性粒细胞降低进入两个研究周期，FAS 集中 PEG-hG-CSF 100μg/kg 剂量（A 组）和 6mg 固定剂量（B 组）分别为 22 例和 23 例、hG-CSF 5μg/kg 对照组（C 组）20例。非劣检验结果显示，第 1 周期Ⅳ度中性粒细胞计数减少的持续时间 PEG-hG-CSF 100μg/kg剂量组及 6mg 固定剂量组非劣于 hG-CSF 5μg/kg 剂量组，与 hG-CSF 5μg/kg 剂量组疗效相当。次要疗效指标中，①Ⅲ度+Ⅳ度 ANC 减少的发生率和持续时间（天）方面，第一周期PEG-hG-CSF 各剂量组和 hG-CSF 5μg/kg 剂量组有统计学差异（P<0.05），在第二周期各剂量组无差异性（P＞0.05）。②发热性中性粒细胞计数减少症发生率，PEG-hG-CSF 各剂量组与 hG-CSF 5μg/kg 剂量组比较无统计学差异（P＞0.05）。结果详见表 5、表 6。表 5 主要疗效指标-第 1 研究周期Ⅳ度中性粒细胞计数减少的持续时间（FAS）疗效指标 PEG-hG-CSF 100μg/kgA 组（n=22）PEG-hG-CSF 6mgB 组（n=23）hG-CSF5μg/kgC 组（n=20）非劣效检验组间差值的 95%CI第一研究周期Ⅳ度ANC 减少的持续时间（天）0.09±0.43 0.04±0.21 0.55±1.05 A-C -0.34 (-0.75～0.06)B-C -0.53 (-0.92～-0.14)表 6 次要疗效指标-Ⅲ度+Ⅳ度 ANC 减少的发生率和持续时间（天）（FAS）疗效指标 PEG-hG-CSF 100μg/kgA 组（n=22）PEG-hG-CSF 6mgB 组（n=23）hG-CSF5μg/kgC 组（n=20） P 值第一周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少的发生率 9.1% 21.7% 45.0% 0.0307第一周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少持续时间（天）0.27±0.94 0.39±0.78 1.40±1.88 0.0176第二周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少的发生率 4.5% 21.7% 25% 0.2301第二周期Ⅲ度+IV 度ANC 减少持续时间（天）0.12±0.49 0.65±1.31 0.88±1.73 0.1898第一周期发热性粒细胞减少症发生率 0 0 0 --第二周期发热性粒细胞减少症发生率 0 0 5.0% 0.6538

药理作用聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子的作用机制是粒细胞刺激因子与特定的细胞表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激细胞增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化。毒理研究遗传毒性聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子未进行遗传毒性试验。生殖毒性在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，SD 大鼠皮下注射聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子 100、300、1000 μg/kg（以体表面积计，分别约为人临床剂量 0.1mg/kg 的 0.16、0.48、1.6 倍；雄鼠于交配前 4 周至交配结束，每周给药 1 次，交配结束 1 周后剖检；雌鼠于交配前 14 天至交配成功每周给药 1 次，妊娠第 6 天再给药 1 次），未见生育力和早期胚胎发育的明显毒性反应。同品种药物文献资料显示，雄性或雌性大鼠在给予累积周剂量约高于推荐人体剂量的 6~9 倍时（以体表面积计算），PEG-hG-CSF 不影响生殖能力或生育力。在 SD 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠 SD 大鼠于 GD6、8、10、12、14、16 和 18日皮下注射聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子 100、300、1000 μg/kg（以体表面积计，分别约为人临床剂量 0.1mg/kg 的 0.16、0.48、1.6 倍），未见胚胎-胎仔发育的明显毒性反应。同品种药物文献资料显示，妊娠大鼠在器官发生期、由交配到妊娠前半段、由妊娠早期到分娩及哺乳期开展了三项试验，当累积剂量约为人推荐剂量的 10 倍时，均未见胎仔丢失或结构畸形；母体给药累积剂量约相当于人体剂量的 3~10 倍时，可见胎仔出现暂时性波状肋骨（于妊娠结束时出现，但在哺乳期结束时则未观察到）。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于 GD6、8、10、12、14、16 和 18 日皮下注射聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子 10、50、200 μg/kg（以体表面积计，分别约为人临床剂量 0.1mg/kg 的 0.03、0.16、0.65 倍），50 μg/kg 组可见引起兔胎仔眼开放；200 μg/kg组可见妊娠兔脾脏脏器系数升高，胎仔窝重、体重和胎仔身长数值降低，胎仔眼开放和胸骨节融合。同品种药物文献资料显示，妊娠兔在器官发生期隔天一次皮下注射 PEG-hG-CSF，当累积剂量为人推荐剂量的 1~4 倍时（以体表面积计算），可见母体动物摄食量降低、体重减低，以及胎仔体重降低及胎仔颅骨骨化延迟，但未见结构畸形；当累积剂量达约人推荐剂量的 4 倍时，可观察到着床后丢失及自然流产（半数以上妊娠兔）的发生率增加，剂量在人推荐剂量时未见上述反应。致癌性聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子尚未进行致癌性试验。

2~8℃避光保存。

西林瓶，1 瓶/盒

24 个月

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