聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液

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聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液英文名称：Pegylated Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection.汉语拼音：Juyi’erchunhua Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye

活性成份：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子，由人粒细胞刺激因子与 20kD 单甲氧基聚乙二醇衍生物偶联并经纯化获得。辅料：山梨醇，冰醋酸，醋酸钠，聚山梨酯 20。

本品为无色澄明液体。

本品适用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

1.0ml:3.0mg，活性为 2.0×108IU/瓶。

本品在每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束 48 小时后皮下注射，推荐使用剂量为按患者体重，以 100μg/kg 进行个体化治疗。一般一个疗程使用一次。◆进行细胞毒性化疗之前的 14 天内和化疗后的 48 小时内勿使用本品。◆在使用本品之前， 仔细查看药液是否有颗粒物、 浑浊或变色， 如若发现有颗粒物、 浑浊或变色，请勿使用。

以下几项严重不良反应见

：脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重过敏反应、2/9镰状细胞病危象、肾小球肾炎、白细胞增多症、毛细血管渗漏综合征和对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应。根据本品Ⅲ期临床试验结果，化疗后 48 小时皮下注射本品的主要不良反应详见表 1。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应 ，发生频率定义为 ：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至＜1/10）；偶见（≥1/1000 至＜1/100）；罕见（≥1/10000 至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000） 。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。表 1 乳腺癌 III 期临床试验中不良反应列表

MedDRA 系统器官分类十分常见≥1/10常见≥1/100 至＜1/10偶见≥1/1000 至＜1/100胃肠系统疾病胃肠疾病、呕吐、恶心、腹胀、口腔黏膜炎、腹泻、便秘、腹部不适、腹痛上腹痛、 胃食管反流病、 消化不良、 口腔溃疡、 肛门失禁、 口干、 慢性胃炎、 胃肠痛、牙疼各类检查中性粒细胞计数降低、白 细 胞 计 数 降 低 、丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶升高结合胆红素升高、血碱性磷酸酶降低、 血小板计数降低、 血压降低、 血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高代 谢 及 营 养 类疾病 食欲减退、摄食量减少全 身 性 疾 病 及给 药 部 位 各 种反应发热、乏力、疼痛 胸部不适、 流感样疾病、 胸痛各 类 神 经 系 统疾病 头晕、注意障碍、睡眠质量差头痛、 震颤、 嗜睡、 感觉减退各 种 肌 肉 骨 骼及 结 缔 组 织 疾病骨 骼 肌 肉 疼 痛 、 关 节痛、背痛骨痛、 肌痛、 肢体疼痛、 颈痛、肌肉骨骼不适呼吸系统、 胸及纵隔疾病 咳嗽呼吸急促、呼吸困难、咳痰、 口咽疼痛、 痰减少、 咽干感 染 及 侵 染 类疾病 术后伤口感染、 鼻咽炎、 疱疹病毒感染、 麻疹、 鼻窦炎血 液 及 淋 巴 系统疾病 贫血 发热性中性粒细胞减少症精神病类 失眠心脏器官疾病 室上性期外收缩、 心悸、 室3/9性心律失常、心律失常皮 肤 及 皮 下 组织类疾病 神经性皮炎、 脱发、 痤疮样皮炎、多汗免疫系统疾病 超敏反应眼器官疾病 眼痛肝胆系统疾病 肝功能异常*不良反应首选术语的选择依据 MedDRA23.1 版本。另外，在本品 I 期临床试验中还观察到了注射部位痛、发热感、红斑、肢体不适等不良反应。2、免疫原性：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子（PEG-G-CSF）100ug/kg 和 600ug 各组产生结合抗体的阳性率分别为 2.3%（4/173）和 4.0%（7/174） ，其中产生的结合抗体均不具有中和PEG-G-CSF 的活性。

1、对聚乙二醇化人粒细胞刺激因子、粒细胞刺激因子以及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。2、严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。3、骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者禁用。

1、本品应在化疗药物给药结束 48 小时后开始使用，并勿在使用细胞毒性化疗药物前 14天注射，因为这有潜在的可能会降低快速分泌的骨髓瘤细胞对细胞毒药物化疗的敏感性。2、使用本品过程中应定期监测血常规，不低于每周 2 次，特别是监测中性粒细胞数目变化的情况。3、对髓性细胞系统的恶性增殖（急性粒细胞白血病等）本品应慎重使用。4、若出现过敏反应，可表现为皮疹、荨麻疹，需对症治疗，若重复使用本品，过敏症状仍然出现，提示本品与过敏反应有因果关系，建议不应再次使用本品。5、本品仅供在医生指导下使用。长期使用本品的安全有效性尚未建立，以下不良反应在本品临床研究中尚未观察到，据国外同类药物研究报道，PEG-G-CSF 还可能引起以下不良反应，如有下列反应的患者应立即联系医师，并告知症状：1、脾破裂：4/9使用 PEG-G-CSF 后可能发生脾破裂，可为致命性。若患者在使用 PEG-G-CSF 后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿大或脾破裂。2、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：使用 PEG-G-CSF 的患者可能发生急性呼吸窘迫综合征。若患者在使用 PEG-G-CSF 后出现发热、肺浸润或呼吸窘迫，应马上就诊确定其是否为急性呼吸窘迫综合征。若患者出现急性呼吸窘迫综合征应停止使用 PEG-G-CSF。3、严重过敏反应：患者使用 PEG-G-CSF 后可能发生严重过敏反应，所报道的事件大多发生在初次给药。过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。对 PEG-G-CSF 发生严重过敏反应的患者应永久停止用 PEG-G-CSF。对已知 PEG-G-CSF 和 G-CSF 有严重过敏反应病史的患者，不得给予 PEG-G-CSF。4、镰状细胞病危象：镰状细胞病患者使用 PEG-G-CSF 后可能发生镰状细胞病危象。镰状细胞病患者在使用G-CSF (PEG-G-CSF 的母体药物)后可发生严重的甚至致命的镰状细胞病危象。5、肾小球肾炎：国外已有患者接受 PEG-G-CSF 治疗后发生肾小球肾炎的报道。主要根据氮质血症、血尿、蛋白尿和肾脏活检明确诊断。一般来说肾小球肾炎在减少剂量或停用 PEG-G-CSF 后可缓解。如果怀疑是肾小球肾炎，需评估其原因。如果认为可能与药物相关，就应考虑进行 PEG-G-CSF 减量或中断治疗。6、白细胞增多症接受 PEG-G-CSF 治疗的患者已经观察到白细胞(WBC)计数≥100 x 109 / L。建议接受PEG-G-CSF 治疗的患者在治疗期间应监控全血细胞计数(CBC)。7、毛细血管渗漏综合征使用 G-CSF，包括 PEG-G-CSF 后已有毛细血管渗漏综合征的报道，表现为低血压、低蛋白血症、水肿和血液浓缩。发生的频率和严重程度不同，治疗延误可能会危及生命。应对发生毛细血管渗漏综合征症状的患者密切随访，并给予标准的治疗，必要时进行重症监护。8、对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应：在肿瘤细胞系中发现可与 PEG-G-CSF 和 G-CSF 作用的 G-CSF 受体，PEG-G-CSF 作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括 PEG-G-CSF 未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。5/9

未对怀孕妇女进行足够研究。本品在怀孕期间应只使用于对母亲的潜在益处大于对胎儿的潜在风险时。目前还未知本品是否从母乳中分泌，哺乳期妇女应慎用。

儿童使用本品的安全性和有效性尚未确定。

Ⅲ期临床试验中共纳入 65 周岁及以上老年患者 11 例， 其中5 例在试验组，6 例在对照组。对 65 周岁及以上的老人和年轻的患者使用本品进行对比，未观察到老年患者与年轻患者的安全有效性存在明显差异，由于受试者例数有限，可能不能充分反应老年人与年轻患者的差异。国外在同类药物临床研究中未观察到老年患者与年轻患者在安全性与有效性方面具有不同之处。但受临床试验受试者例数限制，不排除在临床使用过程中出现差别。

目前还没有进行本品和其他药物之间相互作用的正式研究。有研究表明：金属锂可能对嗜中性白细胞的释放有一定的促进作用，接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。生长因子治疗使骨髓造血活力增加，从而导致骨显像变化一过性阳性，当解释骨显像原因可考虑以上结果。

在单次或多次给药剂量中，能安全使用的本品的最大限量尚未完全确定。国外文献报道：以 8 名健康志愿者和 3 名非小细胞肺癌患者以单次 300μg/kg 剂量皮下注射无严重副作用。没有证据表明白细胞去除术能有效解决由于使用本品而产生的白细胞升高。

本品Ⅲ期临床试验研究采用多中心、 随机、 开放、 阳性药平行对照研究设计。 本临床试验纳入乳腺癌化疗患者作为研究对象，比较单次给予试验药PEG-G-CSF（100μg/kg/d）和连续给予对照药G-CSF（5μg/kg/d）预防乳腺癌化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性。试验药物（PEG-G-CSF）：于化疗药给药结束后48h单次皮下注射100μg/kg；对照药物（G-CSF） ：于化疗药给药结束后48h，每日一次连续注射G-CSF（5µg/kg） ，连续注射14天或直到ANC达最低点后连续两次检查ANC≥5×109/L，无论哪个先达到。在此期间如果中性粒细胞的绝对计数连续2次大于15×109/L，则停止注射G-CSF。6/9Ⅲ期临床试验共入选394例乳腺癌患者，具体为：PEG-G-CSF 100μg/kg/d剂量组196例， G-CSF 5µg/kg剂量组198例， 主要疗效指标为化疗第1周期患者3、4度ANC减少的发生率和持续时间，次要疗效指标为化疗第2-4周期3、4度ANC减少的发生率及持续时间和化疗第1-4周期发热性粒细胞减少（FN）发生率。通过4个周期的观察，结果显示，第1周期患者3、4度ANC减少的发生率和持续时间，经非劣效检验，PEG-G-CSF 100μg/kg/d非劣效于对照组G-CSF 5µg/kg，其在预防3、4度ANC减少的发生上与G-CSF疗效相当。对第2周期3、4度ANC减少的发生率（FAS）进行分析，PEG-G-CSF 100µg/kg 组和G-CSF5µg/kg组相比， 在第2周期3、4度ANC减少的发生率没有统计学差异 （P＞0.05） ， 在第3和4周期3、4度ANC减少的发生率试验组低于对照组， 有统计学差异 （P<0.05） ， 表明PEG-G-CSF 100µg/kg组在预防3、4度ANC减少的发生率上相似或优于G-CSF 5µg/kg组；PEG-G-CSF 100µg/kg组和G-CSF 5µg/kg组对化疗第2、3周期3、4度减少的持续时间无统计学差异（P>0.05） ；对于化疗第4周期3度以上ANC减少的持续时间，PEG-G-CSF 100µg/kg组和G-CSF 5µg/kg组相比有统计学差异（P<0.05），4度ANC减少持续时间两组没有统计学差异，表明 PEG-G-CSF 100µg/kg 组在3、4度ANC减少的持续时间上与G-CSF 5µg/kg相似或少于G-CSF 5µg/kg。对第1~4周期发热性粒细胞减少发生率汇总分析，PEG-G-CSF 100µg/kg组和G-CSF 5µg/kg组相比没有统计学差异（FAS，P>0.05） 。结果详细见下表：主要疗效指标-化疗第1周期3、4度ANC减少的发生率及持续时间（FAS）分组

疗效指标PEG-G-CSF100μg/kg/d组（n=188）G-CSF 5µ g/kg组（n=194） 非劣效检验第1周期3度以上ANC减少的持续时间1.09±1.57天 1.32±1.97天 试验组PEG-G-CSF 100μg/kg/d—对照组组间差值的95%CI：-0.24（-0.60,0.12）第1周期3度以上ANC减少的发生率44.68% 48.45% 试验组PEG-G-CSF 100μg/kg/d—对照组组间差值的95%CI：-3.77 (-13.77,6.23)

主要疗效指标-化疗第1周期3、4度ANC减少的发生率及持续时间（PPS）分组

疗效指标PEG-G-CSF100μg/kg/d组（n=156）G-CSF 5µ g/kg组（n=147） 非劣效检验第1周期3度以上ANC减少的持续时间1.04± 1.48天 1.46± 2.12天 试验组PEG-G-CSF 100μg/kg/d—对照组组间差值的95%CI：-0.42（-0.83，-0.01）7/9第1周期3度以上ANC减少的发生率46.15% 51.70% 试验组PEG-G-CSF 100μg/kg/d—对照组组间差值的95%CI: -5.55 (-16.79,5.70)次要疗效指标结果-化疗第2-4周期3、4度ANC减少的发生率（FAS）时间 PEG-G-CSF 100μg/kg/d组（n=156）G-CSF 5µ g/kg组（n=147） P第2周期n 176 182 0.0481减少例数 27 43减少率（%） 15.34 23.63第3周期n 170 174 0.0161减少例数 19 36减少率（%） 11.18 20.69第4周期n 165 168 0.0090减少例数 21 40减少率（%） 12.73 23.81

次要疗效指标结果-化疗第2-4周期3、4度ANC减少的持续时间（FAS）指标 PEG-G-CSF 100μg/kg/d组（n=156）G-CSF 5µ g/kg组（n=147）P值第2周期 N(N miss) 176(11) 182(12) 0.0628Mean± SD 0.58± 2.01 0.65± 1.57第3周期 N(N miss) 170(17) 174(20) 0.0147Mean± SD 0.34± 1.21 0.70± 1.73第4周期 N(N miss) 165(22) 168(26) 0.0111Mean± SD 0.51± 1.89 0.71± 1.68

次要疗效指标结果-第1-4周期发热性粒细胞减少（FN）发生率（FAS）

PEG-G-CSF100μg/kg/d组（n=156）G-CSF 5µ g/kg组（n=147） P值第1周期 n 188 194 0.7509减少例数 4 6减少率（%） 2.13 3.09第2周期 n 176 182 0.2410减少例数 2 0减少率（%） 1.14 0.00第3周期 n 170 174 —减少例数 0 0减少率（%） 0.00 0.00第4周期 n 165 168 —减少例数 0 0减少率（%） 0.00 0.00综合Ⅲ期临床试验结果 ，于化疗后 48h 单次注射聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液100µg/kg 疗效确切，不良反应低，程度轻。单次注射聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液100µg/kg 与连续注射人粒细胞刺激因子 5µg/kg/d 比较，防治化疗引起的中性粒细胞减少的疗8/9效相当，安全性一致。

药理作用聚乙二醇化人粒细胞刺激因子 （PEG-G-CSF） 的作用机制是粒细胞刺激因子与特定的细胞表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激细胞增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化。毒理研究生殖毒性雄性或雌性大鼠在给予累积周剂量约高于推荐人体剂量的 6~9 倍时（以体表面积计算） ，PEG-G-CSF 不影响生殖能力或生育力。妊娠大鼠在器官发生期、 由交配到妊娠前半段、 由妊娠早期到分娩及哺乳期开展了三项试验，当累积剂量约为人推荐剂量的 10 倍时，均未见胎仔丢失或结构畸形。母体给药累积剂量约相当于人体剂量的 3~10 倍时，可见胎仔出现暂时性波状肋骨（于妊娠结束时出现，但在哺乳期结束时则未观察到） 。妊娠兔在器官发生期隔天一次皮下注射 PEG-G-CSF，当累积剂量为人推荐剂量的 1~4 倍时（以体表面积计算） ，可见母体动物摄食量降低、体重减低，以及胎仔体重降低及胎仔颅骨骨化延迟， 但未见结构畸形。 当累积剂量达约人推荐剂量的4 倍时， 可观察到着床后丢失及自然流产（半数以上妊娠兔）的发生率增加，剂量在人推荐剂量时未见上述反应。未进行致癌性和遗传毒性研究。

36 例受试者健康受试者分别接受 30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg 和 200μg/kg，达峰时间 Tmax随剂量增加而延长； 平均峰浓度Cmax 和药时曲线下面积 AUC(0~t)随剂量递增而呈现更大比例增大，即当剂量增加约 7 倍时，Cmax 和 AUC 分别约增大 14 倍和 26 倍；各剂量组的消除相半衰期 t1/2Z 较为一致，约为 61~62 h ；清除率 CLz 和表观分布容积 Vz 随给药剂量的增加呈递减趋势。参数 30 μg/kg (n=5) 60 μg/kg (n=10) 100 μg/kg (n=10) 200 μg/kg (n=5)AUC(0-408h) / μg· h/L 1018 ± 339 3216 ± 1482 9030 ± 5840 26487 ± 13283AUC(0-∞) / μg· h/L 1024 ± 338 3224 ± 1481 9041 ± 5836 26507 ± 13283t1/2 z/ h 61.8 ± 16.8 62.5 ± 22.5 61.3 ± 12.3 61.8 ± 9.1Tmax/ h 8.0 ± 1.4 10.2 ± 1.8 12.4 ± 4.2 24.0 ± 0.0Vz/ L/kg 2.824 ± 1.249 2.162 ± 1.597 1.333 ± 0.780 0.839 ± 0.451CLz/ L∙h/kg 0.031 ± 0.007 0.023 ± 0.012 0.014 ± 0.007 0.010 ± 0.006Cmax/ μg/L 36.87 ± 12.48 103.4 ± 50.6 240.4 ± 135.4 506.1 ± 226.29/9

2~8℃避光保存和运输。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1 瓶/盒。

24 个月。

YBS00342021

名 称：山东新时代药业有限公司注册地址：山东费县北外环路 1 号邮政编码：273400联系方式：0539-8336336（销售部）0539-5030608（质保部）传真号码：0539-5030900网址：www.LUNAN.com.cn

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