艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液

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艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液商品名称：齐倍安英文名称：Iparomlimab and Tuvonralimab Injection汉语拼音：Aipaluoli Tuoworuili Dankang Zhusheye

活性成份： 艾帕洛利托沃瑞利单抗 （由艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗组成的双功能组合抗体。 艾帕洛利单抗， 针对程序性死亡受体-1 的重组人源化单克隆抗体；托沃瑞利单抗，针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4 的重组人源化单克隆抗体）。辅料：蔗糖、聚山梨酯 20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

本品为无色至淡黄色、澄清至微带乳光液体。

本品适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。本品为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液治疗临床获益。

50mg（2ml）/瓶

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。推荐剂量2本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为 5mg/kg，每 3 周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型疗效反应 （例如， 治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或者出现新的病灶， 随后肿瘤缩小） ； 如果患者临床症状稳定或持续减轻， 即使影像学有疾病进展的初步证据， 基于总体临床获益的判断， 可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或永久停药。 不建议增加或减少剂量。暂停给药和永久停药的具体调整方案请见表 1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 本品推荐的治疗调整方案免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整方案肺炎2 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级 永久停药腹泻及结肠炎2 级或 3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至0-1级4 级 永久停药肝炎2 级，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）在 3~5 倍正常值上限（ULN）或总胆红素（TBIL）在 1.5~3 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢 复 至0-1 级，且 强 的松≤10mg/天或等效剂量3 级或 4 级，AST、ALT＞5 倍 ULN，或TBIL＞3 倍 ULN 永久停药肾炎2 级血肌酐升高 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级血肌酐升高 永久停药内分泌疾病症状性 2 级或 3-4 级甲状腺功能减退症状性 2 级或 3-4 级甲状腺功能亢进2 级或 3 级垂体炎2 级肾上腺功能不全3 级高血糖症或糖尿病暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级垂体炎3 级或 4 级肾上腺功能不全4 级高血糖症或糖尿病永久停药皮肤不良反应 3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3免疫相关不良反应 严重程度 治疗调整方案4 级史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）中毒性表皮坏死松解症（TEN）永久停药血小板减少症3 级 暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药其他免疫相关不良反应3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2 级或 3 级胰腺炎2 级心肌炎*2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关不良反应暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎3 级或 4 级心肌炎3 级或 4 级脑炎4 级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药复发或持续性不良反应复发性 3 级或 4 级（除外内分泌疾病）末次给药后 12 周内 2 级或 3 级不良反应未改善到 0-1 级（除外内分泌疾病）末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10mg/日强的松等效剂量永久停药输液反应2 级降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切监测3 级或 4 级 永久停药注： 不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）。*心肌炎经治疗改善到 0-1 级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。

特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据， 中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。 轻度肝功能不全患者应在医生指导下使用本品， 无需调整剂量。肾功能不全目前本品在重度肾功能不全患者中的研究数据较少， 重度肾功能不全患者不推荐使用。 轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下使用本品， 无需调整剂量。儿童人群4尚无本品在 18 岁以下儿童和青少年患者中的临床试验资料。老年人群老年人（≥65 岁）患者建议在医生的指导下使用，无需调整剂量。给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作， 采用无菌技术进行稀释。 静脉滴注宜在约 30-60 分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明：• 请勿摇晃药瓶。• 抽取所需要体积的艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液 （5mg/kg），缓慢注入到 0.9%氯化钠的输注液中，配制成浓度为 1~10mg/ml 的稀释液，轻轻翻转混匀后静脉滴注。• 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液应在稀释/混合后立即使用。如果本品稀释液不能立即使用，配制完的稀释液到完成输注的总存储时间室温（30℃以下）不应超过 8 小时或 2~8℃不应超过 24 小时。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒或变色的情况。本品是一种无色至淡黄色， 澄清至微带乳光的液体。 如观察到可见颗粒或沉淀， 应丢弃药瓶。• 输注时所采用的精密输液管必须配有一个无菌、 无热原、 低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2μm）。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。• 本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。• 本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

临床试验经验本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与艾帕洛利托沃瑞利单抗相关的不良反应的近似发生率。 由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较， 也可能不能反映临床5实践中的实际发生率。安全性特征总结本品的安全性数据来自三项单药临床研究 （QL1706-101 [N=99]、QL1706-102[N=419]和 QL1706-206 [N=148]） ， 共计666 例患者。 肿瘤类型包括宫颈癌 （N=203）、非小细胞肺癌 （N=146） 、 鼻咽癌 （N=134） 、 结直肠癌 （N=27） 、 小细胞肺癌 （N=26）、肝细胞癌（N=25） 、胆道恶性肿瘤（N=21） 、乳腺癌（N=19） 、肾癌（N=18） 、卵巢癌 （N=8） 、 黑色素瘤 （N=6） 、 神经内分泌癌 （N=6） 、 食管癌 （N=5） 、 胃癌 （N=3）、甲状腺癌（N=3） 、其他类型肿瘤（N=16） 。上述研究中616 例患者接受 5mg/kg每 3 周 1 次本品治疗，50 例患者接受其他剂量本品治疗。本品单药治疗的 666例患者中位给药时间为 2.99 个月（范围：0.3~27.3 个月） ，中位给药次数为4 次（范围 1-38 次），34.8%的患者接受本品治疗≥6 个月，19.1%的患者接受本品治疗≥12 个月。接受本品单药治疗的 666 例患者中，所有级别的不良反应发生率为 77.5%。发生率≥10%的不良反应包括：皮疹（19.8%）、甲状腺功能减退症（16.1%）、甲状腺功能亢进症（13.2%） 、瘙痒（12.6%） 、乏力（12.5%） 、贫血（12.5%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（12.2%）和丙氨酸氨基转移酶升高（11.3%）。3 级及以上不良反应发生率为 25.4%，其中发生率≥1%的包括贫血（4.4%）、淋巴细胞计数降低 （2.7%） 、 肺部炎症 （1.8%） 、 脂肪酶升高 （1.5%） 、 血小板计数降低 （1.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.4%）、感染性肺炎（1.4%）、皮疹（1.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高 （1.2%） 、 中性粒细胞计数降低 （1.2%） 、 乏力 （1.1%） 和丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）。宫颈癌QL1706-206 研究是一项评估艾帕洛利托沃瑞利单抗在既往接受过含铂化疗治疗失败的复发性或转移性宫颈癌患者的有效性与安全性的单臂、 开放、 多中心II 期临床研究。148 例患者入组并接受本品 5mg/kg，每 3 周给药 1 次。本研究148 例患者中位给药时间是 5.34 个月 （范围：0.7-21.5 月） ， 中位给药次数为6 次（范围 1-31 次），66.9%的患者接受本品治疗时间≥3 个月，45.9%的患者接受本品治疗时间≥6 个月，26.4%的患者接受本品治疗时间≥12 个月。本研究中，148 例宫颈癌患者中所有级别的不良反应发生率为 73.6%，发生6率≥10%的不良反应为：甲状腺功能减退症（23.0%）、甲状腺功能亢进症（21.6%）、贫血 （19.6%） 、 白细胞计数降低 （16.9%） 、 皮疹 （16.9%） 、 丙氨酸氨基转移酶升高（15.5%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 （14.2%） 、 中性粒细胞计数降低 （12.2%）、乏力（10.8%） 、淋巴细胞计数降低（10.1%）和蛋白尿（10.1%）；3 级及以上不良反应发生率为 33.1%，其中发生率≥1%的包括贫血（8.8%）、中性粒细胞计数降低（4.1%）、淋巴细胞计数降低（4.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（3.4%）、脂肪酶升高（2.7%） 、肺部炎症（2.7%） 、乏力（2.0%） 、白细胞计数降低（1.4%） 、皮疹（1.4%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 （1.4%） 、 低钾血症 （1.4%） 、 尿路感染 （1.4%）、血小板计数降低（1.4%） 、血压升高（1.4%）和胃炎（1.4%）。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5%）汇总见表 2，实验室检查异常（发生率≥5%）见表 3。表 2 QL1706 -206 研究中发生率≥5%的不良反应*系统器官分类

首选术语†艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液5mg/kg 每 3 周 1 次（N=148）所有等级‡ n (%) ≥3 级‡ n (%)内分泌疾病甲状腺功能减退症 1 34 (23.0) 1 (0.7)甲状腺功能亢进症 2 32 (21.6) 0 (0.0)皮肤及皮下组织类疾病皮疹 3 25 (16.9) 2 (1.4)瘙痒 9 (6.1) 0 (0.0)血液及淋巴系统疾病贫血 29 (19.6) 13 (8.8)全身性疾病及给药部位各种反应乏力 4 16 (10.8) 3 (2.0)发热 5 14 (9.5) 1 (0.7)胃肠系统疾病恶心 10 (6.8) 1 (0.7)呕吐 8 (5.4) 1 (0.7)肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 6 15 (10.1) 0 (0.0)呼吸系统、胸及纵隔疾病肺部炎症 7 8 (5.4) 4 (2.7)代谢及营养类疾病食欲减退 8 8 (5.4) 0 (0.0)7系统器官分类

首选术语†艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液5mg/kg 每 3 周 1 次（N=148）所有等级‡ n (%) ≥3 级‡ n (%)免疫系统疾病输液相关反应 9 9 (6.1) 0 (0.0)各类检查体重降低 11 (7.4) 1 (0.7)*本说明书中的不良反应定义为： 对于1 级和 2 级的不良事件， 研究者判断为与研究药物肯定有关、 可能有关或无法判定的不良事件， 除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件； 对于3 级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件，对于申办方提供不良事件判定结果的记录，则采用申办方对不良事件的判断结果。QL1706-206 研究数据截止日期为 2023 年 10 月 28 日。†首选术语依据 ICH 国际医学用语词典 MedDRA 25.1 中文版。‡不良反应严重程度依据 NCI-CTCAE v5.0。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。1 甲状腺功能减退症：包括甲状腺功能减退症、免疫介导性甲状腺功能减退；2 甲状腺功能亢进症：包括甲状腺功能亢进症、免疫介导性甲状腺功能亢进症；3 皮疹：包括斑丘疹、皮疹、丘疹、湿疹、荨麻疹；4 乏力：包括乏力、疲乏；5 发热：包括发热、寒战、体温升高；6 蛋白尿：包括蛋白尿、尿蛋白检出；7 肺部炎症：包括肺部炎症、免疫介导性肺炎、间质性肺疾病；8 食欲减退：包括食欲减退、摄食量减少；9 输液相关反应：包括输液相关反应、超敏反应。

表 3 Q L1706-206 研究中宫颈癌患者发生率≥5%的实验室检查异常#实验室检查值分类

。免疫相关性肺炎在接受本品单药治疗的 666 例患者中，共 24 例（3.6%）患者发生免疫相关性肺炎， 其中CTCAE 1 级为 3 例（0.5%），CTCAE 2 级为 8 例（1.2%），CTCAE3 级为 11 例（1.7%），CTCAE 5 级为 2 例（0.3%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 2.00 个月（范围：0.43- 10.97 个月） ，持续的中位时间是 5.95 个月 （范围：0.03-14.62 个月） 。7 例（1.1%） 患者永久停用本品，12 例（1.8%）患者暂停本品治疗。17 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40mg/日强的松等效剂量） ， 中位起始剂量为100.0 mg/日 （范围：40.0-500.0 mg/日） ，中位给药持续时间为 0.46 个月 （范围：0.03-10.84 个月） 。41.7%（10/24） 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.74 个月（范围：0.23- 1.68 个月） 。免疫相关性胃肠道毒性免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中， 2 例（0.3%）发生免疫相关性结肠炎， 2 例为CTCAE 2 级，至发生的时间分别为 0.36 个月和 1.48 个月，持续的时间分别为90.99 个月和 7.79 个月。1 例（0.2%）患者永久停止本品治疗。1 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量），起始剂量为 75.0 mg/日，给药持续时间为 0.20 个月。2 例均病情缓解， 至缓解的时间分别为0.99 个月和 7.79 个月。在接受本品治疗的患者中，2 例（0.3%） 发生免疫相关性腹泻， 1 例为 CTCAE2 级，CTCAE 3 级为 1 例。至发生的时间分别为 1.51 个月和 9.13 个月，持续的中位时间为 0.13 个月（范围：0.03-0.39 个月） 。患者未使用皮质类固醇治疗，已缓解。免疫相关性胃炎在接受本品单药治疗的患者中，2 例（0.3%）发生免疫相关性胃炎，2 例为CTCAE 3 级，至发生的时间分别为 4.17 个月和 16.07 个月，持续的时间分别为13.90 个月和 1.97 个月。2 例患者暂停本品治疗。1 例患者接受高剂量皮质类固醇治疗（≥40 mg/日强的松等效剂量），起始剂量 100.0mg/日，给药持续时间为 0.43个月，已缓解，至缓解的时间为 1.35 个月。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中， 共3 例（0.5%） 发生免疫相关性肝炎， 其中CTCAE3 级为 2 例（0.3%），CTCAE 5 级为 1 例（0.2%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 0.76 个月（范围：0.69-2.99 个月） ，持续的中位时间是 1.91 个月（范围：0.72-3.06 个月） 。2 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，1 例（0.2%）患者暂停本品治疗。3 例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量），中位起始剂量为 50.0 mg/日（范围：48.0-200.0 mg/日） ， 中位给药持续时间为0.23 个月 （范围：0.03-3.06 个月）。3 例患者中 1 例患者病情缓解（33.3%） ，至缓解的时间是0.36 个月。免疫相关性内分泌毒性甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中，共 105 例（15.8%）发生甲状腺功能减退，其中CTCAE 1 级为 31 例（4.7%），CTCAE 2 级为 73 例（11.0%），CTCAE 3 级为 1例（0.2%）。至甲状腺功能减退发生的中位时间是 2.07 个月（范围：0.66-13.57 个月） ，持续的中位时间是 5.14 个月 （范围：0.36-23.69 个月） 。7 例（1.1%） 患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。105 例中 84 例（80.0%）接受甲状腺激素替代治10疗。47.6%（50/105）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 2.65 个月（范围：0.46-15.05 个月） 。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共 88 例（13.2%）发生甲状腺功能亢进，其中CTCAE 1 级为 65 例（9.8%），CTCAE 2 级为 23 例（3.5%）。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是 0.72 个月（范围：0.56-10.48 个月） ，持续的中位时间是 1.41 个月 （范围：0.26-16.23 个月） 。8 例（1.2%） 患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。88 例中 16 例（18.2%）患者接受抗甲状腺药物治疗。88.6%（78/88） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为1.36 个月 （范围：0.26-4.17 个月） 。甲状腺炎在接受本品治疗的患者中，共 7 例（1.1%）发生甲状腺炎，其中 CTCAE 1级为 3 例（0.5%），CTCAE 2 级为 4 例（0.6%）。至甲状腺炎发生的中位时间是 0.76 个月（范围：0.33-2.07 个月） ，持续的中位时间是 2.12 个月 （范围：0.69-20.34 个月） 。1 例（0.2%） 患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。7 例患者均未使用皮质类固醇治疗，57.1%（4/7）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.28 个月（范围：0.76-2.79 个月） 。免疫相关性高血糖症在接受本品治疗的患者中，共 21 例（3.2%）发生高血糖症，其中 CTCAE 1级为 20 例（3.0%），CTCAE 3 级为 1 例（0.2%）。至高血糖症发生的中位时间是 1.94 个月（范围：0.26-9.92 个月） ，持续的中位时间是 0.74 个月 （范围：0.07-17.38 个月） 。1 例（0.2%） 患者永久停用本品，无患者接受皮质类固醇治疗。76.2%（16/21）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.72 个月（范围：0.13-2.89 个月） 。免疫相关性 1 型糖尿病在接受本品治疗的患者中，发生 1 例 1 型糖尿病（0.2%，CTCAE 3 级） ，至发生时间为 4.83 个月， 持续时间为16.23 个月。 该例受试者暂停本品治疗， 未接受皮质类固醇治疗，已缓解，至缓解的时间为 0.85 个月。垂体炎在接受本品治疗的患者中，发生 3 例（0.5%）垂体炎，其中 CTCAE 2 级为111 例（0.2%），CTCAE 3 级为 1 例（0.2%），CTCAE 4 级为 1 例（0.2%） 。至垂体炎发生的中位时间为 11.99 个月 （范围：4.76-12.12 个月） 。 持续的中位时间为4.53个月（范围：1.64-8.71 个月） 。1 例（0.2%）患者暂停本品治疗，1 例（0.2%）患者永久停用本品治疗。3 例患者均未使用高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗。33.3%（1/3）的患者发生缓解，至缓解时间为 0.53 个月。垂体功能减退在接受本品治疗的患者中， 共5 例（0.8%） 发生垂体功能减退， 其中CTCAE1 级 2 例（0.3%），CTCAE 2 级 2 例（0.3%），CTCAE 3 级为 1 例（0.2%） 。至发生的中位时间是 7.59 个月（范围：0.76-13.11 个月） ，持续的中位时间是8.21 个月（范围：0.66–12.85 个月）。2 例（0.3%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。5 例患者均未使用高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗。20.0%（1/5）的患者病情缓解，至缓解的时间为 0.66 个月。肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中， 共发生5 例（0.8%） 肾上腺功能不全， 其中CTCAE1 级为 2 例（0.3%），CTCAE 2 级为 1 例（0.2%），CTCAE 3 级为 2 例（0.3%）。至发生的中位时间是 2.92 个月（范围：2.56-10.48 个月） ，持续的中位时间是 6.01 个月（范围：0.79-12.88 个月） 。2 例（0.3%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。5 例患者中 3 例（60.0%）接受皮质类固醇治疗，60%（3/5）的患者病情缓解，至缓解的中位时间是 0.30 个月（范围：0.13-0.79 个月） 。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中， 共72 例（10.8%） 发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 CTCAE 1 级为 30 例（4.5%），CTCAE 2 级为 34 例（5.1%），CTCAE 3 级为 8 例（1.2%）。至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为 1.02 个月 （范围：0.03-16.13 个月） ，持续的中位时间是2.12 个月（范围：0.03-21.26 个月） 。6 例（0.9%）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。9 例接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量） ，中位起始剂量为50.0 mg/日（范围：45.0-133.3 mg/日） ，中位给药持续时间为 0.07 个月（范围：0.03-0.62 个月） 。73.6%（53/72）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.79 个月（范围：0.03-9.00 个月） 。免疫相关性心肌炎12在接受本品治疗的患者中，共 8 例（1.2%）发生免疫相关性心肌炎，其中CTCAE 2 级为 2 例（0.3%），CTCAE 3 级为 4 例（0.6%），CTCAE 4 级为 1 例（0.2%），CTCAE 5 级为 1 例（0.2%）。至心肌炎发生的中位时间是 0.71 个月（范围：0.10-2.30 个月） ，持续的中位时间是 6.31 个月（范围：1.54-17.94 个月） 。1 例（0.2%）患者暂停本品治疗，6例（0.9%）患者永久停止本品治疗。5 例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量） ，给药中位起始剂量为600.0 mg/日（范围：60.0-1250.0 mg/日） ， 中位给药持续时间为0.56 个月 （范围：0.13-1.71 个月） 。50.0%（4/8） 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.54 个月（范围：0.33-1.15 个月） 。免疫相关性胰腺毒性在接受本品治疗的患者中共 21 例（3.2%） 发生胰腺相关毒性：3 例（0.5%）发生胰腺炎，17 例（2.6%）出现脂肪酶升高，19 例（2.9%）出现淀粉酶升高。其中 CTCAE 1 级 3 例（0.5%），CTCAE 2 级 9 例（1.4%），CTCAE 3 级 9 例（1.4%）。至发生免疫相关性胰腺毒性的中位时间是 2.79 个月（范围：0.66-16.56 个月） ，持续的中位时间是1.41 个月（范围：0.07-15.08 个月） 。6 例（0.9 %）患者暂停本品治疗，4 例（0.6%）患者永久停止本品治疗。3 例接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量），中位起始剂量为 50.0 mg/日（范围：40.0-75.0mg/日） ， 中位给药持续时间为0.26 个月 （范围：0.03-1.91 个月） 。90.5%（19/21）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.85 个月（范围：0.10-4.86 个月） 。免疫相关性肾毒性在接受本品治疗的患者中，1 例患者发生免疫相关性肾炎（0.2%，CTCAE 4级） ， 至发生的时间为0.49 个月， 持续的时间是0.79 个月， 该患者永久停止本品治疗。接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量），起始剂量为 625.0mg/日，给药持续时间为 0.79 个月，患者已缓解，至缓解时间为 0.23 个月。免疫相关性血小板减少症在接受本品治疗的患者中，共 8 例（1.2%）发生免疫相关性血小板减少症，其中 CTCAE 2 级为 1 例（0.2%），CTCAE 3 级为 4 例（0.6%），CTCAE 4 级为 3例（0.5%）。至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间是 0.67 个月（范围：0.26-19.3813个月） ，持续的中位时间是0.36 个月（范围：0.13-5.65 个月） 。5 例（0.8%）患者暂停本品治疗，2 例（0.3%）患者永久停止本品治疗。1 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量），起始剂量为 50.0 mg/日，给药持续时间为0.23 个月。87.5%（7/8） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为0.26 个月 （范围：0.07-2.53 个月） 。其他免疫相关性不良反应贫血：共 6 例（0.9%）患者发生免疫相关性贫血，均为 CTCAE 3 级。至发生的中位时间为 0.81 个月 （范围0.66-3.35 个月） ， 中位持续时间为2.50 个月 （范围：0.36-13.80 个月） 。3 例（0.5%）患者暂停本品治疗，1 例（0.2%）患者永久停用本品。无患者接受皮质类固醇治疗，50.0%（3/6）的患者已缓解，至缓解的中位时间为 0.79 个月（范围：0.26-10.87 个月） 。骨髓抑制：发生 1 例（0.2%） 骨髓抑制， 为CTCAE 3 级， 至发生时间为2.20个月，患者永久停用本品，未接受皮质类固醇治疗，转归不详。免疫相关性骨骼肌肉毒性：共 5 例（0.8%） 患者发生免疫相关性骨骼肌肉毒性，3 例（0.5%） 患者发生免疫相关性肌炎， 其中CTCAE 1 级为 2 例（0.3%），CTCAE 3 级为 1 例（0.2%）；1 例（0.2%）患者骨关节炎，为 CTCAE 2 级；1 例（0.2%）患者关节痛，为 CTCAE 1 级。至发生的中位时间为 2.30 个月（范围0.23-3.65 个月） ， 中位持续时间为2.94 个月 （范围：1.41~8.31 个月） 。1 例（0.2%）肌炎患者暂停本品治疗，1 例（0.2%）肌炎患者永久停用本品。3 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗，中位起始剂量为 50.0 mg/日（范围：50.0-1250.0 mg/日） ， 中位给药持续时间为0.53 个月 （范围：0.13-0.92 个月） 。80%（4/5） 患者疾病缓解， 至缓解的中位时间为1.73 个月 （范围：0.33-2.79个月） 。免疫相关神经毒性：发生 1 例（0.2%）运动神经元疾病，为 CTCAE 3 级，至发生时间为 2.73 个月，接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗， 未缓解。 其他神经系统免疫相关不良反应包括 1 例（0.2%） 患者发生头晕、头痛、视物模糊、嗜睡、记忆受损、认知障碍、震颤，1 例（0.2%）患者发生面部歪扭。免疫相关性眼毒性：共发生 2 例（0.3%）结膜炎，1 例（0.2%）为 CTCAE1 级，1 例（0.2%）为 CTCAE 2 级，至发生时间分别为 2.30 个月和 1.02 个月，142 例患者均未接受皮质类固醇治疗， 已缓解， 至缓解时间分别为1.18 个月和 0.30个月。发生 1 例（0.2%）视物模糊，为 CTCAE 2 级，至发生时间为 1.35 个月，患者未接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗，已缓解，至缓解的时间为 0.33 个月。免疫相关性口腔黏膜炎及口腔感染：发生 1 例（0.2%） 口腔黏膜炎， 为CTCAE1 级，至发生时间为 1.22 个月，持续 15.47 个月，未接受皮质类固醇治疗，未缓解；发生 1 例（0.2%）口腔溃疡，为 CTCAE 2 级，至发生时间为 0.23 个月，持续 0.36 个月，未接受皮质类固醇治疗，已缓解；发生 1 例（0.2%）口腔感染，为 CTCAE 2 级，至发生时间为 0.89 个月，持续 1.12 个月，接受皮质类固醇治疗，已缓解。其他抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体报道的免疫相关性不良反应其他抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应如下：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（V ogt-Koyanagi-Harada disease） 、角膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome） 、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹） ；皮肤及皮下组织类疾病： 史蒂文斯-约翰逊综合征 （Stevens-Johnson syndrome，SJS） 、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis ，TEN） 、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（ histiocytic necrotizing lymphadeniti s，又名Kikuchi lymphadenitis） 、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。输液相关反应在接受艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗的 666 例患者中，共 55 例（8.3%）发生研究者判定的输液相关反应，其中 CTCAE 1 级为 20 例（3.0%），CTCAE 2 级为26 例（3.9%），CTCAE 3 级为 7 例（1.1%），CTCAE 4 级为 2 例（0.3%）。3 例15（0.5%）患者暂停本品治疗，9 例（1.4%）患者永久停止本品治疗。所有发生输液相关反应的患者中，30 例（54.5%） 患者接受皮质类固醇治疗，18 例（32.7%）患者接受高剂量的皮质类固醇（≥40 mg/日强的松等效剂量）治疗。可随访患者转归全部为痊愈/恢复。在发生输液反应的 55 例患者中，有 54 例患者进行了免疫原性评价，ADA 阳性患者 41 例，ADA 阴性患者 13 例，ADA 阳性患者出现的输液反应， 按照常规输液反应的治疗方式可以痊愈/恢复， 不需采取特殊处理，在后续临床试验中将继续观察免疫原性对输液反应的影响。免疫原性所有治疗用蛋白类药物均可能在体内诱发免疫原性。 针对产品产生的抗药抗体（ADA） 的发生率受检测方法灵敏度、 特异性、 药物耐受水平、样本处理方法、样本采集时间、 药物合用及疾病状况等多种因素的影响， 特别是不同检测方法灵敏度的差异对 ADA 的发生率影响显著。因此，比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。在两项接受本品单药治疗的临床试验 （QL1706-102 和 QL1706-206） 中，182例宫颈癌患者接受 5 mg/kg 每 3 周一次静脉输注本品后， 艾帕洛利单抗抗药抗体（ADA）的阳性率为 33.5%（61/182） ；托沃瑞利单抗ADA 的阳性率为 34.1%（62/182） 。综合ADA 对疗效、安全性的分析以及群体药代动力学和暴露-效应研究结果，艾帕洛利单抗的 ADA 和托沃瑞利单抗的 ADA 对本品有效性和安全性无影响。

对本说明书

项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

免疫相关不良反应接受本品治疗的患者可能发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后， 可能累及多个组织器官。对于疑似免疫相关性不良反应， 应进行充分的评估以排除其他病因。 大多数免疫相关性不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和 /或支持治疗来处理。 根据免疫相关性不良反应的严重程度， 应暂停本品使用 （参见

） 。 对于3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关性不良反应， 根据临床指征，给予 1~2 mg/kg/日强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1 级。皮16质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药， 快速减量可能引起不良反应恶化或复发。 如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善， 则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。本品给药后任何复发性 3 级和 4 级免疫相关性不良反应 （除外内分泌疾病） ，末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关性不良反应未改善到 0~1 级 （除外内分泌疾病），以及末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/日强的松等效剂量，应永久停药。免疫相关性肺炎在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肺炎报告， 包括致死病例 （参见

） 。 应监测患者是否有肺炎症状和体征， 如呼吸困难、 呼吸急促、 胸部不适、 咳嗽、 发热及缺氧等， 以及影像学异常改变 （例如， 局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润） 。应排除感染和疾病相关性病因。发生2 级免疫相关性肺炎时应暂停本品治疗，发生 3 级、4 级免疫相关性肺炎时应永久停止本品治疗（参见

） 。免疫相关性胃肠道毒性接受本品治疗的患者中有免疫相关性胃炎、 腹泻及结肠炎的报告。 应监测患者是否有免疫相关性胃炎、结肠炎相关症状和体征，如腹泻、腹痛、腹部不适、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药 （参见

） 。 应考虑肠穿孔的潜在风险， 必要时行影像学和/或内镜检查以确认。免疫相关性肝炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告， 包括致死病例 （参见

） 。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。 如发生免疫相关性肝炎， 应增加肝功能检测频率。3 级和 4 级免疫相关性肝炎， 应永久停止本品治疗。 （参见

） 。免疫相关性内分泌疾病已经在本品中观察到重度内分泌疾病， 包括甲状腺功能减退、 甲状腺功能亢进、甲状腺炎、垂体炎（包括垂体功能减退） 、肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全） 、糖尿病（参见

） 。17应监测患者是否有内分泌疾病和高血糖的临床症状和体征， 以及是否有甲状腺功能和垂体功能改变 （治疗开始时、 治疗过程中定期以及临床评估提示需要时） 。患者可能出现疲乏、头痛、发热、精神状态改变、食欲减退、恶心和呕吐，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎 （参见

） 。 应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。 对于症状性2 级或 3-4 级甲状腺功能减退和症状性 2-4 级甲状腺亢进， 应暂停本品治疗， 并根据需要给予抗甲状腺药物。 如果怀疑有甲状腺急性炎症， 可考虑暂停本品并给予激素治疗。 当甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复， 可根据临床需要重新开始本品治疗。 应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见

） 。高血糖症及 1 型糖尿病在接受本品治疗的患者中有高血糖症或糖尿病的报告（参见

） 。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。 根据临床需要给予胰岛素替代治疗。 对于血糖控制不好的1 型糖尿病， 应暂停本品， 胰岛素替代治疗直至症状缓解。 对于危及生命的4 级糖尿病，须永久停用本品。 应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见

） 。垂体炎在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告 （参见

） 。 应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全） ，并排除其他病因。 对于症状性2-3 级垂体炎， 应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。 如果怀疑急性垂体炎， 可给予皮质类固醇治疗。 对于危及生命的4 级垂体炎， 必须永久停用本品。 应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平， 确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见

） 。肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告 （参见

） 。 应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。 对于症状性2 级肾上腺功能不全， 应暂停本品治疗， 并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。 对于3-4 级肾上腺功能不全必须永久停用本品。 应继续监测肾上腺功能和激18素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见

） 。免疫相关性皮肤不良反应接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告 （参见

） ，主要表现为各式皮疹及皮肤瘙痒。 应监测患者的重度皮肤不良反应， 并应排除其他病因。对 1 级或 2 级皮疹， 可继续本品治疗， 并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹、疑似 SJS 或 TEN 时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部或全身皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停止本品治疗（参见

） 。免疫相关性心肌炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例 （参见

） 。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测， 对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因， 并进行心肌酶谱等相关检查。 发生 2 级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至 0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 发生3 级或 4 级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见

） 。免疫相关性胰腺毒性接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相关性胰腺炎的报告（参见

） 。应对脂肪酶和淀粉酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时） 及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。 发生4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时， 应永久停止本品治疗（参见

） 。免疫相关性肾毒性接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告 （参见

） 。 应在定期 （每个月） 监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。 如发生免疫相关性肾炎， 应增加肾功能检测频率。 多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。 应排除肾功能损伤的其他病因。2 级血肌酐升高应暂停本品治疗。3 级或 4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见

） 。19其他免疫相关性不良反应此外， 在接受本品单药治疗的患者中报告了其他有临床意义的免疫相关性不良反应，包括贫血、血小板减少症、骨骼肌肉毒性、其他血液毒性、结膜炎、口腔粘膜炎。其他抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关性不良反应。对于其他疑似免疫相关性不良反应， 应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。 根据不良反应的严重程度， 除非表1 另有规定， 首次发生2 级或 3 级免疫相关性不良反应， 应暂停本品治疗， 需要时给予皮质类固醇治疗， 对于任何复发性 3 级和 4 级免疫相关性不良反应 （除外内分泌疾病） 和4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见

） 。 应监测患者是否出现提示有ILD/非感染性肺炎的肺部症状 （如呼吸困难，低氧血症，可伴有咳嗽和低热，胸部 X 线/CT 示弥漫阴影） 。确诊患有ILD/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗， 并及时给予支持性治疗， 如果没有发现其他 ILD/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药（参见

） 。异体造血干细胞移植并发症在抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT）均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 （GVHD） 、 急性 GVHD、 慢性 GVHD、 降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病 （VOD） 和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。 需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体 HSCT 之前或之后使用本品治疗的获益与风险。输液相关反应在接受本品治疗的患者中有重度输液反应的报告， 包括超敏反应和过敏性休克。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。 对于发生1 级输液反应的患者， 在密切监测下可继续接受本品治疗。 发生 2 级输液反应者， 可降低滴速或暂停给药， 可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药， 当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。 出现轻度或中度输液反应时可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。 发生3 级及以上输液相关反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗， 给予适当的药物治疗 （参见

） 。20对驾驶和机械操作能力的影响尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。 本品有乏力的不良反应， 建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下， 本品不得与其他医药产品混合。 本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。基于本品的作用机制及药理毒理研究数据（参见

） ， 除非临床获益大于风险， 不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌， 以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。 由于人IgG 会分泌到母乳中， 本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险， 故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4 个月内停止哺乳。避孕育龄女性在接受本品治疗期间， 以及最后一次用药后6 个月内采取有效避孕措施。生育力尚未进行本品对两性生育力的研究， 故本品对男性和女性生育力的影响不详。

尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性与疗效。

本品目前临床试验中＞65 岁的老年患者占所有患者数的 14.3%（95/666），未在老年患者中观察到明显的安全性差异。 老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为 72.6%和 78.3%，其中 3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 27.4%和 25.0%， 导致暂停给药的不良反应发生率分别为14.7%和 18.7%，导致永久停药的不良反应发生率为 7.4%和 6.5%。临床试验中也没有对老年患者进行特殊剂量调整。 根据群体药代动力学分析， 年龄对本品的药代动力学无显著21影响。建议老年患者在医生指导下使用；如需使用，无需进行剂量调整。

本品由抗 PD-1 的艾帕洛利单抗和抗 CTLA-4 的托沃瑞利单抗组成，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP450）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对药物代谢酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂干扰本品药效学活性可能性， 应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。 如果为了治疗免疫相关性不良反应， 可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见

）。

本品在临床研究中应用的最高剂量为 10 mg/kg ，尚未报告过药物过量的病例。 若出现药物过量， 必须密切监测患者不良反应的症状和体征， 并进行适当的对症治疗。

作用机制T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合， 可以抑制T细胞增殖和细胞因子释放。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）与其配体B7.1、B7.2结合后可以抑制T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。本品由靶向人PD-1的艾帕洛利单抗与靶向人CTLA-4的托沃瑞利单抗组成，可同时特异性地结合PD-1和CTLA-4受体，阻断PD-1与PD-L1以及CTLA-4与B7-1/B7-2两条免疫检查点信号通路，同时解除两条通路对T淋巴细胞的抑制作用，恢复其功能活性和抗肿瘤免疫反应， 进而达到抗肿瘤的目的。 托沃瑞利单抗阻断CTLA-4也能杀伤肿瘤部位的调节T细胞，导致肿瘤部位的效应T细胞/调节T细胞的比例增加，从而导致肿瘤细胞死亡。药效学本品以0.3-10 mg/kg（每3周给药一次） 的剂量静脉输注给予晚期恶性肿瘤患者后，可在整个给药间隔内维持外周血中PD-1/CTLA-4受体占有饱和。22药代动力学本品的药代动力学数据来自于8项临床研究， 其中840例晚期恶性肿瘤患者纳入群体药代动力学分析。结果表明，本品以0.3-10 mg/kg（每3周给药一次）的剂量静脉输注给予晚期恶性肿瘤患者后， 其中所含的艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗在人体内呈线性药代动力学特征， 药物的暴露随给药剂量的增加呈线性增加。 本品每3周一次给药，艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗分别在第7次、第2次给药后达到稳态。基于群体药代动力学分析，艾帕洛利单抗稳态 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）产生约1.9倍蓄积， 托沃瑞利单抗基本无蓄积。 本品输注给药后， 艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗在人体的血药浓度自输注开始后逐渐升高并在输注结束后达峰，随后缓慢降低。吸收本品采用静脉输注方式给药，因此吸收迅速且完全。分布本品所含的艾帕洛利单抗的稳态分布容积平均值为4.27 L（CV：37.07%），托沃瑞利单抗的稳态分布容积平均值为2.92 L（CV：34.78%）。消除艾帕洛利单抗的稳态半衰期均值为17.5天（CV：31.68%） ， 稳态清除率均值为0.24 L/天（CV：34.21%） 。 托沃瑞利单抗的稳态半衰期均值为6.2天（CV：34.56%），稳态清除率均值为0.48 L/天（CV：42.85%） 。 根据群体药代动力学分析， 在5 mg/kg（每3周给药一次）给药方案下，未观察到年龄、性别、体重、白蛋白、肿瘤负荷、 肿瘤类型、 血小板计数和肌酐清除率等对艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗的暴露量存在显著影响。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无独立的儿童与青少年人群的临床试验数据。 基于群体药代动力学分析，未有证据表明体重（35 kg-108 kg ）对本品的药代动力学产生临床意义的影响。肾损害本品尚无独立的肾功能受损患者的临床试验数据。 基于群体药代动力学结果，轻度和中度肾功能受损患者无需进行剂量调整。23肝损害本品尚无独立的肝功能损害患者的临床试验数据。 基于群体药代动力学研究结果，轻度肝功能受损患者无需进行剂量调整。遗传药理学本品未开展遗传药理学相关研究。本品的主要消除途径是蛋白分解代谢， 预计不会受到遗传药理学方面的影响。

复发或转移性宫颈癌QL1706-206 研究是一项在中国开展的单臂、开放、多中心的 II 期临床研究， 评价艾帕洛利托沃瑞利单抗单药在复发性或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。 入组经过至少一线含铂标准治疗失败的宫颈癌患者， 肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分；排除了既往接受过任何免疫检查点或免疫细胞治疗的患者，以及存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒HCV感染的患者。患者接受本品5mg/kg静脉输注， 每3周1次， 直至研究者判断疾病进展或出现不可耐受的毒性。在首次研究药物治疗后受试者每6周进行一次肿瘤影像学疗效评估， 直至48周， 之后每12周进行一次。 本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会 （IRC） 根据 RECIST v1.1疗效评价标准评价的客观缓解率 （ORR） 。 次要疗效终点是由研究者评估的 ORR、IRC和研究者评估的疾病控制率（ DCR）、缓解持续时间（DoR） 、无进展生存期（PFS） ，以及总生存期（OS）。本研究共入组148例复发或转移性宫颈癌患者，接受5mg/kg每3周1次本品单药治疗，1例患者不满足宫颈癌复发难治定义（含铂标准化疗治疗有效且接受治疗≥4周期之后出现影像学检查确认的疾病进展；在接受含铂类药物新辅助或辅助化疗期间或结束后（≥4周期）6个月内出现影像学检查确认的疾病进展），最终纳入全分析集 （FAS） 人群的有147例患者。 患者的基线特征为： 中位年龄为53岁 （范围：28-79岁） ， 患者的ECOG体力状态评分0和1占比分别为26.5%和73.5%。89.1%为鳞癌，6.1%为腺鳞癌，4.8%为腺癌。 所有患者入组时既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过至少二线系统性治疗的患者占37.4%，既往使用过贝伐珠单抗的患者占39.5%，既往接受过放疗的患者占91.2%。基线PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥1）的患者占70.7%，PD-L1阴性（综合阳性评分[CPS]＜1）的患24者占29.3%。截止2023年10月28日，中位随访时间为17.5个月，最后一位入组患者完成了12.0个月随访，关键有效性结果总结见表4。本试验肿瘤组织中PD-L1表达状态基于中心实验室PD-L1 IHC 检测结果，检测试剂盒为 “抗PD-L1抗体检测试剂 （免疫组织化学法）VENTANA PD-L1（SP263）Assay”。按照肿瘤组织中PD-L1表达状态分析：在147例患者中，104例患者基线PD-L1阳性（CPS≥1），IRC根据RECISTv1.1评估的经确认的ORR为36.5%（38/104，95% CI：27.3，46.6）；43例患者基线PD-L1阴性 （CPS＜1），ORR为25.6%（11/43，95% CI：13.5，41.2）。表 4 QL1706-206 研究有效性结果（全分析集）终点艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液5mg/kg 每 3 周 1 次N=147IRC 根据 RECISTv1.1 评估的最佳总缓解客观缓解率（ORR），n（%）* 49 (33.3)（95%CI） (25.8, 41.6)疾病控制率（DCR），n（%） 96 (65.3)（95%CI） (57.0, 73.0)完全缓解（CR），n（%） 2 (1.4)部分缓解（PR），n（%） 47 (32.0)疾病稳定（SD），n（%） 46 (31.3)非 CR-非 PD（Non-CR/Non-PD），n（%）1 (0.7)缓解持续时间（DoR）**中位 DoR（月，95%CI） NR (12.5, NE)6 个月的 DoR 率（%，95%CI） 78.3 (63.4, 87.7)12 个月的 DoR 率（%，95%CI） 71.0 (55.3, 82.1)无进展生存期（PFS）**事件数（%） 92 (62.6)中位数（月，95%CI） 5.4 (3.9, 6.9)6 个月的 PFS 率（%，95%CI） 45.3 (36.6, 53.6)12 个月的 PFS 率（%，95%CI） 29.6 (21.6, 38.1)总生存期（OS）**事件数（%） 70 (47.6)中位数（月，95%CI） 17.1（14.8，NE）25终点艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液5mg/kg 每 3 周 1 次N=147IRC 根据 RECISTv1.1 评估的最佳总缓解6 个月的 OS 率（%，95%CI） 83.9 (76.7, 89.0)12 个月的 OS 率（%，95%CI） 64.4 (55.8, 71.7)缩写词：CI=置信区间；NE=无法估计；NR=未达到*最佳总缓解为经确认的完全或部分缓解的患者**基于 Kaplan-Meier 估计值本品为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液治疗临床获益。

药理作用PD-1 和 CTLA4 是主要的抑制性免疫检查点受体，可天然抑制 T 细胞活性，并在维持自身耐受性中发挥重要作用。PD-1 受体主要表达于活化的 T 淋巴细胞表面，与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调， 通过这个通路信号传导可抑制激活的T 细胞对肿瘤的免疫监视。细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的 CD4+和CD8+T 细胞表面，与其配体 B7.1、B7.2 结合后可以抑制 T 细胞活性，是 T 细胞活性的负调节因子。艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗是一种组合抗体，两种组分抗 huPD-1（抗 PD-1组分；IgG4）和抗 huCTLA-4（抗 CTLA-4 组分；IgG1）以约 2:1 的固定比例表达， 可特异性靶向并同时阻断PD-1/PD-L1 和 CTLA-4/B7 之间的结合， 激活T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。毒理研究遗传毒性艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展生殖毒性研究。 食蟹猴4 周重复给药毒性试验中， 艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。 食26蟹猴 13 周重复给药毒性试验中， 艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗在15、50、100 mg/kg剂量下均可见卵巢、输卵管、子宫、阴道、附睾、前列腺炎症、单核细胞浸润或变性。文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，导致胎仔丢失增加，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给予 CTLA-4 单抗 （伊匹木单抗） 可见剂量相关的流产、 死胎、 早产 （相应较轻的出生体重） 增加以及胎仔死亡率增加； 幼仔可见泌尿生殖系统畸形。 转基因 CTLA-4 杂合子（CTLA-4+/−）小鼠可正常生存并产下健康的 CTLA-4+/−的子代。CTLA-4+/−杂合子小鼠交配后也可产下 CTLA-4 基因缺陷子代（CTLA-4-/−纯合子），CTLA-4-/−子代小鼠出生时健康，但在 3 周龄时可见多器官淋巴增生症状，在 3-4 周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。基于艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗的作用机制， 胎儿暴露于艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。致癌性艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展致癌性研究。其他毒性文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

2~8℃，避光保存和运输，避免冻结，避免剧烈振荡。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，1 瓶/盒。

18 个月。

YBS0072202427

待定本品为附条件批准上市。

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