聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液

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聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液英文名称：Pegylated Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection汉语拼音：Juyi’erchunhua Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye

活性成份： 聚乙二醇化人粒细胞刺激因子（PEG-hG-CSF）， 为大肠杆菌表达的人粒细胞刺激因子 （hG-CSF） ， 经纯化后在N-末端以 20kD 的单甲氧聚乙二醇丙醛修饰获得的修饰蛋白。辅料：山梨醇，冰醋酸，醋酸钠，聚山梨酯 20（供注射用）和注射用水。

本品为无色澄明液体。

本品适用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时， 降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

6mg（0.6ml）/支

本品的推荐给药剂量为每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束 24 小时后，皮下注射 1 次， 推荐剂量6mg。 请勿在使用细胞毒性化疗药物前14 天至化疗后 24 小时内给药。 注射前， 应当检查本品溶液是否澄清透明， 如果有悬浮物质产生或变色，不得继续使用。

第2页/共10页根据本品临床试验结果以及参照药 Neulastim®（Amgen Inc.生产）境外临床试验安全性数据进行汇总。临床研究本品在 246 例接受 TAC 方案（多柔比星+环磷酰胺+多西他赛）化疗的乳腺癌患者中开展了一项与已上市的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子（PEG-hG-CSF）产品 Neulastim®（Amgen Inc.生产）进行安全性和有效性比较的 III 期临床研究，其中 121 例患者接受了本品治疗，125 例患者接受了 Neulastim®治疗。综合本 品 Ⅲ 期临床 试 验结果 ，于 化疗后 24 小时后 皮下注 射本 品或者Neulastim® 6mg，最常见不良反应（发生率≥5%）如表 1 所示，如恶心、乏力、食欲减退、骨痛等，试验药组与参照药组不良反应发生的情况相似。表 1 III 期临床试验两组不良反应列表（发生率≥5%）系统器官不良反应试验药组（n=121） 参照药 Neulastim®组（n=125）例数 发生率% 例数 发生率%各类检查白细胞计数升高 7 5.8 2 1.6中性粒细胞计数升高 6 5.0 2 1.6中性粒细胞计数降低* 7 5.8 6 4.8白细胞计数降低* 7 5.8 4 3.2血小板计数降低 6 5.0 2 1.6肌肉骨骼和结缔组织疾病肌痛 8 6.6 8 6.4骨痛 14 11.6 7 5.6胃肠系统疾病腹痛 6 5.0 9 7.2恶心 21 17.4 14 11.2腹泻 12 9.9 8 6.4呕吐 10 8.3 5 4.0便秘 6 5.0 9 7.2全身性疾病及给药部位各种反应乏力 20 16.5 14 11.2代谢及营养类疾病食欲减退 18 14.9 13 10.4各类神经系统疾病头晕 11 9.1 6 4.8*表示 NCI 大于 3 级的不良反应。为更加全面地反映聚乙二醇化人粒细胞刺激因子不良反应，对本品 III 期研

第3页/共10页究中所使用的参照药 Neulastim®（Amgen Inc.生产）的境外临床试验安全性数据进行总结。Neulastim®临床试验的安全性数据基于 7 项随机临床试验中 932 例接受 PEG-hG-CSF 治疗的患者。受试人群年龄为 21-88 岁，其中 92%为女性。75%为白人、18%为西班牙人、5%为黑人和 1%为亚洲人。 乳腺肿瘤 （n = 823） 、 肺和胸部肿瘤（n = 53）以及淋巴瘤（n = 56）患者在非髓性细胞毒性药物化疗后接受PEG-hG-CSF 治疗。大多数患者每个化疗周期接受 100μg/kg（n=259）或 6mg（n=546）单次给药，治疗超过 4 个化疗周期。表 2 所列不良反应数据来自于 “一项在转移性或非转移性乳腺癌患者 （每21天接受多西他赛 100mg/m2 治疗）中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究（研究3） ” 。 共928 例患者被随机分配至 6mg 的 PEG-hG-CSF（n=467） 治疗组或安慰剂对照组（n=461） 。患者年龄为21-88 岁，且 99%为女性。66%为白人，31%为西班牙人，2%为黑人，＜1%为亚洲人、美国本土人或其他。最常见不良反应 （发生率≥5%） 且聚乙二醇化人粒细胞刺激因子治疗组发生率高于安慰剂组≥5%的不良反应为骨痛和四肢疼痛。表 2 研究 3 中 PEG-hG-CSF 治疗组发生率高于安慰剂对照组≥5%的不良反应系统器官不良反应安慰剂组（n=461）PEG-hG-CSF 6mg 组（化疗药物给药后第 2 天，皮下注射）（n=467）肌肉骨骼和结缔组织疾病骨痛 26% 31%四肢疼痛 4% 9%白细胞增多：Neulastim®境外临床研究中，932 例非髓性恶性肿瘤患者接受PEG-hG-CSF 治疗后观察到白细胞增多 （WBC 计数＞100×109/L） 发生率＜1%。临床研究中未见白细胞增多相关的并发症报道。免疫原性与所有治疗性蛋白一样，PEG-hG-CSF 具有潜在的免疫原性。 抗体的检测取决于检测方法的灵敏性和特异性， 该方法获得的阳性抗体发生率可能受多个因素的影响，包括检测方法、样品处理、样品收集时间、合并用药以及基础疾病。由于以上原因，将下述研究中 PEG-hG-CSF 的阳性抗体发生率与其他研究或其他PEG-hG-CSF 产品的阳性抗体发生率的结果进行比较可能会产生误导。本品 I 期及 III 期临床试验中， 接受本品的受试者共286 例， 抗药抗体 （ADA）

第4页/共10页均为阴性。Neulastim®境外临床试验安全性数据显示，采用 BIAcore 方法检测聚乙二醇化人粒细胞刺激因子的结合抗体， 该方法在转移性乳腺癌患者给药前检测到的结合抗体约为 6%（51/849）。521 例给药前基线值为阴性的受试者接受 PEG-hG-CSF治疗后，4 例产生了结合抗体，经细胞生物法测定该 4 例均未检出中和抗体。同类产品上市后经验在 PEG-hG-CSF 批准后使用期间， 发现了以下不良反应。 由于这些反应是由规模不确定的人群自发报告的， 因此不能始终可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。⚫ 脾破裂和脾肿大

⚫ 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

⚫ 过敏反应/超敏反应， 包括过敏、 皮疹、 荨麻疹、 全身红斑及潮红

⚫ 镰状细胞危象

⚫ 肾小球肾炎

⚫ 白细胞增多

⚫ 血小板减少症⚫ 毛细血管渗漏综合征

⚫ 注射部位反应⚫ Sweet 综合征（急性发热性嗜中性皮肤病） ，皮肤血管炎⚫ 乳腺癌和肺癌患者的骨髓增生异常综合征 （MDS） 和急性髓系白血病（AML）

⚫ 主动脉炎

⚫ 肺泡出血

对聚乙二醇化人粒细胞刺激因子、 人粒细胞刺激因子及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者禁用。

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1、请勿在使用细胞毒性化疗药物前 14 天到化疗后 24 小时内注射。2、使用本品过程中应注意血常规的监测，特别是中性粒细胞计数的变化情况。3、如使用本品出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用本品后过敏症状仍出现，建议不再使用本品。4、本品仅供在医生指导下使用。长期使用本品的安全有效性尚未建立， 以下不良反应在本品临床研究中尚未观察到，据国外同类药物研究报道，PEG-hG-CSF 还可能引起以下不良反应，如有下列反应的患者应立即联系医师，并告知症状：

使用 PEG-hG-CSF 后可能发生脾破裂， 可为致命性。 若患者在使用PEG-hG-CSF 后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿大或脾破裂。

使用 PEG-hG-CSF 的患者可能发生急性呼吸窘迫综合征。若患者在使用PEG-hG-CSF 后出现发热、 肺浸润或呼吸窘迫， 应立即就诊确定其是否为急性呼吸窘迫综合征。若患者出现急性呼吸窘迫综合征应停止使用 PEG-hG-CSF。

患者使用 PEG-hG-CSF 后可能发生严重过敏反应， 所报道的事件大多发生在初次给药。 过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。 对PEG-hG-CSF发生严重过敏反应的患者应永久停止使用 PEG-hG-CSF。 对已知PEG-hG-CSF 和hG-CSF 有严重过敏反应病史的患者，不得给予 PEG-hG-CSF。

镰状细胞病患者使用 PEG-hG-CSF 后可能发生严重的甚至致命的镰状细胞病危象，如果发生镰状细胞病危象，应停用 PEG-hG-CSF。

国外已有患者接受 PEG-hG-CSF 治疗后发生肾小球肾炎的报道。 主要根据氮质血症、 血尿、 蛋白尿和肾脏活检明确诊断。 一般来说肾小球肾炎在减少剂量或停用 PEG-hG-CSF 后可缓解。 如果怀疑是肾小球肾炎， 需评估其原因。 如果认为可能与药物相关，就应考虑进行 PEG-hG-CSF 减量或中断治疗。

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接受 PEG-hG-CSF 治疗的患者有观察到白细胞 （WBC） 计数≥100×109/L。建议接受 PEG-hG-CSF 治疗的患者在治疗期间应监控全血细胞计数（CBC）。

使用 hG-CSF，包括 PEG-hG-CSF 给药后已有毛细血管渗漏综合征的报道，表现为低血压、 低蛋白血症、 水肿和血液浓缩。 发生的频率和严重程度不同， 治疗延误可能会危及生命。 应对发生毛细血管渗漏综合征症状的患者密切监测， 并给予标准的治疗，必要时进行重症监护。

在肿瘤细胞系中发现可与 PEG-hG-CSF 和 hG-CSF 作用的 hG-CSF 受体，PEG-hG-CSF 作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除， 包括PEG-hG-CSF 未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。9．乳腺癌和肺癌患者的骨髓增生异常综合征 （MDS） 和急性髓系白血病 （AML）：MDS 和 AML 已经被观察到与乳腺癌和肺癌患者的 PEG-hG-CSF 联合化疗和/或放疗有关。在这些情况中需监测患者的 MDS/AML 体征和症状。

患者使用 PEG-hG-CSF 治疗后， 已有发生主动脉炎的报道。 最早可能发生在治疗开始后的第一周内。 其临床表现可能包括发热、 腹痛、 乏力、 背痛和炎症标志物（例如：C 反应蛋白和白细胞计数）升高等全身症状和体征。对于出现这些体征和症状而没有已知病因的患者， 应考虑主动脉炎。 若发生主动脉炎， 请立即停用 PEG-hG-CSF。

在妊娠妇女中尚无充分和良好对照的研究， 孕期使用的安全性尚未建立。 目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，哺乳妇女应慎用。

儿童使用本品的安全性和有效性尚未确定。

在本品临床研究中，纳入了年龄在 65 岁以上老年患者 14 例，其中试验组 6例， 对照组8 例， 研究过程中未观察到老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面具有不同之处。 但受临床试验受试者例数限制， 不排除在临床使用过程中出现

第7页/共10页差别。境外在同类药物临床研究中未观察到老年患者与年轻患者在安全性与有效性方面具有不同之处。 但受临床试验受试者例数限制， 不排除在临床使用过程中出现差别。

目前尚未进行本品和其他药物之间相互作用的正式研究。有研究表明： 金属锂可能对嗜中性粒细胞的释放有一定的促进作用， 接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。生长因子治疗使骨髓造血活力增加， 从而导致骨显像变化一过性阳性， 在解释骨显像结果时应考虑以上因素。

单次或多次给药的最大安全剂量尚未确定。 据文献报道， 过量使用PEG-hG-CSF 可能导致白细胞增多和骨痛。 一名患者连续8 天错误地接受 PEG-hG-CSF 给药发生水肿、 呼吸困难和胸腔积液。 如果发生药物过量， 应监测患者的不良反应。

药代动力学健康男性受试者两周期分别给予本品和进口原研药 Neulastim®， 单次6mg 固定剂量于腹部皮下注射给药，药代动力学结果显示， 药代动力学参数 Cmax 、AUC0-t 和 AUC0-inf 试验药与原研几何均数比值及其 90%置信区间分别为 92.21%（87.21%，97.50%）、91.85%（86.50%，97.52%）、91.90%（86.57%，97.56%），三者均落在接受范围 80.00%-125.00%之内，详见表 3。表 3 药代动力学相似性分析药代动力学参数试验组（N=165）对照组（N=165）几何均数比值（%）几何均数比值90%CICmax(ng/mL) 225.95 245.04 92.21 (87.21, 97.50)AUC0-t(h*ng/mL) 8567.77 9328.44 91.85 (86.50, 97.52)AUC0-inf(h*ng/mL) 8612.45 9371.85 91.90 (86.57, 97.56)

本品Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、 双盲、阳性药平行对照研究设计，比较试验药物与对照药品 Neulastim®（Amgen Inc.生产）预防乳腺癌患者化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性。 受试者在每个化疗周期第 1 天化疗给药结束后

第8页/共10页24h+2h， 于腹部 （脐周5 厘米以外处） 单次皮下注射6mg 试验药物或对照药品，至少注射 1 个化疗周期，最多注射 4 个化疗周期。Ⅲ期临床试验共纳入 251 例女性乳腺癌患者，其中试验组 125 例、对照组126 例。主要疗效指标为第 1 化疗周期内 4 度中性粒细胞减少的持续时间，次要疗效指标包括：第 1 化疗周期内中性粒细胞最低值，第 1 化疗周期内中性粒细胞从最低值到恢复至 2.0× 109/L 以上所需要的时间，第 2、3、4 化疗周期内 3 度或4 度中性粒细胞减少的发生率， 第1、2、3、4 化疗周期内中性粒细胞减少性发热（FN）发生率，第 1、2、3、4 化疗周期内使用抗生素的比例。通过 4 个化疗周期的观察， 经等效检验， 主要终点两组的第1 化疗周期受试者 4 度中性粒细胞减少持续时间达到等效标准， 说明本品在预防4 度中性粒细胞减少的持续时间上与原研产品相似，详见表 4。次要疗效指标两组均无统计学差异（P>0.05） ，详见表5。表 4 主要疗效指标等效性分析（FAS）主要疗效指标 试验组（N=125）对照组（N=126） 组间差值的 95%CI第 1 化疗周期内 4 度中性粒细胞减少的持续时间（天）1.3±1.04 1.2±0.98 [-0.2, 0.3]注：4 度中性粒细胞减少定义为 ANC＜0.5×109/L。表 5 次要疗效指标汇总（FAS）次要疗效指标 试验组（N=125）对照组（N=126） P 值第 1 化疗周期内中性粒细胞最低值（×109/L） 0.613±0.9355 0.695 ±1.2156 0.959第 1 化疗周期内中性粒细胞从最低值到恢复至 2.0×109/L 以上所需要的时间（天） 2.1 ±1.23 2.0±1.25 0.538第 2 化疗周期内 3 度或 4 度中性粒细胞减少的发生率及其 95%CI（%） 9.3 (4.5, 16.4) 4.9 (1.6, 11.0) 0.213第 3 化疗周期内 3 度或 4 度中性粒细胞减少的发生率及其 95%CI（%） 20.4 (12.9, 29.7) 10.6 (5.2, 18.7) 0.062第 4 化疗周期内 3 度或 4 度中性粒细胞减少的发生率及其 95%CI（%） 20.4 (12.8, 30.1) 13.2 (7.0, 21.9) 0.189第 1 化疗周期内中性粒细胞减少性发热的发生率及其 95%CI（%） 9.7 (5.1, 16.3) 16.0 (10.1, 23.6) 0.136第 2 化疗周期内中性粒细胞减少性发热的发生率及其 95%CI（%） 0.0 (0.0, 3.4) 1.0 (0.0, 5.3) 0.488第 3 化疗周期内中性粒细胞减少性发热的发生率及其 95%CI（%） 0.0 (0.0, 3.7) 0.0 (0.0, 3.8) —

第9页/共10页次要疗效指标 试验组（N=125）对照组（N=126） P 值第 4 化疗周期内中性粒细胞减少性发热的发生率及其 95%CI（%） 0.0 (0.0, 3.9) 0.0 (0.0, 4.0) —第 1 化疗周期内使用抗生素比例（%） 4.8 (1.8, 10.2) 4.8 (1.8, 10.2) 0.989第 2 化疗周期内使用抗生素比例（%） 0.0 (0.0, 3.4) 1.0 (0.0, 5.3) 0.488第 3 化疗周期内使用抗生素比例（%） 0.0 (0.0, 3.7) 0.0 (0.0, 3.8) —第 4 化疗周期内使用抗生素比例（%） 0.0 (0.0, 3.9) 0.0 (0.0, 4.0) —

药理作用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 （PEG-rhG-CSF） 的作用机制是粒细胞刺激因子与特定的细胞表面受体结合后作用于造血细胞， 从而刺激细胞增殖、 分化、定型与成熟细胞功能活化。毒理研究遗传毒性聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子未进行遗传毒性试验。生殖毒性雄性或雌性大鼠在给予累积周剂量约高于推荐人体剂量的 6~9 倍时 （以体表面积计算） ，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子不影响生殖能力或生育力。妊娠大鼠在器官发生期、 由交配到妊娠前半段、 由妊娠早期到分娩及哺乳期开展了三项试验，当累积剂量约为人推荐剂量的 10 倍时，均未见胎仔丢失或结构畸形。母体给药累积剂量约相当于人体剂量的 3~10 倍时，可见胎仔出现暂时性波状肋骨（于妊娠结束时出现，但在哺乳期结束时则未观察到） 。妊娠兔在器官发生期隔天一次皮下注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，当累积剂量为人推荐剂量的 1~4 倍时（以体表面积计算） ，可见母体动物摄食量降低、 体重减低， 以及胎仔体重降低及胎仔颅骨骨化延迟， 但未见结构畸形。 当累积剂量达约人推荐剂量的 4 倍时， 可观察到着床后丢失及自然流产 （半数以上妊娠兔）的发生率增加，剂量在人推荐剂量时未见上述反应。致癌性聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子尚未进行致癌性试验。

2~8℃避光保存和运输，切勿冻结。

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预灌封注射器组合件 （带注射针） ， 由预灌封注射器用玻璃针管 （带注射针）和预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞组成。6mg/支，每支 0.6ml，2 支/盒。

24 个月

YBS00012025

名称：杭州九源基因工程股份有限公司注册地址：浙江省杭州市钱塘区白杨街道 8 号大街 23 号邮政编码：310018联系方式：0571-86910099（总机）传真：0571-86911688网址：www.china-gene.com

企业名称：杭州九源基因工程股份有限公司生产地址：杭州经济技术开发区八号大街东邮政编码：310018联系方式：0571-86910099（总机）传真：0571-86911688网址：www.china-gene.com