艾尔巴韦格拉瑞韦片

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艾尔巴韦格拉瑞韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：HCV和 HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险开始本品治疗前，所有患者都应检查当前或既往感染乙型肝炎（HBV）的证据。正在接受或已完成 HCV直接作用抗病毒药物治疗但未接受 HBV抗病毒治疗的 HBV / HCV合并感染患者中，已有 HBV再激活的报告。一些病例导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HCV治疗和治疗后随访期间，对 HCV/HBV合并感染患者进行肝炎急性发作或 HBV再激活监测。根据临床指征对 HBV感染进行适当的处理参见

。

通用名称： 艾尔巴韦格拉瑞韦片商品名称： 择必达®（ZEPATIER®）英文名称： Elbasvir and Grazoprevir Tablets汉语拼音：Ai’erbawei Gelaruiwei Pian

本品为复方制剂，每片含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。

本品用于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）感染（参见

、

）。

每片含艾尔巴韦 50mg和格拉瑞韦 100mg。.

本品推荐剂量为口服每日1次，每次1片，空腹或与食物同服。第 2页/共 24页

成人治疗方案和疗程根据患者丙型肝炎病毒（HCV）基因型，对HCV单一感染和HCV/HIV-1合并感染患者推荐本品治疗方案和疗程见下表1。表1：择必达治疗伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎感染患者的推荐用药方案和疗程治疗* 用药时间初治或经治†复发者 - 基因1或4型择必达 12周抗病毒治疗中失败¶的经治†患者 - 基因1或4型基因1b型‡择必达

12周基因1a或4型择必达联合利巴韦林#,Þ

16周*与本品联合使用的药品的用法用量请参见该药品说明书。†聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗失败的基因1或4型患者，或聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林 + boceprevir、simeprevir或telaprevir治疗失败的基因1型患者。‡包括除1a或1b以外的其他已知基因1型亚型患者。¶抗病毒治疗中失败的患者为无应答、部分应答、出现病毒学突破或反跳，或对之前治疗不耐受的患者。#在临床试验中，根据体重确定利巴韦林的给药剂量（＜66 kg = 800 mg/日，66～80 kg = 1000 mg/日，81～105 kg = 1200 mg/日，＞105 kg = 1400 mg/日），分两次与食物一起服用。有关利巴韦林给药和剂量调整的更多信息，请参见利巴韦林药品说明书。Þ重度肾功能损害（估算肾小球滤过率

<30 mL/min/1.73 m2）或终末期肾病（ESRD）患者应接受不加利巴韦林的择必达的治疗

。漏服药物如出现本品漏服，但距平时服药时间不超过16小时，应指导患者尽快补服本品，下一剂药物按正常时间服用。如果距平时服药时间超过16小时，则应指导患者不再补服漏服剂量，按正常给药计划服用下一剂药物。应告知患者不得服用双倍剂量。肾功能损害任何程度肾功能损害的患者（包括接受血液透析的患者），均无需调整本品的剂量。在基因1型或 4型的重度肾功能损害（eGFR <30mL/min/1.73 m2）或 ESRD（包括进行透析的患者）的患者中，按照表 1中治疗持续时间给予本品，但不给予利巴韦林。第 3页/共 24页

肝功能损害轻度肝功能损害（Child-Pugh A）患者无需调整本品剂量。由于缺少本品用于中度肝功能损害（Child-Pugh B）患者人群的临床安全性和疗效经验，且预期格拉瑞韦血浆浓度会升高，因此本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高，本品禁用于此类患者（参见

）。尚未在等待肝移植的患者或肝移植受者中确立本品的安全性和疗效。 如果本品与环孢素联合用药，格拉瑞韦血浆浓度会升高。禁止与环孢素联合使用（参见

）。HCV/HBV（乙肝病毒）合并感染尚未在HCV/HBV合并感染患者中考察本品的安全性和疗效。 有关HBV药品的给药推荐（ 参见

）。

如果本品与利巴韦林联合用药，请参考利巴韦林的药品说明书，获得利巴韦林相关不良反应列表。安全性问题概述通过在大约 2500例慢性丙型肝炎感染合并代偿性肝病（伴或不伴肝硬化）的受试者中开展的 3项安慰剂对照试验和 9项非对照 II期和 III期临床试验，评价了本品的安全性。临床研究中，最常报告的不良反应（大于10%）为疲乏和头痛。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者出现严重不良反应（腹痛、短暂性脑缺血发作和贫血）。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者因不良反应而永久停止治疗。代偿性肝硬化患者中严重不良反应和不良反应所致停药的发生率与无肝硬化受试者相仿。在艾尔巴韦/格拉瑞韦联合利巴韦林研究中， 艾尔巴韦/格拉瑞韦+ 利巴韦林联合治疗最常见不良反应与利巴韦林已知安全性特征一致。不良反应概述表在接受本品不联合利巴韦林、持续12周治疗的患者中发现以下不良反应，见表2。按照系统器官分类和发生频率列示不良反应。发生频率定义如下：非常常见（≥1/ 10） ，常见（≥1/ 100至<1/10） ，不常见（≥1/ 1,000至<1/100） ，罕见（≥1/ 10,000至<1 / 1,000）或非常罕见（<1/ 10,000）。表 2: 本品用药期间发现的不良反应 *频率 不良反应

常见 食欲下降

常见 失眠、焦虑、抑郁

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非常常见： 头痛常见 头晕

常见 恶心、腹泻、便秘、上腹疼痛、腹痛、口干、呕吐

常见 瘙痒、脱发

常见 关节痛、肌痛

非常常见： 疲乏常见 乏力、易激惹*根据接受本品不联合利巴韦林、持续12周治疗的患者中的合并数据。接受艾尔巴韦格拉瑞韦联合利巴韦林（或不联合利巴韦林）治疗的受试者出现的实验室异常迟发性血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中（不论治疗持续时间长短），＜1%（13/1690）的受试者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）从正常水平升高至正常值上限（ULN）的 5倍以上，通常见于第 8周治疗时或之后（平均发生时间为第 10周，范围为第 6~12周）。迟发性 ALT升高通常无症状。多数迟发性 ALT升高在本品继续治疗过程中或在治疗结束后恢复（参见

）。 在格拉瑞韦血浆浓度较高的受试者中，ALT升高的发生率增加（参见

）。迟发性 ALT升高的发生率不受治疗持续时间的影响。肝硬化并非迟发性ALT升高的风险因素。血清胆红素升高在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中（不论治疗持续时间长短），在 6%接受本品联合利巴韦林的受试者中观察到胆红素升高至 ULN 的 2.5 倍以上，仅接受本品治疗的受试者中这一比例＜1%。这些胆红素升高以间接为主，通常见于利巴韦林联合给药中。胆红素升高通常不伴血清 ALT的升高。血红蛋白下降在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中，接受本品治疗 12 周的受试者血红蛋白水平相对于基线的平均变化为–0.3 g/dL，接受本品联合利巴韦林治疗 16 周的受试者这一变化约为–2.2g/dL。治疗最初 8周内，血红蛋白水平下降，治疗的后续阶段保持较低水平，随访期内恢复至基线水平。本品加利巴韦林治疗期间，仅有不到1%的受试者血红蛋白水平降至 8.5 g/dL 以下。仅接受本品治疗的受试者未见血红蛋白水平低于 8.5 g/dL的情况。艾尔巴韦格拉瑞韦用于 HCV/HIV-1合并感染的受试者在298例HCV/HIV-1合并感染的受试者中评估了艾尔巴韦格拉瑞韦和艾尔巴韦格拉瑞韦联合利巴韦林。HCV/HIV-1合并感染的受试者中不良反应的类型和严重程度与无HCV/HIV-1合并感染的受试者相似。接受本品单药治疗12周结束时，观察到CD4+ T细胞计数的中位增加数量为32个细胞/mm3。 接受本品加利巴韦林治疗16周结束时， 观察到CD4+ T细胞计数的中位降低数量为135个细胞/mm3。无受试者发生获得性免疫缺陷综合征相关的机会感染。第 5页/共 24页

艾尔巴韦格拉瑞韦用于晚期慢性肾病受试者在 235例合并晚期慢性肾病（重度肾功能损害或终末期肾病，包括进行透析的患者）的基因1型慢性丙型肝炎感染合并代偿性肝病（伴或不伴肝硬化）的受试者中，评估了艾尔巴韦和格拉瑞韦相对于安慰剂的安全性 （临床试验 C-SURFER） 。 接受本品治疗12周的受试者中发生率≥5%的不良反应参见表 3。多数不良反应的严重程度为轻度。接受本品或安慰剂的受试者发生严重不良反应的比例分别为 0%和＜1%，各治疗组中有 0%和 3%的受试者因不良反应永久停止治疗。表3: C-SURFER试验中接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗的合并晚期慢性肾病的慢性丙型肝炎感染受试者中发生率≥5%的不良反应艾尔巴韦格拉瑞韦N=122%（n）12周安慰剂N=113%（n）12周

神经系统疾病头痛 11%（14） 5%（6）胃肠系统疾病恶心 11%（14） 8%（9）全身性疾病及给药部位反应疲乏 5%（6） 8%（9）

本品禁用于已知对艾尔巴韦、格拉瑞韦或其成分过敏的患者。由于缺少本品用于中度肝功能损害（Child-Pugh B）患者人群的临床安全性和疗效的经验，且预期 格拉瑞韦 血浆浓度会升高，因此 本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高，且ALT升高的风险增加，本品禁用于此类患者。本品禁止与已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽 1B（OATP1B）抑制剂―如阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦或环孢素合用，因为会使 ALT升高的风险增加 （参见

，

】。由于预期本品与细胞色素 P450 3A（CYP3A）的强效诱导剂―如苯妥英、卡马西平或圣·约翰草（金丝桃），或依非韦伦联合使用时，艾尔巴韦和格拉瑞韦的血浆浓度会明显下降并失去病毒学应答，因此禁止与这些药物联合使用（参见

，

）。本品与利福平联用最初会导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高（OATP1B抑制所致），之后继续联合使用会导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降（CYP3A 强诱导所致），因此禁止与利福平联合使用。如果本品与利巴韦林联用， 则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案。 请参考利巴韦林的药品说明书，获取利巴韦林的禁忌证列表。第 6页/共 24页

1、丙肝病毒（HCV）与乙肝病毒（HBV）合并感染患者的乙型肝炎病毒再激活风险接受或已结束丙肝直接抗病毒药物治疗、但没有接受抗乙肝病毒（ HBV）治疗的丙肝病毒（HCV）/乙肝病毒合并感染患者中，已有乙型肝炎病毒再激活的报告，在某些病例甚至导致了暴发型肝炎、肝功能衰竭以及死亡。在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性以及在存在乙肝病毒感染已缓解血清学证据（乙型肝炎表面抗原阴性、乙型肝炎核心抗体阳性）患者中已有相关病例报告。接受某些免疫抑制剂或化疗药物的患者也有乙肝病毒再激活的报告；在这些患者中，与丙肝直接抗病毒药物治疗有关的乙肝病毒再激活风险可能增加。乙肝病毒再激活的特征为乙肝病毒复制突然增加，表现为血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（DNA）水平快速升高。乙肝病毒感染已缓解的患者可能重新出现乙型肝炎表面抗原。乙肝病毒复制再激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高；而且在重症病例可能发生胆红素水平升高、肝功能衰竭及死亡。所有患者在开始使用本品治疗丙型肝炎病毒感染前应测定乙型肝炎表面抗原和抗乙肝病毒核心抗体， 检查当前或既往有乙肝病毒感染的证据。 有乙肝病毒感染血清学证据的患者，在使用本品治疗丙型肝炎病毒感染期间，以及在治疗后随访期间须监测肝炎急性发作或乙肝病毒再激活的临床和实验室检查征象，根据临床指征启动合适的患者乙肝病毒感染管理。2、ALT升高风险增加本品联合或不联合利巴韦林用于临床试验中时，＜1%的受试者ALT从正常水平升高至正常值上限（ULN）的5倍以上，通常见于治疗8周后。ALT升高通常无症状，多数在继续治疗或治疗结束时恢复。迟发性ALT升高在女性（2%

） 、亚洲人（2%

）和≥65岁受试者（2%

）中的发生率相对较高（参见

）。.治疗前、治疗第8周及临床需要时进行肝脏实验室检查。接受16周治疗的患者，还需在治疗第12周时进行肝脏实验室检查。 应指导患者在出现疲乏、无力、食欲不振、恶心和呕吐、黄疸或粪便颜色变浅时，立即咨询医生。 如果ALT水平持续维持在ULN 10倍以上，考虑停用本品。 如果ALT升高伴有肝脏炎症的体征或症状，或结合胆红素、碱性磷酸酶或国际标准化比值（INR）水平升高，停用本品。3、与利巴韦林联合治疗的相关风险如果本品与利巴韦林联合使用，利巴韦林的警告和注意事项（包括孕妇避免使用的警告）也适用于该联合用药方案。请参考利巴韦林的药品说明书，获取利巴韦林的警告和注意事项。4、药物相互作用导致不良反应或治疗效果下降的风险本品禁止与已知或预期可能导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高 的OATP1B抑制剂联合使用（参见

和

）。第 7页/共 24页

本品与CYP3A强效诱导剂或依非韦仑合并使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度明显下降，并导致本品药效降低。因此，本品禁止与CYP3A强效诱导剂或依非韦伦联合使用（参见

和

）。本品与CYP3A中效诱导剂合并使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降，并导致本品药效降低。因此，不建议本品与CYP3A中效诱导剂联合使用（参见

）。本品与CYP3A强效抑制剂合并使用可增加艾尔巴韦和格拉瑞韦的浓度。不建议本品与特定的CYP3A强抑制剂联合使用（参见

）。有关预防和管理这些可能或已知的明显药物相互作用的步骤（包括给药建议）（参见

）表4。本品治疗前和治疗期间，应考虑可能的药物相互作用；本品治疗期间应回顾合并用药情况；监测合并用药相关的不良反应（参见

）。5、 其他HCV基因型尚未在感染基因型为2、3、5和6型HCV患者中确立本品的疗效（参见

）。6、再治疗尚未在既往接受本品或本品同类药物（除特拉匹韦、西美瑞韦、波普瑞韦以外的NS5A抑制剂或NS3 / 4A抑制剂）治疗的患者中证实本品的疗效。7、赋形剂本品含有乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不得服用本品。每片本品包含3.04 mmol (或 69.85 mg)钠。需控制钠饮食的患者应注意。8、对驾驶和使用机器能力的影响本品（单药或与利巴韦林联合使用）不太可能对驾驶和使用机器能力产生影响。应当告知患者，在本品治疗期间已有疲劳的报告（参见

）。

如果本品与利巴韦林联合使用，有关利巴韦林的避孕、妊娠试验、妊娠、哺乳和生育能力方面的信息也适用于联合用药方案（参见联合用药的药品说明书了解更多内容）。妊娠妇女本品未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。本品在大鼠或家兔的暴露量，高于临床推荐剂量在人体中的暴露量时， 未见对胚胎发育的影响。 由于动物生殖研究并非总能预测人体应答情况，仅在对胎儿的潜在获益超过潜在风险时，方可在妊娠期内使用本品。第 8页/共 24页

哺乳期母亲尚未获得本品在人体乳汁中的可评估数据。在哺乳大鼠中，艾尔巴韦和格拉瑞韦均可分泌至乳汁中。在大鼠中，乳汁中的艾尔巴韦浓度高于母体血浆，格拉瑞韦浓度低于母体血浆。哺乳母鼠暴露艾尔巴韦或格拉瑞韦时，在哺乳期大鼠中未见出生后发育影响。母乳喂养带来的发育和健康获益应与母体对本品的临床需求， 以及本品或原有母体疾病对哺乳幼儿造成的任何潜在不良效应综合考虑。

尚未在低于 18岁的儿科患者中确立本品的安全性和疗效。

在 65 岁受试者、65岁以上受试者和低于 65岁受试者中，总体上未见安全性或疗效差异，但是不排除一些老年个体敏感性更高。观察到 65 岁及以上受试者中艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度较高。在临床试验中， 65 岁及以上的受试者中观察到迟发性 ALT 升高的发生率相对较高（参见

）。然而，老年患者无需调整本品剂量。

本品包含艾尔巴韦和格拉瑞韦，确认与这些药物单独发生的相互作用也可能在与本品合并使用时发生。1、 其他药物对艾尔巴韦格拉瑞韦的影响格拉瑞韦是 OATP1B药物转运体的底物。本品禁止与已知或预期可能导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高的抑制 OATP1B转运体的药物联合使用（参见

）。艾尔巴韦和格拉瑞韦均为 CYP3A 和 P 糖蛋白的底物。CYP3A强效诱导剂或依非韦伦与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度明显下降，并导致本品疗效降低。本品禁与 CYP3A强诱导剂或依非韦仑联合使用（参见

）。CYP3A中效诱导剂与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降，并导致本品疗效降低。不建议本品与 CYP3A中效诱导剂联合使用（参见

）。本品与 CYP3A强抑制剂联合使用可使艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度升高。 不建议本品与特定 CYP3A强效抑制剂联合使用（参见

）。预期本品与 P糖蛋白抑制剂联合使用会对本品的血浆浓度产生的影响极小。2、艾尔巴韦格拉瑞韦对其他药物的影响艾尔巴韦与格拉瑞韦在人体肠道水平为药物转运体乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂，第 9页/共 24页

并可能增加联合使用的 BCRP底物的血浆浓度。艾尔巴韦在体外并非CYP3A的抑制剂，格拉瑞韦在人体中是一种无临床意义的 CYP3A 弱抑制剂。因此，与本品联合使用时，CYP3A 底物不需要调整剂量。艾尔巴韦在人体中对肠道 P糖蛋白抑制作用极低， 格拉瑞韦在体外并非P糖蛋白抑制剂。因此，P 糖蛋白底物与本品联合使用时无需调整剂量。艾尔巴韦和格拉瑞韦在人体中均非OATP1B抑制剂。 根据体外数据预期本品不会作为其他CYP酶、UGT1A1、 酯酶 （CES1、CES2和 CatA）、有机阴离子转运体（OAT）1和 OAT3，以及有机阳离子转运体（OCT）2的抑制剂，而发生有临床意义的相互作用，艾尔巴韦或格拉瑞韦多次给药不太可能诱导CYP同工酶代谢药物的代谢。由于在本品治疗期间肝功能可能发生改变，建议对使用维生素K拮抗剂治疗的患者密切监测INR。3、 已确立及其他潜在药物相互作用对于合并用药，如果由于与本品合用而进行了剂量调整，则在完成本品给药后应将剂量调整回之前水平。表 4 提供了已确立或可能具有临床意义的相互作用的列表。所述药物相互作用均为基于艾尔巴韦格拉瑞韦复方制剂、艾尔巴韦格拉瑞韦单药（艾尔巴韦

和格拉瑞韦

）开展的研究，或预期与艾尔巴韦格拉瑞韦联合使用可能发生的药物相互作用（参见

）。表 4：潜在的重大药物相互作用：根据药物相互作用研究结果或预期相互作用可能建议改变剂量 *合并用药类别药品名称对浓度的影响†

临床评价抗生素萘夫西林↓ EBR↓ GZR本品与萘夫西林（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品疗效降低。不建议联合使用。抗真菌药酮康唑‡↑ EBR↑ GZR全身酮康唑和本品合并使用会增加格拉瑞韦的暴露量，并可能增加肝毒性的整体风险；不建议与酮康唑联合使用。内皮素拮抗剂波生坦↓ EBR↓ GZR本品与波生坦 （CYP3A中效诱导剂） 联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品疗效降低。不建议联合使用。免疫抑制剂他克莫司‡↑他克莫司 本品与全身他克莫司联合使用可增加他克莫司的浓度。建议开始联合用药后，频繁监测他克莫司的全血浓度、肾功能变化和他克莫司相关的不良事件。HIV用药依曲韦林 ↓ EBR 本品与依曲韦林（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品疗效降低。不建议联合使用。第 10页/共 24页

↓ GZR埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/t富马酸替诺福韦二吡呋酯‡或替诺福韦埃拉酚胺（固定剂量复方制剂）↑ EBR↑ GZR本品与固定剂量复方制剂埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦埃拉酚胺联合使用导致或可能导致EBR和GZR浓度升高。不建议与本品联合使用。HMG-CoA还原酶抑制剂#阿托伐他汀‡ ↑阿托伐他汀EBR和GZR与阿托伐他汀联合使用可增加阿托伐他汀浓度。与本品联合使用时，阿托伐他汀的剂量不应超过20 mg/日#瑞舒伐他汀‡ ↑瑞舒伐他汀EBR和GZR与瑞舒伐他汀联合使用可增加瑞舒伐他汀的浓度。与本品联合使用时，瑞舒伐他汀的剂量不应超过10 mg/日。#氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀↑ 氟伐他汀↑ 洛伐他汀↑ 辛伐他汀尚未研究过本品与这些他汀类药物联合使用的情况，但联合使用可能增加这些他汀类药物的浓度。与本品联合使用时，氟伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀的剂量不应超过20 mg/日。#激酶抑制剂舒尼替尼↑舒尼替尼

本品与舒尼替尼联合给药可能增加舒尼替尼浓度，导致舒尼替尼有关不良事件的风险增加，慎重使用。促觉醒剂莫达非尼↓ EBR↓ GZR本品与莫达非尼（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品治疗效应降低。不建议联合使用。*本表格并非包含所有相关内容。†↓ = 下降，↑ = 升高。‡可能已在健康成人中研究过这些相互作用。#参见药物相互作用，获取与本品的相互作用无临床意义的HMG Co-A还原酶抑制剂列表。4、与艾尔巴韦格拉瑞韦的相互作用不具临床意义的药物在临床研究中评价了本品成分（艾尔巴韦或格拉瑞韦）之间或本品与下列药物之间的相互作用，本品与下列药物单独使用时无需调整剂量：抑酸剂（质子泵抑制剂、H2 受体阻滞剂、抗酸剂）、丁丙诺啡/纳洛酮、地高辛、多替拉韦、美沙酮、吗替麦考酚酯、口服避孕药、磷酸盐结合剂、匹伐他汀、普伐他汀、泼尼松、拉替拉韦、利巴韦林、利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和索磷布韦。本品与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦和拉米夫定联合使用时，预期不会发生有临床意义的药物相互作用。

本品用药过量的人体经验有限。尚无纠正本品用药过量的特定解毒剂。如出现用药过量，第 11页/共 24页

建议监测患者是否出现不良反应体征或症状，并进行恰当的对症治疗。由于艾尔巴韦和格拉瑞韦与血浆蛋白结合率较高，血液透析无法清除艾尔巴韦或格拉瑞韦。

1、临床试验概述在 9 项临床试验中约 2200 例基因型（GT）为 1、3、4 或 6 型的慢性丙型肝炎（CHC）感染合并代偿性肝病（伴或不伴肝硬化）的受试者中，评价了本品或艾尔巴韦+格拉瑞韦的安全性和疗效。试验概述参见表 5。表5：利用艾尔巴韦格拉瑞韦开展试验试验 人群 研究组和持续时间（接受治疗的受试者人数）C-EDGE TN（双盲）GT1、4、6型，初治患者，伴或不伴肝硬化 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周（N=316） 安慰剂治疗 12周（N=105）C-EDGECOINFECTION（开放）GT1、4、6型，初治患者伴或不伴肝硬化，HCV/HIV-1合并感染 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周（N=218）C-SURFER（双盲） GT 1初治或经治患者，伴或不伴肝硬化，慢性肾脏疾病 EBR* + GZR*治疗 12周（N=122） 安慰剂治疗 12周（N=113）C-WORTHY（开放）GT1、3型初治患者， 伴或不伴肝硬化，经治无应答患者伴或不伴肝硬化，初治 HCV/HIV-1合并感染，无肝硬化 EBR* + GZR*治疗 8周、12周或 18周（N分别=31、136和 63） EBR* + GZR* + RBV†治疗 8周、12周或18周（N分别=60、152和 65）C-SCAPE（开放） GT4、6型初治患者，无肝硬化 EBR* + GZR*治疗 12周（N=14） EBR* + GZR* + RBV†治疗 12周（N=14）C-EDGE TE（开放）GT1、4、6型经治患者，伴或不伴肝硬化，有或无 HCV/HIV-1合并感染

 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周或 16周（N分别=105和 105） 艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV†治疗 12周或16周（N分别=104和 106）C-SALVAGE（开放）GT 1经治患者， 既往接受 HCV蛋白酶抑制剂治疗方案‡，伴或不伴肝硬化 EBR* + GZR* + RBV†治疗 12周（N=79）C-SWIFT（开放） GT1、3型初治患者，伴或不伴肝硬化  艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦§治疗 8或 12周的 GT 3型（N= 15 和 N=26） 艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦§治疗 4、6或 8周的 GT 1型（N分别= 31、50和21）C-CORAL（双盲） GT1、4、6型，初治患者，伴或不伴肝硬化 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周（N=365） 安慰剂治疗 12周（N=123）第 12页/共 24页

GT = 基因型TN = 初治TE = 经治（之前的干扰素

或聚乙二醇干扰素α

加或不加利巴韦林（RBV）治疗失败或对之前治疗不耐受）*EBR = 艾尔巴韦 50 mg；GZR = 格拉瑞韦 100 mg；EBR + GZR = 作为单药联合使用†根据体重，RBV的日给药总剂量为800 mg至1400 mg

‡ 既往boceprevir、telaprevir或simeprevir与peg-IFN + RBV联合治疗失败§ 索磷布韦剂量为 400 mg，每日一次 C-EDGE TN为一项在基因1、4或6型感染，伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。 将受试者按3:1的比例随机分配至本品治疗12周 （即刻治疗组） ，或安慰剂治疗12周后接受本品开放治疗12周（延迟治疗组）。 C-EDGECOINFECTION为一项在基因1、4或6型感染，伴或不伴肝硬化的HCV/HIV-1合并感染初治受试者中开展的开放试验。受试者接受本品治疗12周。 C-SURFER为一项在基因1型感染、伴或不伴肝硬化、合并慢性肾病（CKD）4期（eGFR15-29 mL/min/1.73 m2）或5期（eGFR <15 mL/min/1.73 m2）（包括接受血液透析的受试者）的初治或既往IFN或peg-IFN ± RBV治疗失败的受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。将受试者按1:1的比例随机分配至EBR + GZR治疗12周（即刻治疗组）或安慰剂给药12周后接受EBR + GZR开放治疗12周（延迟治疗组）。此外，11例受试者开放接受EBR + GZR治疗12周（密集PK研究组）。 C-WORTHY为一项在基因1或3型感染的初治受试者或既往peg- IFN ± RBV治疗失败的受试者中开展的多组、多阶段、随机、开放试验。在基因1b型且不伴有肝硬化的受试者中的短期治疗评价阶段， 受试者按1:1的比例随机分入EBR + GZR + RBV以及EBR + GZR组中治疗8周。在基因3型且不伴有肝硬化的初治受试者评价阶段，将受试者随机分入EBR + GZR + RBV以及EBR + GZR组中治疗12或18周。在其他阶段，将GT1型感染伴或不伴肝硬化的初治受试者或既往接受peg-IFN + RBV治疗无应答者随机分入EBR + GZR+ RBV以及EBR + GZR组中治疗8、12或18周。 C-SCAPE为一项在基因4或6型感染、伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、开放试验。 受试者按1:1的比例随机分入EBR + GZR组治疗12周或EBR + GZR + RBV组治疗12周。 C-EDGE TE为一项在基因1、4或6型感染、伴或不伴肝硬化、有或无HCV/HIV-1合并感染、既往peg-IFN + RBV治疗失败的受试者中开展的随机、开放试验。将受试者按1:1:1:1的比例随机分配至下列治疗组中：本品治疗12周，本品 + RBV治疗12周，本品治疗16周或本品 + RBV治疗16周。 C-SALV AGE为一项在基因1型的感染、伴或不伴肝硬化、既往波普瑞韦、西美瑞韦或特拉匹韦与peg-IFN + RBV联合治疗失败的受试者中开展的开放试验。受试者接受EBR +GZR + RBV治疗12周。 C-SWIFT是一项在基因1或3型感染的初治受试者中开展的本品 + 索磷布韦开放试验。将非肝硬化3型受试者随机（1:1）分入8周或12周治疗组，肝硬化3型感染受试者接受12周治疗。将非肝硬化GT1型受试者随机（1:1）分入4周或6周治疗组，肝硬化GT1型感染受试者随机（1:1）分入6周或8周治疗组。 C-CORAL为一项以亚洲地区人群为主，在基因1、4或6型感染，伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。将受试者按3:1的比例随机分配至本品治疗12周（即刻治疗组），或安慰剂治疗12周后接受本品开放治疗12周（延迟治疗组）。所有试验中的主要终点均为持续的病毒学应答（SVR），定义为停止治疗后12周，HCV第 13页/共 24页

RNA低于定量下限（LLOQ）。在临床试验期间使用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCVtest（2.0版） 测量血清HCV RNA值，LLOQ为 15 HCV RNA IU/mL，C-WORTHY和 C-SCAPE中的检测 LLOQ为 25 HCV RNA IU/mL。2、在基因1或4型的慢性丙型肝炎感染初治受试者中开展的临床试验在 C-EDGE TN、C-EDGE COINFECTION、C-SURFER、C-WORTHY和 C-SCAPE中接受本品治疗 12周的基因 1、4或 6型慢性丙型肝炎的初治受试者，其中位年龄为53岁（范围20-82岁）；67%的受试者为男性；67%为白人；21%为黑人或非裔美国人；8%为西班牙或拉丁裔；平均体质指数为 26 kg/m2；66%的基线 HCV RNA 水平高于 800,000 IU/mL；18%存在肝硬化；68%存在 IL28B非 C/C 等位基因（CT或 TT）；33%为 HCV/HIV-1 合并感染；91%为基因 1型，7%为基因 4型，2%为基因 6型感染者。表 6列出了 C-EDGE TN、CEDGE COINFECTION、C-SURFER、C-WORTHY和 C-SCAPE试验以及上述试验汇总数据中初治受试者接受本品治疗的转归。在试验 C-EDGE TN 和C-SURFER中，列出了即刻治疗组和密集 PK研究组中接受本品治疗受试者的治疗转归。 在试验 C-WORTHY和 C-SCAPE 中，添加 RBV并未改善治疗转归。因此，表 6 中仅列出了不含RBV的 12周治疗组。表6：无肝硬化、基因1或4型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者 12周治疗后的转归试验 C-EDGE TN C-EDGE合并感染（HCV/HIV-1合并感染）C-SURFER（CKD4-5期，包括透析）C-WORTHY C-SCAPE 所有研究方案 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周，N=306艾尔巴韦格拉瑞韦治疗 12周，N=217EBR + GZR治疗 12周，N=101EBR + GZR治疗 12周，N=103EBR + GZR治疗 12周，N=10N=737总体 SVR 95%（291/306） 95%（206/217） 95%（96/101） 94%（97/103） 90%（9/10） 95%（699/737）未达到 SVR的受试者转归抗病毒治疗中失败* <1%（1/306） 0%（0/217） 0%（0/101） 2%（2/103） 0%（0/10） <1%（3/737）复发 3%（10/306） 3%（7/217） 0%（0/101） 2%（2/103） 0%（0/10） 3%（19/737）其他† 1%（4/306） 2%（4/217） 5%（5/101） 2%（2/103） 10%（1/10） 2%（16/737）按基因型列示的 SVRGT 1a 92%（144/157） 94%（136/144） 98%（52/53） 93%（67/72） 94%（399/426）GT 1b‡ 98%（129/131） 96%（43/45） 92%（44/48） 97%（30/31） 96%（246/255）GT4 100%（18/18） 96%（27/28） 90%（9/10） 96%（54/56）按肝硬化状态列示的 SVR非肝硬化§ 94%（223/236） 94%（171/182） 95%（92/97） 93%（69/74） 90%（9/10） 94%第 14页/共 24页

）。因基线 NS3耐药相关突变对治疗转归无影响，以及根据 C-SALVAGE和 C-EDGE TE 试验中经治受试者的疗效分析，对既往 peg-IFN + RBV 加波普瑞韦、西美瑞韦或特拉匹韦治疗失败的经治患者的推荐治疗方案如下：对基因 1 型的复发者，给予本品治疗 12 周；基因 1b型、既往抗病毒治疗中失败的受试者，给予本品治疗 12 周；基因 1a 型、既往抗病毒治疗中失败的受试者，给予本品 + RBV治疗 16周（参见

）。5、在晚期慢性肾病基因1型慢性丙型肝炎感染经治受试者中开展的临床试验在 C-SURFER试验中， 基因1型感染、伴或不伴肝硬化、 伴晚期慢性肾病4期（eGFR 15～29 mL/min/1.73 m 2）或 5期（eGFR <15 mL/min/1.73 m 2）（包括血液透析受试者）的初治或既往 IFN或 peg- IFN ± RBV治疗失败的受试者， 其中位年龄为58岁 （范围31～76岁） ；75%的受试者为男性；50%为白人；45%为黑人或非裔美国人；11%为西班牙裔或拉丁裔；57%基线 HCV RNA 水平超过 800,000 IU/mL；75%接受透析；6%存在肝硬化；72%存在 IL28B 非C/C等位基因（CT或 TT）。在即刻治疗组和密集 PK研究组中接受本品治疗 12周的受试者治疗转归参见表 8。表8：C-SURFER试验：初治或既往IFN或peg- IFN ± RBV治疗失败、伴或不伴肝硬化、基因1型的慢性丙型肝炎感染的晚期慢性肾病受试者的治疗转归方案 EBR + GZR12周N=122*总体 SVR 94%（115/122）t未达到 SVR的受试者转归抗病毒治疗中失败 0%（0/122）第 17页/共 24页

复发 <1%（1/122）其他‡ 5%（6/122）按基因型列示的 SVRGT 1a 97%（61/63）GT 1b§ 92%（54/59）按肝硬化状态列示的 SVR非肝硬化 95%（109/115）肝硬化 86%（6/7）按既往 HCV治疗状态的 SVR初治 95%（96/101）经治 90%（19/21）按透析状态的 SVR否 97%（29/30）是 93%（86/92）按慢性肾脏疾病分期的 SVR4期 100%（22/22）5期 93%（93/100）*包括强化PK组的受试者†在预先规定的主要分析人群中，99%（115/116）的受试者达到了SVR，这排除了未接受至少一剂研究药物的受试者和因与治疗应答无关的死亡或提前退出导致数据缺失的受试者。‡其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。§包括亚型为1a或1b者外的其他GT1型患者。6、在基因3型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者中开展的临床试验在 C-SWIFT研究中，接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦治疗 8周或 12周、基因 3型、伴或不伴肝硬化的初治受试者， 其中位年龄为52岁 （范围26～69岁） ；71%的受试者为男性；100%为白人；49%为西班牙裔或拉丁裔；平均体质指数为29 kg/m2；51%基线 HCV RNA水平超过 800,000 IU/mL；29%存在肝硬化；63%存在 IL28B非 C/C等位基因（CT或 TT）。治疗转归参见表 9。表9：C-SWIFT研究：无肝硬化、基因3型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者的治疗转归方案 艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦 艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦8周 12周N=15 N=26总体 SVR 93%（14/15） 92%（24/26）未达到 SVR的受试者转归抗病毒治疗中失败 0%（0/15） 0%（0/26）复发 7%（1/15） 4%（1/26）其他* 0%（0/15） 4%（1/26）按肝硬化状态列示的 SVR无肝硬化 93%（14/15） 100%（14/14）肝硬化 83%（10/12）*其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。总体上，接受艾尔巴韦格拉瑞韦和索磷布韦治疗 12周，基因 3型、伴或不伴肝硬化的初治受试者中，92%（24/26）的受试者达到了 SVR，接受艾尔巴韦格拉瑞韦和索磷布韦治疗 8周、无肝硬化的初治受试者中，93%（14/15）达到了 SVR。根据整体结果（包括肝硬化患者第 18页/共 24页

中的 SVR），建议基因 3 型、伴或不伴肝硬化的初治受试者接受艾尔巴韦格拉瑞韦联合索磷布韦治疗 12周的方案。7、在中国慢性丙型肝炎感染初治受试者中开展的临床试验在包含 115例中国慢性丙型肝炎受试者的一项国际多中心试验C-CORAL中，基因1、4、6型、初治、伴或不伴肝硬化的受试者接受本品治疗 12周。总体人群中位年龄 49.0岁（范围19～77岁）；44%为男性；72%为亚洲人，28%为白人；平均体质指数为 25 kg/m2；69%基线HCV RNA水平超过 800,000 IU/mL；18%存在肝硬化；24%存在 IL28B非 C/C等位基因（CT或 TT）；80%为基因 1b型，7%为基因 1a型，1%为其他基因 1型亚型，<1%为基因 4型，11%为基因 6型感染者。本试验入选的115例中国受试者的中位年龄为 46岁（范围 20～77岁）；48%为男性；平均体质指数为24kg/m2；72%基线 HCV RNA水平超过 800,000 IU/mL；17%存在肝硬化； 92%为基因 1b型，4%为基因 1型其他亚型，4%为基因 6型感染者。该研究中中国基因 1型亚组的治疗转归参见表 10。表10：C-CORAL研究中国基因I型亚组：初治、伴或不伴肝硬化、基因1型慢性丙型肝炎感染受试者的治疗转归方案 EBR + GZR12周N=111*总体 SVR 98%（109/111）未达到 SVR的受试者转归抗病毒治疗中失败 0%（0/111）复发 <2%（2/111）其他‡ 0%（0/111）按基因型列示的 SVRGT 1b 98%（104/106）其他 GT 1亚型 100%（5/5）按肝硬化状态列示的 SVR非肝硬化 99%（90/91）肝硬化 95%（19/20）*仅包括中国GT1型受试者‡其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。总体上，基因 1 型、伴或不伴肝硬化的中国初治受试者接受 本品治疗 12 周， 98%（109/111）的受试者达到了 SVR。<2% (2/111) 例因复发未达到 SVR。无论是否伴有肝硬化，治疗转归基本一致。

药理作用艾尔巴韦格拉瑞韦片是艾尔巴韦和格拉瑞韦组成的复方制剂，联合了两种作用机制完全不同且无交叉耐药的直接抗病毒药物，靶向作用于HCV病毒生命周期的多个步骤。艾尔巴韦是一种 HCV非结构蛋白 NS5A抑制剂，NS5A是病毒 RNA复制和病毒装配的重要成分。格拉瑞韦是一种 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂，HCV NS3/4A 蛋白酶对 HCV编码第 19页/共 24页

的多蛋白的蛋白酶切（水解成 NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B蛋白的成熟形式）和病毒复制是必需的。格拉瑞韦可抑制重组基因 1a、1b、2、3、4、5 和 6 型 NS3/4A 蛋白酶的蛋白水解活性，IC50范围为 4～690 pM。抗病毒活性在 HCV复制子试验中，艾尔巴韦对基因1a、1b、2a、3a、4、5型的全长复制子和基因6型的嵌合复制子的 EC50值分别为 0.004 nM、0.003 nM、0.003 nM、0.14 nM、0.0003 nM、0.001 nM 和 0.009 nM。艾尔巴韦对从临床分离株中获得的编码NS5A序列的嵌合复制子的中位 EC50值为 0.005 nM（基因 1a型，范围 0.003～0.009 nM；N=5）、0.009 nM（基因 1b型，范围0.005～0.010 nM；N=4）、1.85 nM （基因 2型，范围0.003～20 nM；N=6），0.02nM （基因 3a型， 范围0.01～0.33 nM；N=9），0.0007 nM（基因 4型， 范围0.0002～34 nM；N=14），0.0007 nM（基因 5型，范围 0.0004～43 nM；N=11）和 0.016 nM（基因 6型，范围 0.002～2.7 nM；N=11）。在 HCV复制子试验中，格拉瑞韦对基因1a、1b、2、3、4和 5型的全长复制子和基因 6型的嵌合复制子的 EC50值分别为 0.4 nM、0.5 nM、2.3 nM、35 nM、0.3 nM、1.5 nM 和0.9 nM。格拉瑞韦对从临床分离株中获得的编码NS3/4A序列的嵌合复制子的中位 EC50值为 0.8nM（基因 1a型，范围0.4～5.1 nM；N=10）、0.3 nM（基因 1b型，范围0.2～5.9 nM；N=9）、2.9 nM （基因 2型，范围 2.3～3.7 nM；N=3），5.85 nM （基因 3型，范围 2.1～7.6 nM；N=6），0.2 nM（基因 4型，范围 0.11～0.33 nM；N=5），1.5 nM（基因 5型，范围 0.4～6.6nM；N=5）和 0.2 nM（基因 6型，范围 0.1～0.9 nM；N=9）。对艾尔巴韦联合格拉瑞韦、利巴韦林或索磷布韦给药的评价显示，其在降低复制子细胞中 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。对格拉瑞韦联合利巴韦林或索磷布韦给药的评价显示，其在降低复制子细胞中 HCV RNA水平方面无拮抗作用。耐药性在细胞培养物中在细胞培养物中筛选了对艾尔巴韦和格拉瑞韦敏感性较低的基因1a、1b、3和 4型的 HCV复制子。针对艾尔巴韦，在 HCV 基因 1a 的复制子中，单个 NS5A 突变 Q30D/E/H/R、L31M/V和 Y93C/H/N 将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了 6～2000 倍。在基因 1b 型的复制子中，单个NS5A突变 L31F和 Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了 17倍。在基因 3型的复制子中，单个 NS5A突变 Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了 485倍。在基因 4型的复制子中，单个 NS5A突变 L30S、M31V和 Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了 3～23倍。总之，HCV基因 1a、1b或 4型的复制子中，艾尔巴韦联合的耐药相关突变可进一步降低艾尔巴韦的抗病毒活性。针对格拉瑞韦，在 HCV基因 1a的复制子中，单个 NS3突变 D168A/E/G/S/V将格拉瑞第 20页/共 24页

韦的抗病毒活性降低了 2～81倍。 在基因1b型的复制子中， 单个NS3突变 F43S、A156S/T/V和 D168A/G/V将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了2～375倍。 在基因3型的复制子中， 单个NS3突变 N77S、V163I、Q168R 和 Q178R 将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了 3～7 倍。在基因 4型的复制子中， 单个NS3突变 D168A/V将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了 110～320倍。 总之，HCV 基因 1a、1b 或 4 型的复制子中，格拉瑞韦联合的耐药相关突变可进一步降低格拉瑞韦的抗病毒活性。体外交叉耐药艾尔巴韦在体外对基因 1a型 NS5A突变（M28V和 Q30L） 、基因1b型突变（L28M/V、R30Q、L31V、Y93C）和基因 4 型突变（M31V，对其他 NS5A 抑制剂耐药）的病毒具有活性。总之，对 NS5A抑制剂耐药的其他 NS5A突变也可能使病毒对艾尔巴韦耐药。对艾尔巴韦耐药的 NS5A 突变也可能降低其他 NS5A抑制剂的抗病毒活性。艾尔巴韦对 NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药的突变具有充分的活性。格拉瑞韦在体外对下列基因 1a 型的 NS3 突变（对其他 NS3/4A 蛋白酶抑制剂耐药）病毒具有活性：V36A/L/M，Q41R，F43L，T54A/S，V55A/I，Y56F，Q80K/R，V107I，S122A/G/R/T，I132V，R155K，A156S，D168N/S，I170T/V。格拉瑞韦在体外对下列基因 1b型的 NS3突变（对其他 NS3/4A 蛋白酶抑制剂耐药）病毒具有活性： V36A/I/L/M，Q41L/R，F43S，T54A/C/G/S，V55A/I，Y56F，Q80L/R，V107I，S122A/G/R，R155E/K/N/Q/S，A156G/S，D168E/N/S，V170A/I/T。一些 A156和 D168的 NS3突变可使格拉瑞韦和其他 NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗病毒活性降低。 格拉瑞韦对NS5A抑制剂筛选的耐药相关突变具有充分的活性。NS5B抑制剂耐药相关突变可能对艾尔巴韦或格拉瑞韦敏感。毒理研究遗传毒性艾尔巴韦或格拉瑞韦 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性艾尔巴韦和格拉瑞韦给药剂量分别达1000mg/kg/日和 400mg/kg/日， 对雌雄大鼠的交配、生育力、早期胚胎发育未见影响。最高剂量下，艾尔巴韦对妊娠大鼠（1000mg/kg/日）和兔（1000mg/kg/日） 未见致畸作用。 在大鼠围产期毒性试验中， 艾尔巴韦给药剂量达1000mg/kg/日，未见明显母体毒性（仅见母体短暂的体重增长减慢和食量减少）和子代发育毒性。最高剂量下，格拉瑞韦对妊娠大鼠（经口给药剂量达 400mg/kg/日）和兔（静脉注射剂量达100mg/kg/日）未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，格拉瑞韦给药剂量达 400mg/kg/日未见母体毒性和子代发育毒性。艾尔巴韦和格拉瑞韦均可通过乳汁分泌，分泌至大鼠乳汁中的艾尔巴韦浓度为母体血浆浓度的 4倍，大鼠乳汁中的格拉瑞韦浓度为母体血浆浓度的＜1倍。第 21页/共 24页

一般介绍在未感染和感染 HCV的成人受试者中评价了艾尔巴韦和格拉瑞韦的药代动力学特性。 艾尔巴韦在健康受试者和 HCV感染受试者中的药代动力学相似，且在 5mg～100 mg 每日一次范围内暴露与剂量成比例。 口服格拉瑞韦在 HCV 感染受试者中的暴露量约为健康受试者的2 倍。在 HCV感染受试者中，10mg～800 mg 每日一次剂量范围内，格拉瑞韦的药代动力学参数升高超过剂量比例。与本品单独给药相比，利巴韦林或索磷布韦与本品联合给药对艾尔巴韦和格拉瑞韦的血浆 AUC 和 Cmax 未产生具有临床意义的影响。在非肝硬化、HCV 感染受试者中的群体药代动力学模型表明，艾尔巴韦的剂量为50 mg，稳态AUC0～24和 Cmax的几何均值分别为 2180 nM•hr 和 137 nM，格拉瑞韦剂量为 100 mg，稳态 AUC0～24和 Cmax的几何均值分别为 1860 nM•hr 和 220 nM。对 HCV感染的受试者每日一次给予本品后，艾尔巴韦和格拉瑞韦均在约 6天内达到稳态。吸收给 HCV感染的受试者服用本品后， 艾尔巴韦的血浆浓度中位达峰时间Tmax为 3小时 （范围 3 小时～6 小时）；格拉瑞韦血浆浓度中位达峰时间 Tmax 为 2 小时（范围 30 分钟至 3 小时）。 艾尔巴韦的绝对生物利用度估计为32%， 格拉瑞韦的绝对生物利用度估计为10%～40%。食物的作用相对于空腹状态，对健康受试者随高脂餐（900 kcal，500 kcal 来自脂肪）单次给予本品后，艾尔巴韦的 AUC0-inf和 Cmax分别下降约 11%和 15%，格拉瑞韦的 AUC0-inf和 Cmax分别增加约 1.5 倍和 2.8倍。艾尔巴韦和格拉瑞韦暴露量方面的差异无临床意义；因此，服用本品无需考虑进餐情况。分布艾尔巴韦和格拉瑞韦可大量（分别＞99.9%和 98.8%）与血浆蛋白结合。艾尔巴韦和格拉瑞韦可与人体血清白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。存在肾功能损害或肝功能损害患者的血浆蛋白结合率未发生有意义的改变。在临床前分布研究中，艾尔巴韦分布至包括肝脏在内的多数组织中；但因OATP1B肝脏摄取转运体的主动转运作用，格拉瑞韦主要分布在肝脏中。代谢艾尔巴韦和格拉瑞韦部分通过氧化代谢（主要为CYP3A）消除。在人体血浆中未检测到艾尔巴韦或格拉瑞韦的循环代谢产物。消除第 22页/共 24页

HCV感染的受试者中，50 mg剂量的艾尔巴韦表观终末消除半衰期 （几何均值变异系数%）的几何均值约为 24（24%）小时，100 mg剂量的格拉瑞韦表观终末消除半衰期约为 31（34%）小时。排泄艾尔巴韦和格拉瑞韦的主要排泄途径为粪便，几乎所有（＞90%）的放射剂量可在粪便中回收，＜1%在尿液中回收。特殊人群肾功能损害在非 HCV感染伴重度肾功能损害 （eGFR <30 mL/min/1.73 m2） 的受试者 （含血液透析者）中，以及 HCV感染伴重度肾功能损害（含血液透析者）者中，评价了艾尔巴韦和格拉瑞韦的药代动力学。与非 HCV感染且肾功能正常（eGFR >80 mL/min/1.73 m2）的受试者相比，艾尔巴韦和格拉瑞韦的 AUC值在非 HCV感染伴重度肾功能损害且不进行透析的受试者中分别升高了86%和 65%。与肾功能正常的受试者相比，艾尔巴韦和格拉瑞韦的AUC值在非 HCV感染并依赖透析的重度肾功能损害受试者中未改变。艾尔巴韦和格拉瑞韦与血浆蛋白结合率较高。血液透析无法清除艾尔巴韦和格拉瑞韦。艾尔巴韦在透析液样本中的浓度无法定量。4小时透析阶段内， 从透析液中回收到的格拉瑞韦少于0.5%。 腹膜透析预期不会清除艾尔巴韦和格拉瑞韦。在群体药代动力学分析中，与不存在重度肾功能损害的受试者相比，艾尔巴韦的AUC在透析受试者中高 25%，在重度肾功能损害的非透析受试者中高46%。在HCV感染受试者的群体药代动力学分析中，与不存在重度肾功能损害的受试者相比，格拉瑞韦的AUC在透析受试者中高 10%，在重度肾功能损害的非透析受试者中高 40%。总体上，存在HCV感染的肾功能损害受试者进行透析或不进行透析的情况下，艾尔巴韦和格拉瑞韦的暴露量变化无临床意义。因此，HCV感染的任何程度肾功能损害受试者（不论是否进行透析）无需调整本品剂量（参见

）。肝功能损害在非 HCV 感染的轻度肝功能损害（ Child-Pugh A 类，评分 5-6）、中度肝功能损害（Child-Pugh B类，评分 7-9）和重度肝功能损害（Child-Pugh C类，评分 10～15）受试者中评价了艾尔巴韦和格拉瑞韦的药代动力学。此外，也在 HCV 感染的轻度肝功能损害（Child-Pugh A）或中度肝功能损害（Child-Pugh B）受试者中评价了艾尔巴韦和格拉瑞韦的药代动力学。与对应的健康受试者相比，在非HCV感染的轻度肝功能损害（Child-Pugh A）受试者中，艾尔巴韦的 AUC0-inf降低了 40%，格拉瑞韦的稳态AUC0～24升高了 70%。对II期和 III期研究中的 HCV感染受试者进行的群体 PK分析表明，HCV感染合并代偿性肝硬化 （均为Child-PughA）受试者的艾尔巴韦稳态AUC与 HCV感染的非肝硬化受试者相似，与 HCV感染的非肝硬化受试者相比，格拉瑞韦稳态 AUC0～24 在 HCV 感染合并代偿性肝硬化的受试者中增加了约第 23页/共 24页

65%。这些数据表明，在 HCV感染伴轻度肝功能损害（Child-Pugh A，包括存在代偿性肝硬化者）的受试者中无需调整本品剂量（参见

）。与对应的健康受试者相比，在非HCV感染的中度肝功能损害（Child-Pugh B）受试者中，艾尔巴韦的 AUC降低了 28%。HCV感染的中度肝功能损害受试者的艾尔巴韦稳态AUC与不存肝功能损害的受试者相似。与健康受试者相比，格拉瑞韦稳态AUC0～24在非 HCV感染的中度肝功能损害受试者中升高了 5 倍。由于缺少本品用于 HCV 感染的中度肝功能损害（Child-Pugh B）受试者人群的临床安全性和疗效经验，且预期格拉瑞韦暴露量会增加，因此本品禁用于此类患者（参见

和

）。与对应的健康受试者相比，在非 HCV 感染的重度肝功能损害（Child-Pugh C）受试者中，艾尔巴韦的 AUC0-inf降低了 12%。与对应的健康受试者相比，格拉瑞韦稳态 AUC0～24在非 HCV感染的重度肝功能损害受试者中升高了12倍。 由于预期HCV感染的重度肝功能损害 （Child-PughC）受试者中格拉瑞韦暴露量会明显升高，本品禁用于此类患者（参见

和

）。儿童尚未在低于 18岁的儿科患者中确立本品的药代动力学。老年人在群体药代动力学分析中，估计在≥65 岁受试者中艾尔巴韦和格拉瑞韦的 AUC 比低于 65岁的受试者分别高 16%和 45%。无需根据年龄进行剂量调整（参见

）。人种在群体药代动力学分析中，估计亚洲人中艾尔巴韦和格拉瑞韦的AUC比白人分别高 15%和50%。在白人和黑人/非裔美国人中，艾尔巴韦和格拉瑞韦的群体药代动力学暴露量估值相似。无需根据人种/种族调整本品剂量。性别在群体药代动力学分析中，估计女性中艾尔巴韦和格拉瑞韦的 AUC 比男性分别高 50%和30%。无需根据性别调整本品剂量。体重/BMI在群体药代动力学分析中，体重对艾尔巴韦的药代动力学无影响。估计在53 kg受试者中，格拉瑞韦的 AUC比 77 kg 的受试者高 15%。该变化对格拉瑞韦无临床意义。因此，无需根据体重或 BMI调整本品剂量。

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铝/铝泡罩；每盒28片。

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公司名称: Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd地址: Level 1 Building A 26 Talavera Road MACQUARIE PARK NSW 2113 AUSTRALIA生产厂名称: MSD International GmbH地址: Ballydine, Kilsheelan, Clonmel, COUNTY . TIPPERARY , Ireland包装厂名称: Schering-Plough Labo NV地址: Industriepark 30 Heist-op-den-Berg B-2220 Belgium

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