艾地骨化醇软胶囊

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核准日期：2020 年 12 月 11 日

艾地骨化醇软胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称 ：艾地骨化醇软胶囊英文名称 ：Eldecalcitol Soft Capsules汉语拼音 ：Aidiguhuachun Ruanjiaonang

本品活性成分为艾地骨化醇。化学名称： （1R,2R,3R,5Z,7E ）-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇

CH3HH3CHHCH2OHHHOHHOHOCH3OHH3C

分子式：C30H50O5分子量：490.72

本品内容物为无色澄明略粘稠液体。0.5μg：茶白色不透明软胶囊 ，0.75μg：茶褐色透明软胶囊 。

治疗绝经后女性骨质疏松症

（1）0.5μg；（2）0.75μg。

通常，成人口服艾地骨化醇 0.75 μg，一日一次。可根据症状 适当减量为 0.5μg，一日一次。关于用法用量的使用注意事项定期监测血清钙值， 发生高钙血症时， 应立即停止服用。 停药后， 当血清钙值恢复至正常范围后 ，可恢复给予艾地骨化醇 软胶囊 0.5 μg，一日一次。此外，由于给予本药0.5 μg 一日一次时对骨折的预防效果尚未确立 ，因此，不要盲目地持续给药 ，应根据患

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者的病情，考虑增加用量至 0.75 μg 一日一次，或考虑改用其他药物进行治疗 。

本品在日本完成的临床试验中，安全性评价对象 802 例中，出现 309 例（38.5%）456件不良反应， 主要不良反应为尿钙上升 163 件（20.3%） 、 血钙上升120 件（15.0%注 1））、血中尿酸上升（包括高尿酸血症） 15 件（1.9%）以及高钙血症 12 件（1.5%注 2））等。1.严重不良反应（1）高钙血症 （1.5%注 2）） ：血清钙的升高可能导致高钙血症，因此，当发现异常时，应立即停止给药，并给予适当处置。同时，还 应注意高钙血症相关症状（倦怠、烦躁不安、恶心 、口渴、食欲减退、意识等级低下等 ）的发生。（2）急性肾衰竭 （频率不明） ：由于血清钙的升高有可能出现急性肾衰竭，因此，应定期观察血清钙值和肾功能，发现异常时，应中止给药，并给予适当的处置。（3）尿路结石 （0.9%） ：由于有可能会出现尿路结石，因此，应充分观察，发现异常时采取中止给药等适当处置。2.其他不良反应当发现以下不良反应时，应根据症状给予适当处置。频率不明 2%以上 小于 2%消化系统恶心、痢疾、腹痛便秘、胃部不适、口渴 、胃炎精神神经系统浮动性眩晕、味觉异常

肝脏 γ-GTP 升高、AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、LDH 升高肾脏 肌酐升高、BUN 升高、尿血阳性 、尿蛋白阳性代谢 尿钙升高（20.3%）、血钙升高（15.0%注 1））血尿酸升高、Al-P 升高血液 血红蛋白减少、白细胞数减少、贫血、血细胞比容减少、红细胞数减少皮肤 发疹、瘙痒症其他 浮肿 耳鸣注 1）对校正后血清钙值大于 10.4mg/dl 不大于 11.0 mg/dl 的情况进行统计。注 2）当校正后血清钙值大于 11.0 mg/dl 时，作为高钙血症进行统计。

孕妇、有可能已妊娠的妇女及哺乳期患者（ 见

）。

(1) 给药期间，应定期（约每 3～6个月一次）测定血清钙值，发现异常应立即停止给药， 并进行适当处置。 对肾功能障碍、 恶性肿瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症等 可能患有高钙血症 的患者，在给药初期应特别注意多次测定血清钙值等。 （见“严重不良反应”）。(2) 发生高钙血症相关症状（倦怠、烦燥不安、恶心 、口渴、食欲减退、意识等级低下等）时，应测定血清钙值等， 严密观察患者病情 。（见“严重不良反应 ”）(3) 可能患有高钙血症的患者 应谨慎给药 （如肾功能障碍患者 、恶性肿瘤患者 、原发性甲状旁腺功能亢进症患者等 ），本品可能使血清钙值进一步升高 。(4) 由于本品在重度肝功能障碍 患者中安全性尚未确立， 应谨慎给药。

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(5) 尿路结石患者和 存在尿路结石既往史 的患者应谨慎给药， 因为高钙尿症可能使病情恶化。 对于尿路结石患者和有既往史的患者等， 应定期测定尿钙值， 发现有高钙尿症时，应给予适当处置，如停止给药或减少用量。 （参考“严重不良反应 ”）(6) 合并用药注意事项药物名称等 临床症状 机理·危险因素洋地黄制剂：地高辛等 可能出现高钙血症伴随的心律不齐当发生高钙血症时，洋地黄制剂的作用增强。钙制剂： 乳酸钙、碳酸钙等 可能发生高钙血症。 本药促进肠道对钙的吸收。维生素 D 及其衍生物：阿法骨化醇、骨化三醇等可能发生高钙血症。 累加效应PTH 制剂：特立帕肽 可能发生高钙血症。 累加效应含有镁的制剂： 氧化镁、碳酸镁等可能发生高镁血症。 和其他维生素 D 衍生物一样， 能促进肠道对镁的吸收。(7) 对于铝塑板包装的药物，应指导患者将其从 铝塑板中取出后，再服用。有报道， 由于误吞铝塑板， 坚硬的锐角部分刺入食道粘膜， 甚至引起穿孔， 并发生纵隔炎等严重的并发症。

（1）孕妇和有可能已妊娠的妇女禁 止用药。使用本品前应通过问诊和妊娠检查确认患者未妊娠， 并向患者充分说明本药有可能对胎儿造成不良的影响， 在给药期间应进行避孕。在服用本药的过程中，当确认有妊娠时，应立即停止服用 。（2）哺乳期妇女禁止用药。

在儿童患者的有效性及安全性尚未确立 。

由于老年人通常 生理功能低下，因此建议监测 患者血钙 、肌酐及状态等，谨慎给药。

给予健康成年男性 口服艾地骨化醇 0.75μg（n=10）或安慰剂（n=10），一日一次，持续14日，CYP3A4的基质辛伐他汀及其代谢物的药代动力学参数的几何平均 值之比（多次给药后/多次给药前）和 90%置信区间如下所示。

艾地骨化醇对辛伐他汀及其代谢物的药代动力学的影响试验药 给药组几何平均值之比（多次给药后 /多次给药前）［90%置信区间］AUClast Cmax辛伐他汀安慰剂 0.964［0.6903−1.3468 ］1.158［0.8766−1.5306 ］艾地骨化醇 0.848［0.6743−1.0654 ］0.809［0.6669−0.9826 ］辛伐他汀代谢物（开环酸型物）安慰剂 0.874［0.7535−1.0136 ］0.958［0.7526−1.2185 ］艾地骨化醇 0.929［0.7178−1.2029 ］0.894［0.6302−1.2684 ］

本品是活性维生素 D3 衍生物，由于其升高血清钙的作用有可能导致高钙 血症，所以如出现异常应立即停药， 采取适当的处置。 此外， 如出现高钙血症导致的症状 （倦怠、

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烦躁不安、恶心、口渴 、食欲减退、意识等级低下 等） ，应采取测定血清钙值等措施，并严密观察患者病情 。在临床试验中 ，对受试者给予 临床用量上限的 每日 0.75μg 的 2 倍剂量，7 例受试者给药 1 天，1 例受试者给药 2 天，所有受试者均未出现临床检查值异常，没有需要采取处置的受试者 。此外，没有超过 2 倍剂量的临床使用 信息。

对 1054 例原发性骨质疏松症 患者（艾地骨化醇组 528 例、阿法骨化醇组 526 例）实施的随机双盲组间对照试验中，主要评价指标 即三年间非外伤性新发椎体骨折发生率分别为：艾地骨化醇组 （一日一次 0.75μg）13.4%，阿法骨化醇组 （一日一次 1.0μg）17.5%（相对风险降低率为 26%） ，证实了艾地骨化醇相对于阿法骨化醇的优效性［分层 log-rank 检验：P=0.0460 （单侧） ］ 。此外，三年间的非外伤性前臂骨骨折发生率分别为：艾地骨化醇组 1.1%，阿法骨化醇组 3.6%（相对风险降低率为 71%） ，两组间存在显著性差异［分层 log-rank 检验：P=0.0048 （单侧） ］ 。三年后的腰椎骨密度平均变化率为：艾地骨化醇组 （一日一次 0.75μg）3.4%，阿法骨化醇组 （一日一次 1.0μg）0.1%，证实本品与阿法骨化醇组相比，骨密度 显著增加［Student t 检验：P<0.001（双侧） ］。三年后的股骨骨密度平均变化率 为： 艾地骨化醇组0.4%、 阿法骨化醇组­2.3%，本品的骨密度增加效果 显著［Student t 检验：P<0.001（双侧） ］ 。

骨折发生率和相对风险降低率

骨折发生率（三年间）注3）（n=有效性评价病例数） 相对风险降低率（P 值注4）） 艾地骨化醇组（n=526）阿法骨化醇组（n=523）新发椎体骨折 13.4% 17.5% 26%（P=0.0460）前臂骨骨折 1.1% 3.6% 71%（P=0.0048）注3）采用 Kaplan-Meier 法的推算值注4）分层 log-rank 检验（单侧）

药理作用艾地骨化醇是活性维生素 D3（骨化三醇） 衍生物， 可通过抑制骨代谢转换， 改善骨密度和骨强度。毒理研究遗传毒性Ames 试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果阴性。生殖毒性生育力及早期胚胎发育毒性试验 ： 大鼠经口给药0.004、0.02、0.1μg/kg/天，0.02μg/kg/天以上剂量组亲代动物的体重增加缓慢，饮水量增加，多尿。0.1μg/kg/天剂量组观察到肾脏肿大和褪色，眼角膜混浊，但雌雄 亲代动物的生育力和胚胎发育未受影响。胚胎-胎仔发育生殖毒性试验： 大鼠于妊娠第 7~17 天经口给予艾地骨化醇 0.032 、0.125、0.5μg/kg/天，0.125μg/kg/天剂量可见 胎仔骨骼异常及肾脏发生变化 。0.5μg/kg/天剂量可见胎仔体重减轻， 哺乳期内的存活率下降， 至离乳前全部死亡， 以及外形异常 （四肢、腕骨异常） 。兔于妊娠第6~18天经口给予艾地骨化醇 0.012、0.06、0.3μg/kg/天，≥0.06μg/kg/天剂量可见胎仔体重减轻和骨化延迟 ，0.3μg/kg/天剂量可见胎仔外形异常 （颅裂、腭裂，短小仔） 。

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围产期毒性试验：大鼠经口给药 0.008、0.032、0.125μg/kg/天，母体动物的血清钙浓度升高，0.125μg/kg/天的子代离乳前有动物死亡，肾脏 钙质沉着及肾小管扩张。大鼠试验结果显示艾地骨化醇可泌入乳汁。致癌性小鼠连续 2 年经口给予艾地骨化醇 0.03、0.06、0.1μg/kg/天，未见致癌性 。大鼠连续2 年经口给予艾地骨化醇 0.005、0.02、0.05/0.03μ g/kg/天，可见肾上腺嗜铬细胞瘤 、肾脏肾小管肿瘤和甲状腺 C 细胞肿瘤的增加。这些症状被认为是血钙浓度长期维持高值所致。

吸收健康成年男性单次口服艾地骨化醇 0.75 μg 时，3.4±1.2h 达到最大血药浓度 ，Cmax约为 99.8±12.7pg/ml ，AUClast 约为 3,947±580pg･h/ml（Mean±SD，n=31）。多次给药时，口服艾地骨化醇 0.75μg，一日一次，给药 14 日，6.0±2.8h 后血清中艾地骨化醇的浓度达到 Cmax243.5±28.2pg/ml ，AUC24h 为 4,964±597pg ･h/ml（Mean±SD，n=10）。另外，健康成年男性口服艾地骨化醇 0.1～1.0 μg，一日一次 ，给药15日注5），结果显示，各服用剂量下，血清中艾地骨化醇的浓度均在服药后第 13日时达到稳 态。分布对健康成年男性、绝经后女性和原发性骨质疏松症患者，共 882例实施群体药代动力学分析。表观分布容积为 10.5L。此外，将艾地骨化醇添加到人血清中，使其浓度范围为1～100ng/ml，此时的蛋白结合率为 94.2～96.2%，不受浓度影响，为定值。蛋白结合率无性别差异（体外） 。代谢·排泄人的肝微粒体试验中，艾地骨化醇的主要代谢产物为 2位的脱3-羟丙氧基物和 3-羟丙氧基的醇氧化物， 未发现种属间的差异 （体外） 。 艾地骨化醇不被肝脏的CYP 所代谢（体外） 。未发现艾地骨化醇引起临床药物相互作用的 CYP 诱导或抑制作用（体外） 。对健康成年男性一日一次口服给予艾地骨化醇 0.75 μg，给药14日，未发现艾地骨化醇及其代谢物从尿液排泄。消除健康成年男性单次口服艾地骨化醇 0.75 μ g 时，t1/2约为53.0±11.4h。健康成年男性口服艾地骨化醇 0.75 μg，一日一次，给药14日，t1/2约为48.7±4.9h 。线性稳态时的药代动力学参数 Cmax、Cmin、AUC24h 均与服用剂量成比例增加 ，t1/2不受服用剂量的影响 ，在0.1～1.0μg 的服用剂量范围内 ，艾地骨化醇的药代动力学呈线性 。原发性骨质疏松症患者口服艾地骨化醇 0.5、0.75、1.0μg，一日一次，48 周后注 5），稳态血药浓度随服用剂量的增加成比例增加 。饮食影响健康成年男性单次口服 0.75μg 艾地骨化醇时 ，未发现饮食对药代动力学的影响 。特殊人群药代 动力学肝功能障碍患者的药代动力学肝功能障碍患者 10例（Child-Pugh 分类 A 级：8例；B 级：2例）单次口服给予艾地骨化醇0.75 μg 时，药代动力学参数如下所示 。

肝功能障碍患者和健康成年男性单次口服给药时的药代动力学参数Cmax（pg/ml）AUClast（pg･h/ml）肝功能障碍患者 99.7± 19.1 3,622± 731

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(Child-Pugh 分类 A 级）肝功能障碍患者(Child-Pugh 分类 B 级）73.9(63.1，84.6)2,936(2,622，3,250)健康成年男性 99.8± 12.7 3,947± 580Child-Pugh 分类 A 级：n=8、健康成年男性： n=31 (Mean±SD)Child-Pugh 分类 B 级：n=2〔Mean(Min，Max)〕注5）在原产国被批准的用法用量为 ”通常，成人口服艾地骨化醇 0.75μg，一日一次。但可根据症状适当减量为0.5μg，一日一次。”

肾功能和其他因素对药代动力学的影响从临床试验中得到的不同肌酐清除率（ CLcr） 、年龄、性别的受试者的血清中艾地骨化醇血药谷浓度如下所示。群体药代动力学分析的结果表明， CLcr、 体重、 年龄及性别不是表观全身清除率的影响因素。

从临床试验中得到的不同 CLcr、年龄、性别分类的血清中艾地骨化醇血药谷浓度因素 艾地骨化醇给药量、给药期间血清中艾地骨化醇的谷浓度 (pg/ml)（n=例数、N=测定点数）CLcr(ml/min)*0.75μg144周

10以上，小于30 384.3± 145.7(N=17)30以上，小于60 322.9± 114.8(N=331)60以上，小于70 304.8± 89.4(N=19)70以上 254.2± 81.6(N=15)年龄 0.75μg144周

小于75岁 302.3± 101.0 (N=232)75岁以上 352.5± 129.1 (N=150)性別男性 1.0μg注5)、15日 316.1± 96.3**(n=6)男性 1.0μg注5)、14日 289.6± 114.1***(n=22)女性 1.0μg注5)、12周 260.4± 55.6****(N=80)(Mean±SD)*：采用血清肌酐值，通过 Cockcroft-Gault 法计算**：根据给药第13，14，15日以及第15日给药后24小时的血药谷浓度计算***：根据给药第13，14日以及第14日给药后24小时的血药谷浓度计算****：根据2，4，8，12周后的血药谷浓度计算

遮光，密闭，不超过 25℃保存。

铝塑板包装，100 粒/盒，140 粒/盒。

36 个月。

进口药品注册标准 JX20120249 。

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国药准字 HJ20200057 ，国药准字 HJ2020005 8

名 称：Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd注册地址：5-1, Ukima 5-Chome, Kita-ku, Tokyo, Japan

企业名称：Fujieda Plant of Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd生产地址：2500, Takayanagi, Fujieda -city, Shizuoka, Japan

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