肠道病毒 71 型灭活疫苗（V ero细胞）

第 1 页/共 7 页核准日期：2015 年 12 月 30 日修改日期：2016 年 03 月 03 日2020 年 08 月 11 日2021 年 03 月 04 日2021 年 XX 月 XX 日

肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero细胞）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：肠道病毒 71 型灭活疫苗（V ero细胞）商品名称：益尔来福®®

英文名称：Enterovirus Type 71 V accine (V ero Cell), Inactivated汉语拼音：Changdao Bingdu 71 Xing Miehuo Yimiao（V ero Xibao）

本品系用肠道病毒 71 型（EV71 H07 株）接种非洲绿猴肾细胞（简称 V ero细胞） ，经培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化和氢氧化铝吸附制成，为乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散。主要成分：灭活的 EV71 病毒。辅料：氢氧化铝、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、注射用水等。本品不含防腐剂。

本品适用于 6 月龄至 71 月龄 EV71 易感者。

接种本品可刺激机体产生抗 EV71 的免疫力，用于预防 EV71 感染所致的手足口病。但本品不能预防其他肠道病毒（包括柯萨奇 A 组 16 型等病毒）感染所致的手足口病。

每瓶（支）0.5ml，每 1 次人用剂量为 0.5ml，含肠道病毒 71 型灭活疫苗中和抗体效价不低于 3.0EU(EU 代表中和抗体效价单位)。

用法：本品推荐肌肉注射，注射前须摇匀。于上臂三角肌肌内注射。用量：基础免疫程序为 2 剂次，间隔 1 个月。每次接种剂量为 0.5ml。本品是否需要进行加强免疫暂未确定。

第 2 页/共 7 页1. 临床试验本品在国内进行的系列临床试验受试者总数为 13083 人，其中接种不同剂量本品 7233 人。作为关键注册研究的为 6-35 月龄保护效力试验 10077 人、36-71 月龄免疫原性桥接试验 898 人。按国际医学科学组织委员会 (CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常见（≥10%） ，常见（1%～10%，含 1%） ，偶见（0.1%～1%，含 0.1%） ，罕见（0.01%～0.1%，含 0.01%） ，十分罕见（＜0.01%） ，进行如下描述：

十分常见：发热、腹泻常见：食欲减退、烦躁、恶心/呕吐、疲乏、超敏反应偶见：皮疹、咳嗽、流涕、感冒/上呼吸道感染症状

常见：红斑、肿胀、硬结、疼痛、瘙痒偶见：皮疹

严重不良反应本疫苗临床试验期间发生 1 例严重不良反应，为过敏性紫癜。

国内Ⅲ期临床保护效力试验在 10077 名 6-35 月龄健康儿童中按 0、28 天免疫程序接种两剂本品（400U）或安慰剂，其中接种本品 5044 人，安全性监测 1年。本品和安慰剂接种后 0-56 天不良反应发生率分别为 51.70%和 52.77%，其中征集性全身反应发生率分别为 45.56%和 46.53%，症状为发热、腹泻、食欲减退、恶心/呕吐、烦躁等，以发热、腹泻为主，呈一过性；征集性局部 不良反应分别为 13.88%和 13.59%，症状为接种部位红斑、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等，以 1 级（轻度）为主，持续时间不超过 3 天，可自行缓解；本品和安慰剂组非征集性不良反应发生率均小于 1%；严重程度达到 3 级以上的所有症状均无组间差异。不良反应均以首剂较高，未见随接种剂次增加的趋势。国内扩大使用人群试验在 599 名 36-71 月龄健康儿童按 0、30 天免疫程序接种两剂本品或同类对照疫苗，其中接种本品 300 人，安全性监测期 6 个月。本品和同类对照疫苗首剂接种至全程免后 30 天不良反应发生率分别为 47.00%和44.82%，均为征集性反应，其中全身反应发生率分别为 40.67%和 42.14%，症状为发热、食欲 减退、烦躁、腹泻、变态反应 、恶心/呕吐等，以 1 或 2 级发热（轻度或中度）为主；征集性局部反应分别为 11.67%和 7.69%，症状为接种部位疼痛、红斑、硬结、肿胀、瘙痒等，以 1 级（轻度）疼痛为主。2. 上市后监测第 3 页/共 7 页除了前述临床试验中报告的不良反应外，本品在上市使用后还报告了以下不良事件。这些不良事件来自Ⅳ期临床试验及自发报告，其中自发报告的人群数量和特征难以确定，因此无法准确地计算上市后监测不良事件发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。全身性及接种部位各种反应：发热（≥39.1℃）、瘙痒、寒战皮肤及皮下组织类反应：斑疹、丘疹、斑丘疹、水疱疹、荨麻疹、过敏性皮炎胃肠系统：肠炎神经系统：发热惊厥3. 其他其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：1）接种部位局部淋巴结肿大；2）疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：过敏性休克；3）血小板减少性紫癜 等。虽然在本品上市前临床研究中尚未观察到前述不良反应，但仍需在本品使用中关注。如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。

（1）已知对本品任何一种成分过敏者，及庆大霉素过敏者。（2）发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者。（3）严重慢性疾病、过敏体质者禁用。

（1）本品严禁血管内注射。（2）应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本品后应在现场观察至少 30 分钟。

①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本品可能会引起出血。②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本 品产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也推荐接种本品。③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征等。（4）同其它疫苗一样，接种本品的人群不一定产生 100%的保护效果。（5）本品须置于儿童不可触及处。（6）使用时应充分摇匀，如疫苗瓶或注射器有裂纹、标签不清或失效、疫苗瓶内有异物时均不得使用。第 4 页/共 7 页（7）开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。（8）本品严禁冻结。开启后应立即使用。（9）接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔 1 个月，以免影响免疫效果。

（1）与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期（先、后或同时）接种其他疫苗对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫苗同时接种的影响。（2）免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本品的免疫应答。（3）正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相互作用，接种本品前建议咨询专业医师。

（1）Ⅲ期关键性注册临床试验本品国内Ⅲ期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究设计，评价 10077 名 6-35 月龄健康儿童受试者基础免疫在 0 天和 28 天接种本品（400U）2 剂次的保护效力、安全性和免疫原性。1）保护效力试验结果本研究临床主要终点为接种本品或安慰剂的受试者在有效随访期（1年内）由 EV71 病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病诊断且病原学检测（以肠道病毒核酸检测为主）阳性。所有病例均经过病原学结果复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS集（10069 例）全程免疫本品1 年内预防由 EV71 感 染 所 致 的 任 何 程 度 手 足 口 病 的 保 护 效 力 为94.6%(95%CI:86.6-97.8)；PPS 集（9165 例）为 94.3%(95%CI: 86.1 -97.7)。整体人群和各年龄段保护效力、发病密度和效果指数结果详见下表 1-4 所示，其中发病密度及保护率采用 Poisson 回归模型计算。本研究未观察到本品对其它肠道病毒（如柯萨奇 A 组 16 型）感染导致的手足口病的保护。表1 全程免疫后1年内对手足口病的预防保护效果(FAS集)分析项本品（4973.2 人年）

安慰剂（4873.0 人年） 发病保护率（95%CI） 发病数 发病密度(%) 95%CI 发病数 发病密度(%) 95%CIEV71 感染手足口病 5 0.101 0.042-0.242 90 1.847 1.502-2.271 94.6(86.6-97.8)EV71 感染重症手足口病 0 0.000 0.000-0.161 8 0.164 0.082-0.328 100.0(42.6-100.0)CA16 感染手足口病 264 5.308 4.705-5.989 284 5.828 5.188-6.547 8.9(-7.7-23.0)其它肠道病毒感染手足口病 244 4.906 4.328-5.562 281 5.766 5.130-6.482 14.9(-1.0-28.3)

表2 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的发病密度FAS PPS第 5 页/共 7 页本品 安慰剂 本品 安慰剂发病密度 n(%) 5(0.101) 90(1.847) 5(0.110) 87(1.936)95%可信区间 0.042-0.242 1.502-2.271 0.046-0.263 1.569-2.388观察人年数 4973.2 4873.0 4568.9 4494.9

表3 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的效果指数变量 检验方法FAS PPS统计量 P 统计量 P效果指数 RR（95%CI） 18.35(7.46-45.13) <0.0001 17.67(7.18-43.52) <0.0001

表4 各年龄段全程免疫后1年内对EV71感染的手足口病的预防保护效果年龄段本品（4973.2 人年） 安慰剂（4873.0 人年） 发病保护率 发病保护率发病数人年数发病密度(%)95%CI 发病数人年数 发病密度(%)95%CI （%）95%CI6-11 月龄 3 1177.4 0.255 0.082-0.790 17 1155.9 1.471 0.914-2.366 82.7 40.9-94.912-23 月龄 2 2452.9 0.082 0.020-0.326 57 2397.4 2.378 1.834-3.082 96.6 86.0-99.224-35 月龄 0 1342.9 0.000 - 16 1319.7 1.212 0.743-1.979 100.0 -

本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察（试验组观察 4881.0人年，安慰剂组观察 4771.8人 年 ） ， 估 计 疫 苗 预 防EV71感 染 手 足 口 病 的 保 护 率 为95.1%(95%CI:63.6-99.3)。2）免疫原性及持久性研究结果本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期 两年的持久性研究，评价 接种两剂免疫后抗 EV71 中和抗体阳转率（免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8，免前抗体阳性非易感者免后中和抗体 4 倍及以上增长） 和抗体几何平均滴度（GMT）。结果如表 5 所示。表 5 免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率(PPS)*统计项 免前2 剂免后1 个月 7 个月 13 个月 25 个月本品N=579 N=579 N=550 N=528 N=480GMT(95%CI) 7.49(6.58-8.52)165.79(145.85-188.45)88.77(77.76-101.33)92.12(81.40-104.25)56.34(48.79-65.06)阳转数(%) - 553(95.51) 506(92.00) 476(90.15) 365(76.04)阳性数(%)87(15.03) 572(98.79) 546(99.27) 524(99.24) 429(89.38)安慰剂N=571 N=571 N=548 N=522 N=481GMT(95%CI) 8.23(7.19-9.43)8.90(7.69-10.29)12.50(10.58-14.77)13.19(11.15-15.60)14.65(12.51-17.15)阳转数(%) - 20(3.50) 77(14.05) 107(20.50) 119(24.74)阳性数(%)103(18.04) 112(19.61) 154(28.10) 181(34.67) 195(40.54)*中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，采用V ero细胞培养微量中和试验（细胞病变法）第 6 页/共 7 页进行。（2）扩大使用人群临床试验本品国内扩大使用人群临床试验采用随机、双盲、阳性对照结合桥接试验设计，评价 36-71 月龄儿童应用本品的免疫原性和安全性。共入组 36-71 月龄儿童 600 例，按照 1:1 比例随机接种两剂本品或同品种对照疫苗，6-35 月龄婴儿300 例接种两剂本品，免疫程序均为 0、30 天。36-71 月龄儿童接种两剂本品 1个月 后 ，易感人群（免前中和抗体＜ 1:8） 符 合 方 案 集 （PPS）中，分别以1:8/1:16/1:32/1:64 为阳性界值的抗 EV71 中和抗体阳转率分别为 100.00%，98.90%，97.25%和 93.96%，抗体几何平均滴度（GMT）为 370.0，易感人群 36-71 月龄试验组阳转率和 GMT 均非劣效于 36-71 月龄对照组和 6-35 月龄对照组。全人群符合方案集（PPS）中，分别以 1:8/1:16/1:32/1:64 为阳性界值的抗 EV71中和抗体阳转率分别为 95.49%，94.79%、93.75%和 91.67%，GMT 为 1012.3。按 1:8 为抗体阳性界值的阳转率和 GMT 结果如表 6 所示。表 6 全程免疫后 1 个月抗体水平和阳转率（按 1:8 为阳性界值）（PPS）人群 统计项36-71 月龄本品(T)36-71 月龄对照疫苗(C1)6-35 月龄本品(C2)差值/比值(T-C1)(95%CI)差值/比值(T-C2)(95%CI)易感人群N 182 166 234阳转数(%)(95%CI)182(100.00)(97.99,100.00)166(100.00)(97.80,100.00)234(100.00)(98.44,100.00)0.00(-2.07,2.07)0.00(-2.07,1.62)GMT(95%CI)370.0(312.6,438.0)296.2(248.2,353.4)176.5(152.1,204.9)1.25(0.98,1.60)2.10(1.67,2.62)全人群N 288 293 274阳转数(%)(95%CI)275(95.49)(92.40-97.57)252(86.01)(81.50-89.77)270(98.54)(96.30,99.60)9.48(4.92,14.37)-3.05(-6.29,-0.25)GMT(95%CI)1012.3(832.1,1231.5)870.8(717.0,1057.6)294.5(240.9,360.1)1.16(0.88,1.53)3.44(2.60,4.55)注: T:本品 36-71 月龄试验组，C1:同品种疫苗 36-71 月龄对照组，C2：本品 6-35 月龄对照组；非劣效界值：阳转率差值（试验组-对照组）95%CI 下限大于-5%；GMT 比值（试验组/对照组）95%CI 下限大于>0.67。在以上临床试验中获得的安全性数据请参见

项。本品还采用接种人体后 1 个月的血清样品进行了针对 7 个不同基因亚型共计20 个病毒株的 EV71 毒株交叉中和试验，毒株包括 A 基因型（BrCr 株） ，C 基因型的 C2、C4、C5 亚型和 B 基因型的 B3、B4、B5 亚型。结果显示，本品免疫机体诱导的抗体具有针对 EV71 其它基因型的交叉中和能力。

于 2～8℃避光保存、运输。

本品为预充式注射器或西林瓶包装，1 支（瓶）/盒。

36 个月。第 7 页/共 7 页

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