脯氨酸加格列净片

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脯氨酸加格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：脯氨酸加格列净片商品名称：惠优静英文名称：Ganagliflozin Proline Tablets汉语拼音：Fu’ansuan Jiageliejing Pian

本品活性成份为脯氨酸加格列净。化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇与 L-脯氨酸复合物

分子式：C25H29ClO6·2C5H9NO2分子量：691.21辅料：微晶纤维素、乳糖（一水合物） 、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型） 。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用

第 2 页/共 18 页当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时， 本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。用药限制本品不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

按 C25H29ClO6 计（1）25 mg（2）50 mg。

推荐剂量推荐起始剂量为 25 mg，每日一次，空腹或进食后给药。对于需要加强血糖控制且耐受 25 mg 每日一次的患者，本品剂量可增加至 50 mg 每日一次。在血容量不足的患者中， 建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正 （参见

） 。肾损害患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。轻度肾损伤患者（eGFR：60~89 mL/min/1.73m 2）不需要调整剂量，尚无重度肾功能损害患者（eGFR<30 mL/min/1.73m2）的研究数据，详见

。肝损害患者尚无肝损害患者的研究数据，详见

。

临床试验的经验因临床试验的实施条件存在差异， 不同临床试验中的药物不良反应发生率无法进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中的不良反应发生率。本品共完成了 9 项临床试验，总共 960 例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于 2 项Ⅲ期临床试验的汇总分析。汇总 2 项安慰剂对照研究中本品 25 mg 和 50 mg 的数据汇总的数据来源于 2 项包括了 24 周的安慰剂对照核心治疗期及 28 周的延伸治疗期，总治疗时间为 52 周的临床试验，包含本品单药治疗及与盐酸二甲双胍联合治疗，这些数据反映了核心治疗期 564 例 2 型糖尿病受试者接受本品 25mg 或 50 mg 治疗 24 周的暴露情况。受试者接受本品 25 mg（N=281） 、 本品50 mg（N=283） 或安慰剂 （N=278）

第 3 页/共 18 页治疗，每日一次。该人群的平均年龄为 53.6 岁，最大年龄为 75 岁，16.5%的受试者年龄≥ 65 岁，64.8%男性，96.2%为汉族。基线时 2 型糖尿病的平均病程为3.47 年 （其中27.0%的人群病程 5 年以上） ， 糖化血红蛋白 （HbA1c） 平均为8.41%。基线时确诊的糖尿病并发症主要包括糖尿病肾病（ 10.1%） 、糖尿病视网膜病变（2.7%） 。基线时94.2%的受试者肾功能正常，5.8%的受试者轻度肾功能损害，平均 eGFR 为 131.79 mL/min/1.73 m2。表 1 列出了基线时未见，但在本品 25 mg 或 50 mg 剂量组受试者中发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应（不包括低血糖）。表 1 2 项安慰剂对照核心治疗期研究中≥2%本品治疗受试者报告的不良反应不良反应 安慰剂（N=278）本品 25 mg（N=281）本品 50 mg（N=283）尿酮体阳性 4.3% 10.0% 14.1%女性生殖器感染 a 1.0% 0.9% 4.4%血胆红素升高 b 0.4% 0.7% 2.5%a 女性生殖器感染包括以下不良反应， 按发生频率高低排序依次为阴道感染、 外阴炎、 外阴阴道真菌感染、细菌性外阴阴道炎。 百分比计算时将各组中女性受试者的数量 （安慰剂组N=96、 本品25 mg 组 N=109、本品 50 mg 组 N=91） 作为分母。b 血胆红素升高包括的不良反应，按发生频率高低排序依次为血胆红素升高、高胆红素血症。特定不良反应描述血容量不足本品可引起渗透性利尿，可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应，血容量不足相关不良反应包括低血压， 直立性低血压、 血压降低、 脱水、 低血容量。 本品50 mg 剂量组有 0.4%（1 例） 受试者报告了1 例轻度血压降低的不良反应。 在有血容量下降风险的受试者中， 本品可能增加低血压风险 （参见

） 。低血糖2 项安慰剂对照临床研究中低血糖不良事件的发生率见表 2。单药治疗以及与盐酸二甲双胍联合治疗的整个治疗期， 各组低血糖发生率均<2%且未见剂量相关性， 所有低血糖事件分层均为低血糖警惕值或临床显著低血糖， 未报告严重低血糖事件（参见

） 。表 2 本品单药及与盐酸二甲双胍联合治疗核心治疗期低血糖事件的发生率

第 4 页/共 18 页单药治疗（24 周） 安慰剂（N=140）本品 25 mg（N=143）本品 50 mg（N=144）总体低血糖事件[N（%）] 0（0.0） 1 (0.7) 0（0.0）低血糖警惕值[N（%）]a 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）临床显著低血糖[N（%）]b 0（0.0） 1 (0.7) 0（0.0）严重低血糖[N（%）]c 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）与盐酸二甲双胍联合治疗（24 周） 安慰剂（N=138）本品 25 mg（N=138）本品 50 mg（N=139）总体低血糖事件[N（%）] 0（0.0） 2 (1.4) 1 (0.7)低血糖警惕值[N（%）] 0（0.0） 2 (1.4) 1 (0.7)临床显著低血糖[N（%）] 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）严重低血糖[N（%）] 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）a 低血糖警惕值：血糖≤ 3.9 mmol/L；b 临床显著低血糖：血糖< 3.0 mmol/L，提示有严重的、临床上有重要意义的低血糖；c 严重低血糖：没有特定血糖界限，伴有严重认知功能障碍且需要其他措施帮助恢复的低血糖。

生殖器真菌感染本品通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收， 促进大量葡萄糖从尿液中排出， 导致泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度增加，可能增加生殖器感染的风险。女性生殖器真菌感染包括生殖器真菌感染、外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、生殖器感染、生殖器念珠菌病、泌尿生殖道感染、外阴阴道炎、宫颈炎、泌尿生殖系统真菌感染、细菌性外阴阴道炎。安慰剂组、本品 25 mg 组和本品 50 mg 组女性生殖器真菌感染的发生率分别为 1.0%（1 例） 、0.9%（1 例）和 4.4%（4 例） 。男性生殖器真菌感染包括生殖器真菌感染、龟头包皮炎、泌尿生殖道感染、念珠菌性龟头炎、 生殖器念珠菌病、 男性生殖器感染、 阴茎感染、 感染性龟头包皮炎、 生殖器感染。 安慰剂组、 本品25 mg 组和本品 50 mg 组男性生殖器真菌感染的发生率分别为 0%、0.6%（1 例） 、0%。在性别亚组 （男， 女） 中， 女性受试者相较于男性受试者生殖器感染不良事件发生率有微升的趋势。 女性受试者中本品50 mg 剂量组生殖器感染不良事件略高于本品 25 mg 剂量组， 提示在女性受试者中发生的生殖器感染可能存在剂量相关性。

第 5 页/共 18 页尿路感染尿路感染相关不良反应包括尿路感染、 尿路真菌感染、 尿路细菌感染， 膀胱炎，尿道炎，前列腺炎、尿白细胞阳性。安慰剂组、 本品25 mg 组、 本品50 mg 组尿路感染相关不良反应发生率分别为 2.2%（6 例） 、1.1%（3 例） 、1.1%（3 例） 。 本品25 mg 剂量组有 0.4%（1 例）的受试者在发生轻度尿路感染后停止使用本品治疗（参见

） 。肾功能损害肾功能损害相关不良反应包括急性肾损伤、 肾损害、 肾损伤、 肾小球滤过率降低、 血肌酐升高。 在安慰剂对照临床试验的汇总分析中， 仅本品25 mg 剂量组发生 1 例（0.4%） 轻度血肌酐升高的不良反应。 本品临床试验中未报告肾衰、 急性肾损伤和肾功能损害的不良反应（参见

） 。使用本品早期阶段可能导致血肌酐升高和 eGFR 下降，各组变化幅度相似，组间未发现有临床意义的差异（见表 3）。表 3 2 项安慰剂对照研究中血肌酐和 eGFR 较基线的变化安慰剂 本品 25 mg 本品 50 mg基线平均值N 278 281 283肌酐(µmol/L) 61.6 61.3 61.2eGFR(mL/min/1.73 m2) 129.79 132.09 133.48第 24周变化N 233 245 245肌酐(µmol/L ) 2.4 4.3 2.6eGFR(mL/min/1.73 m2) -5.63 -6.42 -6.97

实验室检查低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高在 2 项安慰剂对照研究的汇总分析中，接受安慰剂、本品 25 mg 和本品 50mg 治疗 24 周的受试者 LDL-C 较基线分别升高 7.31%、8.50%和 9.70%，但接受本品 25 mg 或 50 mg 治疗的受试者未发生 LDL-C 升高的不良反应。红细胞压积升高汇总 2 项安慰剂对照临床研究显示，治疗 24 周后，安慰剂组、本品 25 mg组和本品 50 mg 组的红细胞压积相对基线的变化分别为-1.62%、4.85%和 3.98%。24 周治疗后，仅安慰剂组有 2 例（0.7%）受试者红细胞压积数值高于参考范围

第 6 页/共 18 页上限。血红蛋白升高汇总 2 项安慰剂对照临床研究显示，治疗 24 周后，安慰剂组、本品 25 mg组和本品 50 mg 组的血红蛋白较基线变化的平均百分比分别为-2.15%、2.98%和2.38%。同时，本品的 2 项Ⅲ期临床试验，在 24 周核心期治疗的基础上进行了 28 周的延伸期治疗，这两项研究共有 787 例 2 型糖尿病受试者接受本品 25 mg 或 50mg 的暴露情况。本品 25 mg 组和本品 50 mg 组常见不良反应的发生率与表 1 结果相似，且部分呈下降趋势。其中尿酮体阳性的发生率分别为 4.7%和 7.7%，女性生殖器感染的发生率分别为 0%和 1.2%，血胆红素升高的发生率分别为 2.0%和 0.8%。

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。2. 重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用。

1、血容量不足使用本品后可能发生血容量不足相关不良反应 （参见

） ， 如症状性低血压等， 尤其是肾损害患者、 老年人、 收缩压较低的患者和接受利尿剂患者。开始使用本品前， 建议评估血容量及血容量下降情况。 对于已发生血容量不足的患者， 建议在开始本品治疗之前纠正这种情况； 使用本品治疗期间， 建议监测患者血容量不足相关的体征和症状（如低血压、体位性头晕、直立性低血压、脱水） ，及时评估血容量状态。如治疗过程中发生血容量下降相关的不良反应，建议暂停使用本品，直至血容量不足相关的不良反应得到纠正。2、急性肾损伤本品临床试验中未报告急性肾损伤的不良反应。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂同类药物上市后报告显示， 有患者发生急性肾损伤， 有些患者需要住院及透析。 在开始使用本品之前， 应考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素， 包括但不限于低血容量、 慢性肾功能不全、 充血性心力衰竭及伴随用药（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、非甾体抗炎药[NSAID]） 。 若发生进食减少 （如急性疾病或禁食） 或体液丢失 （如

第 7 页/共 18 页胃肠道疾病或高温暴晒） 等情况， 应考虑暂时停用本品， 并监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。 如果出现急性肾损伤， 立即停用本品， 并采取相应治疗。本品使用的早期阶段可能导致血肌酐升高和 eGFR 轻微下降 （参见

） ，在低血容量患者中可能更容易出现。开始使用本品前应评估肾功能状态，之后应定期监测（如每 6 个月） 。eGFR 持续小于 30 mL/min/1.73 m 2 时，不建议使用本品（参见

） 。3、酮症酸中毒酮症酸中毒是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病， 其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致， 包括恶心、 呕吐、 腹痛、 全身乏力和呼吸急促。本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。 SGLT2 抑制剂同类药物上市后监测曾报告酮症酸中毒， 并且用药的糖尿病患者中已有报告酮症酸中毒致死的病例。因此，在使用本品过程中应特别关注酮症酸中毒风险。开始本品治疗前， 应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素， 包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足 （如胰腺炎或胰腺手术史等） 、 胰岛素剂量降低、热量限制 （如急性发热性疾病、 疾病或手术引起的热量摄入减少等） 和酗酒。 接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者， 无论血糖水平如何， 均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于 13.9 mmol/L，本品相关酮症酸中毒也可能存在。在接受本品治疗的患者中， 若发生已知易导致酮症酸中毒的临床情况 （如因急性疾病或手术而长期禁食） ，应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。如果怀疑是酮症酸中毒， 应停用本品并对患者进行评估， 并应及时开始治疗。 酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、 输液和碳水化合物的补充。 本品不得用于治疗1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒。4、尿路感染SGLT2 抑制剂可能增加尿路感染风险。 临床试验中， 接受本品治疗的两个剂量组尿路感染的不良反应发生率相比安慰剂未见增加。 （参见

） 。SGLT2 抑制剂同类药物上市后监测中， 已有报告患者发生严重尿路感染， 包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。 如有指征， 应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗。5、下肢截肢

第 8 页/共 18 页在使用其它 SGLT2 抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升（主要为脚趾及足中部） 。本品临床试验未发现下肢截肢相关不良事件， 开始本品治疗之前， 考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素， 例如既往截肢、 外周血管疾病、 神经变与糖尿病足溃疡史。 建议患者进行常规预防性部护理监测正在接受本品治疗的糖尿病足溃疡史。 建议患者进行常规预防性足部护理。 监测正在接受本品治疗的患者是否出现下肢部位的感染（包括骨髓炎） 、下肢新发疼痛或压痛，累及下肢的疮口或溃疡，如果出现这些并发症，则立即停用本品。6、会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）上市后监测中发现，在使用其他 SGLT2 抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎 （福尼尔坏疽） 的报道。 福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染， 需要紧急的外科手术。 男女患者均有报道。 严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。本品临床试验未发现会阴坏死性筋膜炎 （福尼尔疽） 相关不良反应。 当接受本品治疗患者的生殖器或者会阴区出现疼痛或压痛、 红斑或肿胀并伴有发烧或不适时， 应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。 若疑似为坏死性筋膜炎， 应立刻开始使用广谱抗生素， 必要时进行手术清创， 停止服本品， 密切监测血糖水平， 并采用适当的血糖控制替代疗法。7、生殖器真菌感染本品可能增加生殖器感染风险 （参见

） 。 有慢性或复发性生殖器感染病史的患者更可能出现生殖器感染复发。根据需要进行监测和治疗。8、尿糖试验阳性SGLT2 抑制剂可以增加尿糖排泄， 并将导致尿糖试验阳性。 不建议接受本品治疗的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况。建议使用其他方法监测血糖。9、心血管影响尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

妊娠期本品尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究， 不建议在妊娠期使用本品。

第 9 页/共 18 页哺乳期尚不清楚本品是否会分泌至人乳汁中，不建议在哺乳期使用本品。

尚未确定本品在 18 岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性。

不建议根据年龄对本品进行剂量调整。本品的 2 项Ⅲ期临床试验中，共有 139 例（16.5%）接受脯氨酸加格列净治疗的患者年龄达到 65 岁及以上。年龄 65 岁及以上患者与年龄 65 岁以下患者相比，安全性和疗效大致相近， （参见

和

） 。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强敏感性。

本品与盐酸二甲双胍联合使用无显著药代动力学相互作用。除盐酸二甲双胍外，本品未开展与其他药物的人体相互作用研究。加格列净在人体内约 40%以原型药形式通过粪便或尿液排出，约 14%为原型药物直接与葡萄糖醛酸结合， 约43%经多种肝药酶代谢。 主要的I 相代谢消除酶为 CYP3A4，其他酶（CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9）占比较小。与上述酶的抑制剂或诱导剂联用时需谨慎。利尿剂本品与利尿剂联合给药可能增加血容量不足的风险（参见

） 。胰岛素或胰岛素促泌剂SGLT2 抑制剂与胰岛素或胰岛素促泌剂联合给药可增加低血糖风险。

健康受试者单次口服剂量高达 450 mg 和连续 2 周多次给药剂量高达 100 mg/天的脯氨酸加格列净显示安全性良好。在临床试验中无本品药物过量的报告。 如果发生药物过量， 应及时联系医务人员。 根据患者临床状况， 采取常规支持性措施 （如去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测并开始支持性治疗） 。尚未研究通过血液透析清除本品。

药效学健康受试者单次空腹口服脯氨酸加格列净片后 （10-450 mg） ， 尿糖排出量较

第 10 页/共 18 页基线变化值（ΔUGE）和肾葡萄糖重吸收抑制率总体呈现随剂量增加而增加的趋势，肾糖阈随剂量增加而降低。在 10-50 mg（含）剂量范围内，ΔUGE0-24 随剂量增加而增加，50 mg 与 100 mg 剂量的 ΔUGE0-24 相似，200 mg（含）至 450 mg 剂量范围的 ΔUGE0-24 增长趋于饱和。健康受试者多次口服脯氨酸加格列净片（25-100 mg） ，末次服药后24 小时尿糖排出量（UGE）在 40-50 g 。各剂量组之间经过空腹血糖矫正后的 UGE 有增加趋势。中国 2 型糖尿病患者于 D1 和 D4-D17 每日一次空腹口服脯氨酸加格列净片 25mg 或 50 mg， 能够增加尿糖排出。 在肾功能正常及轻、 中度肾功能损害的中国2型糖尿病患者中单次给药脯氨酸加格列净片 50 mg ，脯氨酸加格列净能够增加UGE；UGE 的增加程度随肾功能水平下降而降低。药代动力学加格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征相似。 口服本品 25 mg 和 50 mg 后 2 小时到达本品血浆峰浓度（Cmax）。在临床研究剂量范围内，单次和多次给药后，加格列净的 Cmax 和药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。25 mg 和 50 mg 剂量平均消除半衰期约为 21~23 小时。本品 25 mg 和50 mg 每日一次连续给药 4~7 天后达到稳态， 多次给药后加格列净的血浆蓄积比约为 1.67~1.81。吸收进食高脂餐后服药，加格列净的血浆暴露和达峰时间（Tmax）均与空腹服药无显著性差异， 高脂饮食对加格列净药代动力学无显著影响， 提示加格列净可以在空腹时服用，也可以与食物同服（参见

） 。分布加格列净原型药在人体内分布广泛， 口服脯氨酸加格列净片25 mg 或 50 mg，稳态下平均表观分布容积约为 98 L 。单次空腹口服 50 mg/80 µCi/ 人的[14C]加格列净后， 全血的总放射性浓度均近似或稍低于同时间点血浆的总放射性浓度， 提示加格列净与血细胞无明显结合。本品与血浆蛋白广泛结合（> 99%）。代谢健康志愿者单次口服 50 mg/80 µCi/ 人的[14C]加格列净，人体血浆中主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物（2-O-葡萄糖醛酸结合物，非活性代谢物） ，次要代谢物为 CYP3A4 介导的单氧化代谢物。血浆中的暴露量分别占 13.33%和 4.00%；

第 11 页/共 18 页各代谢物的全身总暴露量约为药物相关全部物质的 25%。排泄健康志愿者单次口服 50 mg/80 µCi/ 人的[14C]加格列净后，73.33%的总放射性药物剂量经由粪便排出，其中粪便中原型药占给药量的 39.05%；多种氧化代谢物的总量约占给药量的 30.2%。27.72%的总放射性药物剂量经尿液排泄， 主要形式为 O-葡萄糖醛酸代谢物（约 12.76%） ，尿液中排泄的原型药物不足1%。口服脯氨酸加格列净片 25 mg 或 50 mg，稳态下血浆中加格列净的平均消除半衰期约为 21~23 小时，平均表观清除率约为 3.0~3.3 L/h。特殊人群肾损害一项单次给药、开放性试验在不同程度肾损害（使用 MDRD-eGFR 方程进行分类）的受试者和健康受试者中比较了加格列净 50 mg 的药代动力学。轻度、 中度肾损害 （N=8，eGFR：60~89 mL/min/1.73m2；N=6，eGFR：45~59mL/min/1.73m2；N=8，eGFR：30~44 mL/min/1.73m2） 患者， 与肾功能正常 （N=8）的受试者相比，加格列净的 AUC0-∞变化分别约为-3%、11%、16%。随着肾损害严重程度的增加，本品的降糖药效学作用下降。尚不清楚血浆透析对加格列净暴露量是否存在影响 （参见

、

） 。肝损害尚未研究肝损害人群的药代动力学。年龄、体重指数（BMI）/体重、性别对药代动力学的作用基于群体药代动力学分析， 年龄 （范围：20~74 周岁） 、BMI（范围：18.1~34.8kg/m2）/体重 （范围：43.5~105 kg） 、 性别对加格列净暴露的影响无显著临床意义。儿童尚未研究儿童人群的药代动力学。药物相互作用研究药物相互作用的体内评估与单独服用脯氨酸加格列净片相比， 受试者服用盐酸二甲双胍片血浆药物浓度达稳态后与脯氨酸加格列净片联合用药，血浆中加格列净的暴露量 AUC 及Cmax 均无显著变化。

第 12 页/共 18 页与单独服用盐酸二甲双胍片相比， 受试者服用脯氨酸加格列净片血浆药物浓度达稳态后与盐酸二甲双胍片联合用药，血浆中二甲双胍的暴露量 AUC 及 Cmax均无显著变化。药物相互作用的体外评估体外研究结果提示， 加格列净的代谢有多个酶参与， 可经过CYP450 酶和人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）代谢生成氧化代谢物和葡萄糖醛酸结合物。CYP450 酶亚型鉴定表明其中 CYP3A 为主要代谢酶，CYP2D6 可能起较小作用，其他同工酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19）起很少作用或者不起作用；UGT1A3、UGT1A4 和 UGT1A9 可以催化加格列净生成葡萄糖醛酸结合物（O-6-葡糖苷酸） 。体外 CYP 酶研究提示， 治疗剂量下， 加格列净对CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4 可能无抑制作用。 加格列净对CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4酶无明显诱导作用。体外转运体研究提示， 加格列净不是OA T1、OA T3、OA TP1B1、OA TP1B3、OCT2、P-gp（MDR1）和BCRP 的底物。 治疗剂量下， 加格列净对OA T1、OA T3、OCT2、P-gp（MDR1）、BCRP、OA TP1B1和 OA TP1B3可能无抑制作用。遗传药理学尚未开展遗传药理学相关研究且无可靠参考文献。

本品开展了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的临床试验。 与安慰剂相比， 使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的 HbA1c 得到了具有临床和统计学意义的改善。单药治疗本品单药治疗 2 型糖尿病成人受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心治疗期及 28 周 延 伸 治 疗 期。 该 试 验 共 随 机 入 组 单 纯 饮 食 运 动 血 糖 控 制 不 佳（7.0% ≤ HbA1c ≤ 10.5%）的受试者 432 例。在 24 周核心治疗期分别接受脯氨酸加格列净 50 mg、脯氨酸加格列净 25 mg 或安慰剂每日一次口服治疗，完成核心治疗期后进入延伸治疗期，原本品 50 mg 组、25 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者二次随机接受本品 50 mg、25 mg 每日一次口服治疗。第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂相比，每日一次服用脯氨酸加格列净50 mg 与 25 mg 治疗显著降低 HbA1c（P＜0.001）；HbA1c 水平降至 7%以下的点

第 13 页/共 18 页值较安慰剂组高，空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后 2h 血浆葡萄糖（2h-PPG）、体重较基线下降的点值高于安慰剂组。 与安慰剂相比， 脯氨酸加格列净50 mg 与 25mg 组的患者收缩压点值较安慰剂组低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）点值较安慰剂高，见表 4。表 4 本品单药治疗安慰剂对照研究第 24 周的结果 a本品50 mg 本品25 mg 安慰剂N=142 N=142 N=132HbA1c（%）基线（均值） 8.47 8.45 8.40较基线变化（调整均值）b -1.40 -1.32 -0.52与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）-0.88 c(-1.062, -0.699)-0.80 c(-0.980, -0.617)达到HbA1c<7%的患者百分数 （%） 49.3 47.2 23.5FPG（mmol/L）基线（均值） 9.221 9.074 9.283较基线变化（调整均值）b -1.707 -1.557 0.070与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）-1.777(-2.092, -1.461)-1.627(-1.943, -1.311)2h-PPG（mmol/L）基线（均值） 15.819 15.402 15.988较基线变化（调整均值）b -3.538 -2.835 -0.142与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）-3.396(-3.951, -2.841)-2.692(-3.249, -2.135)

体重（kg）基线（均值） 71.98 70.58 71.70较基线变化（调整均值）b -1.84 -1.48 -0.21与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）-1.63(-2.173, -1.090)-1.27(-1.809, -0.726)

收缩压（mmHg）基线（均值） 123.94 123.82 122.77较基线变化（调整均值）b -3.90 -2.73 0.05与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）-3.95(-6.418, -1.482)-2.78(-5.247, -0.312)

HDL-C（mmol/L）基线（均值） 1.060 1.053 1.014较基线变化（调整均值）b 0.117 0.103 0.058与安慰剂差异（调整均值）b（95%CI）0.059(0.021, 0.097)0.045(0.007, 0.084)

a 全分析集治疗人群。对末次数据向前结转（LOCF）填补后数据进行统计分析。b 采用协方差分析 （ANCOVA） 模型， 以各计划访视HbA1c 相对基线的变化值作为因变量， 以组别、HbA1c基线值、既往是否接受过降糖药物治疗作为解释变量。

第 14 页/共 18 页c 与安慰剂比 P＜0.001。在延伸治疗期，本品 25 mg 组和本品 50 mg 组与安慰剂组相比 HbA1c、2h-PPG 和 FPG 较基线变化的点值较安慰剂组高；核心治疗期使用安慰剂的受试者改用本品 25 mg、50 mg 治疗 28 周后，HbA1c、2h-PPG 和 FPG 下降，见表 5。表 5 本品单药治疗研究第 52 周的结果 a本品50 mg本品25 mg安慰剂-本品50 mg安慰剂-本品25 mgN=132 N=132 N=54 N=56HbA1c（%）基线（均值） 8.47 8.49 8.41 8.32较基线变化（均值）（95%CI）-1.51(-1.647, -1.369)-1.40(-1.534, -1.263)-1.45(-1.662, -1.242)-1.46(-1.659, -1.255)达到 HbA1c<7% 的患者百分数（%）50.8 46.2 51.9 58.9FPG（mmol/L）基线（均值） 9.207 9.108 9.149 9.138较基线变化（均值）（95%CI）-1.786(-2.043, -1.529)-1.363(-1.705, -1.021)-1.749(-2.150, -1.349)-1.438(-1.842, -1.034)2h-PPG（mmol/L）基线（均值） 15.865 15.444 15.786 15.470较基线变化（均值）（95%CI）-3.217(-3.701, -2.732)-2.485(-3.003, -1.967)-3.165(-3.936, -2.394)-2.608(-3.446, -1.769)a 全分析集治疗人群。对末次数据向前结转（LOCF）填补后数据进行统计分析。

在这项研究中，本品 25 mg 和本品 50 mg 每日一次治疗能够改善受试者胰岛素敏感性。联合二甲双胍治疗本品与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心治疗期及 28 周延伸治疗期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在≥1500mg/日或最大耐受剂量[虽< 1500 mg/日，但≥ 1000 mg/日]超过 8 周）单药治疗血糖控制不佳（7.0% ≤ HbA1c ≤ 10.5%）的受试者 421 例，在 24 周核心治疗期分别接受本品 50 mg、25 mg 或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗，完成核心治疗期后进入延伸治疗期，原本品 50 mg、25 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者二次随机接受本品 50 mg、25 mg 每日一次口服治疗。第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂相比，每日一次服用脯氨酸加格列净50 mg 与 25 mg 治疗显著降低 HbA1c（P<0.0001）；HbA1c 水平降至 7%以下的点

药理作用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2） 表达于近端肾小管， 是负责肾小管滤过葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸加格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。毒理作用遗传毒性脯氨酸加格列净 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验均为阴性。

第 17 页/共 18 页生殖毒性大鼠经口给予脯氨酸加格列净剂量达 200mg/kg/天，对雌、雄大鼠生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 经口给予脯氨酸加格列净20、60、200mg/kg/天，200mg/kg/天 （按AUC 计， 相当于人最大推荐剂量50mg 的 107 倍） 剂量下，母鼠体重和体重增重降低，胎仔骨骼生长迟缓和畸形发生率增加，对胚胎 -胎仔发育的未见不良反应剂量水平 （NOAEL）为 60mg/kg/天 （按AUC 计， 相当于人最大推荐剂量的 51 倍） 。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予脯氨酸加格列净 10、25、100mg/kg/天 （按AUC 计， 分别相当于人最大推荐剂量的0.4、2、17倍） ，25、100mg/kg/天剂量下胎仔耻骨未骨化发生率升高，100mg/kg/天剂量下可见早期吸收胎数、 吸收胎总数、 着床后丢失率、 有吸收胎孕兔百分率升高， 对兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 10mg/kg/天 （按AUC 计， 相当于人最大推荐剂量的0.4 倍） 。 脯氨酸加格列净在兔中可通过胎盘转运， 母兔与胎仔血浆中脯氨酸加格列净浓度的比值（母兔/胎仔）在 2.8~10.1 范围内。大鼠围产期毒性试验中，于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸加格列净 10、30、120mg/kg/天，30、120mg/kg/天剂量下死胎数、有死胎孕鼠率上升；120mg/kg 剂量下子代孕鼠可见早期吸收胎数、 吸收胎总数、 着床后丢失率上升，10、30、120mg/kg 组子代大鼠生理发育、 反射机能、 学习行为、 自发活动未见明显异常改变。 脯氨酸加格列净对胚胎发育的NOAEL 为 10mg/kg/天 （按AUC计，相当于人最大推荐剂量的 7 倍） ，对F1 代大鼠生长发育的 NOAEL 为120mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 59 倍） ，对F1 代大鼠胚胎发育的 NOAEL 为 30mg/kg/天（按 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 21 倍） 。脯氨酸加格列净可经乳汁转运，乳汁与血浆中加格列净浓度比值为 0.3。致癌性Tg rasH2 小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸加格列净 15、50、150/100mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤形成，150/100mg/kg/天最高剂量下的暴露量，按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 33 倍（雌）和 30 倍（雄） 。各剂量下雄性动物乳腺可见与给药相关的轻微导管和腺泡扩张的非肿瘤性病变，与人体相关性尚不明确。大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸加格列净 10、30、100mg/kg/天，30、100mg/kg/

第 18 页/共 18 页天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 37、89 倍）剂量下雌鼠子宫肿瘤及30mg/kg/天剂量下雌鼠子宫增生性病变发生率增加， 与人体相关性尚不明确。 雄鼠剂量达 100mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 52 倍）未见给药相关的肿瘤形成。

密封，不超过 30℃保存。

聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装。7 片/板×2板/盒。

24 个月

YBH21212023

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