舒沃替尼片

第 1 页/共 16 页核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

舒沃替尼片说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：舒沃替尼片商品名称：舒沃哲®英文名称：Sunvozertinib Tablets汉语拼音：Shuwotini Pian

本品活性成份为舒沃替尼。化学名称：(R)-N-(2-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-((2-((2-羟基丙烷-2-基)-4-((4-氟-5-氯-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基)苯基)丙烯酰胺

分子式：C29H35ClFN7O3分子量：584.09辅料：乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

本品适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不 耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（ EGFR）20 号外显子插入突变的局部晚期或第 2 页/共 16 页转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。本品基于替代终点（一项 单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市。本品的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。

（1）150 mg；（2）200 mg

本品应由肿瘤治疗方面富有经验的医师处方使用。在服用本品前，首先需要明确 EGFR 20 号外显子插入突变的状态。应采用经充分验证的检测方法确认存在 EGFR 20 号外显子插入突变。推荐剂量本品的推荐剂量为 300 mg（2 片 150 mg 片剂），每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。本品应口服给药，每天 服用本品时间尽量固定， 空腹或餐后服用均可，建议 餐后，应用水送服整片药片。漏服剂量如果未在计划时间服用本品，应在计划服药时间的 4 小时内补服本品，如超过 4 小时则不应补服。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性， 可暂停用药或减量。如果需要减量，则 首次减量应减至 200 mg，每日一次。如果需要再次减量，可以减至 150 mg，每日一次。出现不良事件后的剂量调整原则请见表 1。表 1 出现不良事件后剂量调整原则靶器官 不良事件 a 剂量调整肺 间质性肺疾病/肺部炎症 永久停用本品。心脏至少 两次单独的心电图检测提示QTc 间期大于 500 ms暂停服用本品，直至 QTc 间期小于481 ms 或恢复到基线水平（如基线值大于或等于 481 ms）。QTc 间期延长，合并出现严重心律失常的症状或体征 永久停用本品。消化道 腹泻< 3 级：无需调整剂量。给予止泻药（如洛哌丁胺）或支持治疗。首次发生的 3 级或 4 级：暂停服用本品，给予止泻药（如洛哌丁胺）或支持治疗直至恢复至 ≤ 1 级，以第 3 页/共 16 页相同剂量或降低一个剂量水平恢复服用本品。再次发生的 3 级或 4 级：暂停服用本品，给予止泻药（如洛哌丁胺）或支持治疗直至恢复至 ≤ 1 级，降低一个剂量水平继续服用本品。实验室指标 血肌酸磷酸激酶升高< 3 级：无需剂量调整。首次发生的 3 级或 4 级：暂停服用本品，直至恢复至 ≤ 1 级，以相同剂量或降低一个剂量水平继续服用本品。再次发生的 3 级或 4 级：暂停服用本品，直至恢复至 ≤ 1 级，降低一个剂量水平恢复服用本品。其他其他 3 级或以上不良反应 暂停服用本品，最多可达 3 周。如果暂停本品 3 周内，3 级或以上的不良反应已改善至 2 级或以下或基线水平则可按原剂量（ 300 mg ）或减量（逐减至 200 mg 或 150 mg ）服用本品。如果暂停本品 3 周内，3 级或以上的不良反应未下降至 2 级或以下或基线水平永久停用本品。a注：根据美国《国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准》（CTCAE）第 5.0 版对临床不良事件的严重程度进行了分级。QTc：通过心率校正的 QT 间期；ms：毫秒。

与 CYP3A 抑制剂联合给药时的剂量调整避免本品与强效 CYP3A 抑制剂合用。如果不能避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，则应将本品的起始剂量调整至 200 mg，每日一次。停止服用强效 CYP3A 抑制剂后，可恢复本品剂量至开始服用 CYP3A 抑制剂之前的剂量（见

）。特殊人群用药本品的适应症人群为成人患者， 无需因为患者的年龄、体重、性别、种族 和吸烟状态对剂量进行调整（见

药代动力学）。肝功能不全对于轻度肝功能不全的患者（总胆红素 ≤ 正常值上限 [ULN] 伴天门冬氨酸氨基转移酶（AST） > ULN，或者总胆红素 > 1 - 1.5 × ULN 伴任何 AST），不建议调整剂量（见

药代动力学）。中度（总胆红素 ≥ 1.5 - 3.0 × ULN伴任何 AST）和重度（总胆红素 > 3.0 × ULN 伴任何 AST）肝功能不全患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。第 4 页/共 16 页肾功能不全对于伴发轻至中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）的患者，不建议 调整剂量（见

药代动力学 ）。重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）或透析患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。

本说明书总结了四项临床试验（WU-KONG1、WU-KONG2，WU-KONG6 和 WU-KONG15）的 300 例晚期 NSCLC 患者中观察到的判断可能与本品相关的不良反应。所有患者均接受了本品治疗（其中 50 mg 组 6 例，100 mg 组 9 例，200 mg 组 78 例，300mg 组 187 例，400 mg 组 20 例），中位暴露时间为 5.6 个月。接受推荐剂量 300 mg 口服每日一次治疗的患者共 187 例，中位暴露时间为 5.7 个月，46.5%受试者暴露时间超过 6 个月。接受 300 mg 剂量的患者安全性特征与总体人群的安全性特征一致。接受本品治疗的患者中，最常见的不良反应（≥ 20%）为皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。10.7%的患者报告了严重不良反应，其中 ≥ 2%患者报告的严重不良反应为间质性肺疾病/肺部炎症（3.7%）。有 31.3%的患者因药物不良反应暂停治疗。导致暂停治疗的不良反应（≥ 2% ）为腹泻（8.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（6.3%）、皮疹（4.0%）、食欲减退（3.3%）、脂肪酶升高（3.0%）、呕吐（2.7%）和贫血（2.7%）。有 20.0%的患者因药物不良反应而 减量，导致减量的不良反应（ ≥ 2% ）为血肌酸磷酸激酶升高 （5.0%）、 腹泻（4.3%）、口腔黏膜炎（2.3%）及甲沟炎（2.0%）。有 5.3%的患者因药物不良反应而终止治疗，导致终止治疗的不良反应（≥ 1%）为间质性肺疾病/肺部炎症（4.0%）。不良反应和其中 3 级及以上不良反应见表 2。表 2 临床研究期间报告的药物不良反应（N = 300）*系统器官分类/不良反应 所有级别 a 3 - 4 级 a血液及淋巴系统疾病贫血 b 38.7 6.7代谢及营养类疾病食欲减退 25.7 3.0低钾血症 10.3 0.7低白蛋白血症 8.7 0.0第 5 页/共 16 页系统器官分类/不良反应 所有级别 a 3 - 4 级 a低钠血症 8.3 0.3各类神经系统疾病周围神经病 c 5.7 0.0呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻衄 7.0 0.0间质性肺疾病 d 4.3 2.7胃肠系统疾病腹泻 e 64.3 9.3口腔黏膜炎 f 31.7 2.0恶心 26.7 1.0呕吐 22.7 0.7腹痛 g 9.7 0.3皮肤及皮下组织类疾病皮疹 h 65.3 3.3甲沟炎 i 35.7 1.3皮肤干燥 j 12.7 0.3瘙痒 9.0 0.0肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 10.3 0.0全身性疾病及给药部位各种反应疲劳 k 17.3 2.7发热 5.3 0.0各类检查血肌酸磷酸激酶升高 l 41.3 12.0血肌酐升高 27.0 0.0脂肪酶升高 22.0 3.0天门冬氨酸氨基转移酶升高 17.7 1.0淀粉酶升高 17.7 1.3体重降低 15.0 1.0白细胞计数降低 14.3 0.0丙氨酸氨基转移酶升高 12.7 1.0QT 间期延长 11.3 2.0中性粒细胞计数降低 10.0 0.7第 6 页/共 16 页系统器官分类/不良反应 所有级别 a 3 - 4 级 a血乳酸脱氢酶升高 7.7 0.0淋巴细胞计数降低 5.3 0.7血碱性磷酸酶升高 5.0 0.0*表 2 所示不良反应的发生频率可能不完全归因于本品，也可能受潜在疾病或其他联合用药的影响。纳入的 ADR 术语基于 MedDRA 25.0 版。a 根据美国《国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准》（CTCAE）第 5.0 版进行了分级，临床研究中，无 5 级上述药物不良反应；b 贫血：包括贫血和血红蛋白降低；c 周围神经病：包括感觉减退、异常感觉、周围神经病、外周感觉神经病；d 间质性肺疾病：包括间质性肺疾病和肺部炎症（非感染性肺炎）；e 腹泻：包括腹泻和粪便松软；f 口腔黏膜炎：包括口腔溃疡、口腔黏膜炎、粘膜炎症、口腔疼痛、舌溃疡、唇炎和唇角炎；g 腹痛：包括腹部不适、上腹痛、腹痛；h 皮疹：包括皮疹、痤疮样皮炎、斑丘疹、掌跖红肿综合征、湿疹、丘疹、毛囊炎、特应性皮炎、皮炎、红斑、乏脂性湿疹、斑状皮疹、痤疮、脓疱疹、瘙痒性皮疹和药疹；i 甲沟炎：包括甲沟炎、指甲疾病、指（趾）甲感染和指甲折断；j 皮肤干燥：包括皮肤干燥、皮肤裂和皮肤干燥症；k 疲劳：包括疲劳和乏力；l 血肌酸磷酸激酶升高：包括血肌酸磷酸激酶升高和血肌酸磷酸激酶 MB 升高。

特定不良反应间质性肺疾病（ILD）口服本品的 NSCLC 患者中，有 4.3%的患者报告间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎），其中 ≥ 3 级的发生率为 2.7%。至发生 ILD/肺部炎症的中位时间为 70.5 天。无转归为死亡的病例（见

）。大多数病例治疗后好转或康复。QT 间期延长口服本品的 NSCLC 患者，有 11.3%的患者报告 QT 间期延长的不良反应，其中 3级的不良反应发生率为 2.0%，无 4 级不良反应。基于心电图检测，2.7%的患者 QTc 间期 > 500 毫秒（ms），3.7%的患者 QTc 间期较基线变化 > 60 ms。至发生 QT 间期延长的中位时间为 12 天（见

）。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。无患者因 QT 间期延长终止治疗。腹泻口服本品的 NSCLC 患者中，有 64.3%的患者发生了腹泻的不良反应，其中有 9.3%的患者出现 3 级腹泻，无患者出现 4 级腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为 9 天（见

）。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。血肌酸磷酸激酶升高第 7 页/共 16 页口服本品的 NSCLC 患者中，有 41.3%的患者发生血肌酸磷酸激酶升高的不良反应，其中 ≥ 3 级的不良反应为 12.0%。至发生血肌酸磷酸激酶升高的中位时间为 29 天。这些患者的血肌酸磷酸激酶的升高均没有伴发有临床意义的症状和/或体征，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险。大部分患者暂停用药或降低剂量后痊愈， 1 例（0.3%）患者因血肌酸磷酸激酶升高而永久停药（见

）。

无。

间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎）临床研究中排除了既往存在 间质性肺疾病 病史、药物诱导性 间质性肺疾病 、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性间质性肺疾病的患者。临床研究中， 服用本品的患者中曾观察到重度、危及生命 的间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎）（见

）。如果用药过程中出现呼吸困难、咳嗽或发热等 症状的急性发作和/或不明原因加重或影像学异常（例如，磨玻璃样改变）怀疑间质性肺疾病，应暂停 服用本品并明确诊断。如果确诊为间质性肺疾病，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。QT 间期延长在临床研究中排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如 QTc 间期 > 470 ms）。服用本品治疗的患者中发生了心率校正的 QT 间期延长（见

）。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免服用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或服用已知能够延长 QTc 间期药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期 > 500 ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc 间期 < 481 ms 或恢复至基线水平（如基线 QTc 间期 ≥ 481 ms）。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。腹泻在临床研究中，部分患者出现轻度至中度腹泻（见

）。至首次发生腹泻的中位时间为 9 天，但最快可在本品给药后 24 小时内发生。腹泻通常是一过性的，大多数可消退。长期腹泻可能导致脱水或电解质失衡。第 8 页/共 16 页建议早期对腹泻进行管理，包括调整饮食（减少或停止食用含乳糖的食物，少量多次低脂饮食）、补充液体的摄入、服用益生菌、处方止泻药（ 如洛哌丁胺）和患者宣教。指导患者常规备用止泻药物。出现排便 频率异常增加、软便或稀便时，尽早开始止泻治疗并结合饮食调整及其他支持性治疗。 如果使用洛哌丁胺给予止泻治疗，请参阅洛哌丁胺产品说明书了解更多信息。如果腹泻没有改善或出现 其他的体征或症状，建议患者及时就医。除非患者不耐受，否则轻中度腹泻无需调整剂量。如果发生重度腹泻，暂时中断本品治疗，待恢复至轻度或正常后恢复原剂量或降低剂量用药。心肌收缩力改变接受本品治疗的 NSCLC 患者中，有 3.1%的患者发生左心室射血分数（LVEF）相对基线下降 ≥ 10%且< 50%。经暂停用药或降低剂量后恢复。根据已有临床试验数据， 尚不能确定本品与心肌收缩力的改变有因果关系。 对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在服药前和服药期间测定 LVEF 功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏功能监测。血肌酸磷酸激酶升高口服本品的 NSCLC 患者中，部分患者发生血肌酸磷酸激酶的升高，但这些患者均没有伴 发有临床意义的症状和 /或体征 ，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险（见

）。对于血肌酸磷酸激酶升高 > 5 倍正常值上限（≥ 3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整（参见 表 1），同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。角膜炎口服本品的 NSCLC 患者中，有少数（1.0%）患者发生角膜炎。根据已有临床试验数据，尚不能确定 角膜炎与本品的相关性。若患者用药后出现提示角膜炎急性发作或恶化的症状 或体征，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处。 若确诊为溃疡性角膜炎，需永久停用本品治疗。第 9 页/共 16 页对驾驶或机械操控能力或心理方面的影响尚未在任何临床研究中评估 本品对驾驶或机械操控能力或心理的影响 。由于可能出现疲劳等不良反应 ，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机械应谨慎，疲劳的时候应避免上述操作。

避孕育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后 一定时间内仍应采取有效的避孕措施：女性至少 2 个月，男性至少 6 个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险，应尽量使用物理避孕。妊娠尚无妊娠女性服用本品的数据。动物研究提示本品具有生殖毒性（致母体流产、死胎、胚胎-胎仔生长发育迟缓和畸形，见

）。根据作用机制和非临床数据，妊娠女性 服用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要，否则妊娠期间不得服用本品治疗。哺乳目前尚无涉及本品和 其代谢产物 是否会分泌入人乳 的数据，或是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。因此，服用本品治疗期间应停止哺乳。

目前尚未确定本品在 18 岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性。

纳入临床试验的 300 例 NSCLC 患者中，< 65 岁的为 196 例（65.3%），≥ 65 岁的为 104 例（34.7%）。服用本品推荐剂量 300 mg 每日一次的 187 例患者中， <65 岁的为 122 例（65.2%），≥ 65 岁的为 65 例（34.8%）。在 ≥ 65 岁和 < 65 岁的患者间，未观察到本品的有效性和安全性存在明显差异。

CYP3A 抑制剂对舒沃替尼的作用舒沃替尼与强效 CYP3A 抑制剂联合给药会增加本品的暴露量（见

药代动力学）。治疗期间应避免服用对 CYP3A 酶有强效抑制作用的药物（如：克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂），如不能避免同时 服用，则应调整本品剂量（见

）。基于生理药代 动力学模型预测结果，中效抑制剂对稳态药物暴露量影响有限，不建议调整本品的剂量。CYP3A 诱导剂对舒沃替尼的作用舒沃替尼与中效或强效 CYP3A 诱导剂联合给药会降低本品的暴露量（见

药代动力学）。治疗期间应避免服用对 CYP3A 酶有强效诱导作用的药物。舒沃替尼对于其它药物的影响本品对于 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）转运体有一定的抑制作用 ，在治疗剂量下可能增加上述转运体底物的暴露。治疗期间慎用窄治疗窗的 P-gp 或 BCRP 底物类药物（如：地高辛和甲氨蝶呤）。如果患者合并服用了窄治疗窗的 P-gp 或 BCRP 底物类药物，应密切观察此类药物相关的不良反应。

在临床研究期间，有 1 例患者曾过量服用本品导致日服用剂量最高达 600 mg ，该患者未报告严重不良事件或 ≥ 3 级不良事件。本品无特定解毒剂，如疑似药物过量， 应对患者进行密切观察 及提供适当的支持治疗。

作用机制舒沃替尼是一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。本品对 EGFR 20 号外显子插入突变、敏感突变、T790M 耐药突变和罕见突变体，EGFR 野生型，以及人表皮生长因子受体 2（HER2）20 号外显子插入突变体均具有抑制活性，其 IC50 值分别为 0.44 - 2.14，2.44和 16.2 nM。本品对 EGFR 多种突变体和 HER2 20 号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度（IC50 值）低于 EGFR 野生型的 2.3 - 58 倍。舒沃替尼经口给药后，血浆中可鉴定出活性代谢物 DZ0753，其药理学作用特征与舒沃替尼相似。药效学在临床相关暴露下，未发现本品对心电图 QT 间期有临床意义的影响。药代动力学舒沃替尼在 50 mg - 400 mg 剂量范围内（300 mg 的 0.17 - 1.3 倍），系统暴露量（血药浓度 -时间曲线下面积 [AUC]和峰浓度[Cmax]）基本随剂量 按比例增加。NSCLC第 11 页/共 16 页患者每日一次口服 300 mg 舒沃替尼 15 天内达到稳态血浆浓度，经非房室模型分析AUC 和 Cmax 的蓄积比分别为 2.9 和 2.3 倍，稳态时，24 小时给药间隔内血浆药物浓度波动较小，峰-谷浓度比在 2 倍左右。根据群体药代动力学分析结果，在 NSCLC 患者中 300 mg 每日一次给药后，本品稳态 AUC 和稳态 Cmax 的几何平均值（%几何变异系数）分别为 12800（40%）h*ng/mL 和 653（40%）ng/mL。吸收晚期 NSCLC 患者单次口服 300 mg 的舒沃替尼后，血浆中舒沃替尼的中位达峰时间（tmax）约为 4 小时。食物影响与空腹状态相比，食用高脂餐（约 1000 卡路里，脂肪占比约 50%）对舒沃替尼的AUC 和 Cmax 没有显著临床意义的影响。分布在 300 mg 单次给药后，在 NSCLC 患者中舒沃替尼的平均表观分布容积（Vz/F）为 1816 L。舒沃替尼与人血浆蛋白的体外结合率范围约为 89.0% - 93.5%。代谢和排泄在 NSCLC 患者中单次给药 300 mg 后，舒沃替尼的平均终末半衰期（t1/2）为 47.4小时，平均表观清除率（CL/F）为 25.8 L/h。体外研究表明，舒沃替尼通过 CYP3A4 和 3A5 代谢。CYP3A4/5 酶催化舒沃替尼去甲基，生成具有药理活性的代谢产物 DZ0753，其体外药理活性与舒沃替尼相近。根据群体药代动力学分析，在 NSCLC 患者中 DZ0753 稳态暴露量约为舒沃替尼稳态暴露量的 13%。单次口服 100 mg 放射性标记的舒沃替尼后，截止第 84 天收集样品结束时，78.6%的剂量由粪便排出 （原形药占比约 7.3%），10.3%的剂量由尿液排出 （原形药占比约4.8%）。特殊人群根据群体药代动力学分析，未发现年龄（19 岁 - 85 岁）、性别、种族（白种人、亚洲人、黑人或非裔美国人 ）、体重、吸烟状态对本品的药代动力学具有临床意义的影响。肝功能不全本品主要通过肝脏清除，肝功能不全可能增加药物暴露。临床研究中入组了轻度第 12 页/共 16 页肝功能不全患者。基于群体药代动力学分析，本品在轻度肝功能不全患者（总胆红素≤ULN 伴 AST > ULN，或者总胆红素> 1 - 1.5 × ULN 伴任何 AST）的药代动力学特征与肝功能正常患者没有显著临床差异。中度至重度肝功能不全（总胆红素≥ 1.5 × ULN 伴任何 AST）对本品的药代动力学的影响尚不清楚。肾功能不全本品经肾脏清除 较少。临床研究中入组了轻至中度肾 功能不全患者。基于群体药代动力学分析 ，本品 在轻至中度肾 功能不全 患者（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min ，根据Cockcroft-Gault 公式进行估算）的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。药物相互作用采用临床研究和基于生理药代动力学 模型预测的方法评估了舒沃替尼的药物相互作用。CYP3A 抑制剂和诱导剂对本品的影响临床研究中，当本品（100 mg单次给药）与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200 mg每日一次）联合使用时，舒沃替尼暴露量 Cmax 和 AUC0-inf 分别增加 31.9%和 50.9%，舒沃替尼和 DZ0753 合并暴露量 AUC 升高 46.5%。当本品（300 mg 单次给药）与强效CYP3A 诱导剂卡马西平 （300 mg 每日两次 ）联合使用时， 舒沃替尼 暴露量 Cmax 和AUC0-inf 分别下降 37.6%和 47.9%，舒沃替尼和 DZ0753 合并暴露量 AUC 降低 42.6%。基于生理药代动力学模型预测结果，当与中效 CYP3A 抑制剂氟康唑（200 mg每日一次）、红霉素（250 mg 每日四次）或维拉帕米（80 mg 每日三次）联合使用时，舒沃替尼稳态暴露量 Cmax 分别增加 27%、18%和 29%，AUC 分别增加 30%、20%和 33%，舒沃替尼和 DZ0753 稳态合并暴露量 AUC 分别增加 17%、10%和 17%。基于生理药代动力学模型预测结果，当与中效 CYP3A 诱导剂依法韦仑（600 mg每日一次）或弱效诱导剂地塞米松（8 mg 每日一次）联合使用时，舒沃替尼稳态暴露量Cmax 分别降低 38%和 13%，AUC 分别降低 42%和 14%，舒沃替尼和 DZ0753 稳态合并暴露量 AUC 分别降低 22%和 8%。转运体抑制剂对本品的影响体外研究表明，本品是 P-gp 的底物，但不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。抗酸药对本品的影响第 13 页/共 16 页基于群体药代动力学分析，合并使用抗酸药对本品暴露量未见具有临床意义的影响。本品对 CYP 底物的影响临床剂量下，本品是 CYP2D6 和肠道 CYP3A4 的可逆性抑制剂，但对主要 CYP 酶亚型未显示临床相关的时间依赖性抑制作用。 基于生理药代动力学 模型预测结果，本品（300 mg 每日一次）与 CYP2D6 底物如地昔帕明和右美沙芬合并使用，上述底物暴露量未见显著变化。本品是 CYP3A4 和 CYP2C8 的弱诱导剂，但是对于 CYP1A2、2B6、2C9 和 2C19无诱导作用。本品对转运体底物的影响临床剂量下，本品可能抑制肠道转运体 P-gp 和 BCRP 及肝脏转运体 OATP1B1。对其它主要转运体 OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 没有临床相关抑制作用。遗传药理学未进行遗传药理学研究。

本品基于替代终点（一项 单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市用于既往接受过铂类化疗的 EGFR 20 号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 。本品的完全批准将取决于 正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。在中国开展的 II 期单臂关键性临床研究（WU-KONG6）证实本品用于既往接受过含铂化疗进展或不能耐受，且 EGFR 20 号外显子插入突变阳性的晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 主要疗效终点指标为独立审查委员会（ IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1 ）确认的客观缓解率（ cORR）。其他疗效终点指标包括研究者评估的 cORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。患者接受本品 300 mg口服每日一次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性。共 97 例患者纳入了有效性分析集，这些患者 EGFR 20 号外显子插入突变经中心实验室确认，且 IRC 确认其基线有可测量病灶。患者中位年龄为 58 岁（范围：29 - 79 岁），其中59.8%是女性，≥ 65 岁的患者占 28.9%，67%患者从不吸烟，97.9%基线 ECOG 评分为 0或 1 分。肿瘤主要组织学类型为腺癌（95.9%），95.9%的患者入组时诊断为转移性非第 14 页/共 16 页小细胞肺癌 ，其中 32%患者基线伴发脑转移。EGFR 20 号外显子插入突变亚型包括p.A767_V769dup（39.2%）、p.S768_D770dup（17.5%）和其他（43.3%）等 29 种。患者既往抗肿瘤治疗中位线数为 2 线（范围：1 - 3 线）；51.5%患者既往接受过 ≥ 2 线系统性治疗。 所有患者（100%）既往接受过含铂化疗；35.1%患者还接受过肿瘤免疫治疗（抗 PD-1 和 PD-L1）；26.8%的患者还接受过至少 1 种 1 - 3 代 EGFR 抑制剂治疗。截至 2023 年 4 月 3 日，在 97 例患者中，经 IRC 评估 59 例患者达到肿瘤部分缓解，确认的 ORR 为 60.8%（95% CI：50.4%，70.6%）。这 59 例患者的中位随访时间为 9.8个月（自首次肿瘤缓解之日开始计算），6 个月和 9 个月的缓解持续率分别是 59.5%和43.2%，采用 Kaplan-Meier 估计的中位 DoR 为 8.3 个月（95% CI：5.6，10.4），最长DoR 为 16.7 个月且患者仍在治疗和缓解中（表 3）。基于 IRC 评估，采用 Kaplan-Meier估计的中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI：5.5，8.5）。OS 中位随访时间为 12.7 个月，数据未成熟，12 个月的总生存率估计值为 64.9%。表 3 WU-KONG6 研究 IRC 评估的疗效结果终点 全分析集（N = 97）总体缓解率（%）（95%置信区间） 60.8%（50.4%，70.6%）中位缓解持续时间（月）（95%置信区间）* 8.3（5.6，10.4）数据截至日期：2023 年 4 月 3 日；*：中位随访时间 9.8 个月（自首次肿瘤缓解之日开始计算）。

药理作用舒沃替尼是一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。本品对 EGFR 20 号外显子插入突变、敏感突变、T790M 耐药突变和罕见突变体，EGFR 野生型，以及人 HER2 20 号外显子插入突变体均具有抑制活性，其 IC50 值分别为 0.44 - 2.14，2.44 和 16.2 nM。本品对EGFR 多种突变体和 HER2 20 号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度（IC50 值）低于 EGFR 野生型的 2.3 - 58 倍。舒沃替尼经口给药后，血浆中可鉴定出活性代谢物 DZ0753，其药理学作用特征与舒沃替尼相似。毒理研究遗传毒性舒沃替尼 Ames 试验、体外 CHO 细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。第 15 页/共 16 页生殖毒性舒沃替尼尚未进行生育力与早期胚胎发育毒性试验和围产期毒性试验。犬重复给药 2 周毒性试验中可见阴道上皮萎缩，大鼠重复给药 13 周试验中可见乳腺萎缩（仅雄性）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予舒沃替尼 10、20和 40 mg/kg（以 AUC 计，相当于临床最大推荐剂量（300 mg）的 0.1、0.3 和 0.4 倍），40 mg/kg 剂量下可导致母体毒性（体重、体重增量和摄食量降低），该剂量对胚胎-胎仔发育的不良影响包括胸骨节线性不正发生率和指骨（前肢）骨化点数升高，其未见不良反应剂量（NOAEL）为 20 mg/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予舒沃替尼 0.5、1.5 和 5mg/kg（以 AUC 计，相当于临床最大推荐剂量（300 mg）的 0.01、0.04 和 0.2 倍），未见明显母体毒性反应，所有剂量组均可见个别胎仔心脏畸形（表现为主动脉扩张、主动脉弓扩张、肺动脉狭窄、两腔心或心室隔缺陷）， ≥ 1.5mg/kg 剂量下另可见囟门骨多余骨发生率增加，未能确定兔胚胎-胎仔发育 NOAEL 值。舒沃替尼及其代谢物 DZ0753 均可通过胎盘屏障。致癌性舒沃替尼尚未开展致癌性研究。

密封，不超过 30℃干燥处保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片+药用铝箔形成的泡罩包装。7 片/板，2 板/盒。

18 个月

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XXX附条件批准上市。

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