艾托格列净片

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艾托格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：艾托格列净片商品名称：捷诺妥®（英文：STEGLATRO®）英文名称：Ertugliflozin Tablets汉语拼音：Aituogeliejing Pian

L-焦谷氨酸艾托格列净。化学名称：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-1-（羟甲基）-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇与(2S)-5-吡咯烷酮-2-羧酸的共晶化合物。

分子式：C27H32ClNO10分子量：566.00.

本品为粉红色三角形双面凸的薄膜衣片，一面刻有“701”字样。

在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。2 / 19用药限制：本品不建议用于 1 型糖尿病患者或者糖尿病酮症酸中毒的治疗。

5 mg (以艾托格列净计)

推荐起始剂量为 5 mg，每日一次，早晨服用，与食物一同或空腹服药。对于血容量不足的患者，建议在开始艾托格列净治疗之前纠正这种情况（参见注意事项）。如果错过一次服药，患者应在想起后尽快服用。患者不得在同一天服用两次艾托格列净。

肾功能不全的患者建议在开始使用艾托格列净之前评估肾功能，之后定期评估（参见注意事项）。在估算肾小球滤过率（eGFR）低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者中，不推荐使用艾托格列净治疗（参见注意事项）。如果患者的 eGFR 持续性低于 60 mL/min/1.73 m2，不推荐继续使用艾托格列净。在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者中禁止使用艾托格列净。肝功能不全的患者对于轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整艾托格列净的剂量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中开展临床研究，故不推荐在这些患者中使用。

临床试验的经验评估艾托格列净 5mg 和 15 mg 安全性的安慰剂对照试验数据汇总表 1 中数据来自 3 项为期 26 周、安慰剂对照试验的数据汇总，这些数据反映了本品在 1029 名患者中的暴露情况，平均暴露时间约为 25 周。患者接受艾托格列净 5 mg(N = 519)、艾托格列净 15 mg(N = 510)或安慰剂(N = 515)每日一次治疗。该人群的平均年龄为 57 岁，2%的患者年龄大于 75 岁。该人群中 53%为男性，73%为高加索人，15%为亚洲人，7%为黑人或非洲裔美国人。基线时，该人群糖尿病的平均患病时间为 7.5 年，糖化血红蛋白（HbA1c）平均值3 / 19为 8.1%，而且 19.4%的患者确定存在糖尿病微血管并发症；97%的患者肾功能正常或轻度受损（平均 eGFR 为 88.9 mL/min/1.73m2），3%的患者中度肾功能不全。表 1 显示与艾托格列净使用相关的常见不良反应。 这些不良反应在基线时未出现，在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组，而且发生于至少 2%接受了艾托格列净 5 mg 或 15 mg 治疗的患者中。

表1：报告发生于≥2%接受艾托格列净*治疗的2型糖尿病患者并且在艾托格列净单药或联合治疗的安慰剂对照临床研究汇总中发生率高于安慰剂组的不良反应患者百分率安慰剂N = 515艾托格列净 5 mgN = 519艾托格列净 15 mgN = 510女性生殖器霉菌感染† 3.0% 9.1% 12.2%男性生殖器霉菌感染‡ 0.4% 3.7% 4.2%泌尿系感染§ 3.9% 4.0% 4.1%头痛 2.3% 3.5% 2.9%阴道瘙痒¶ 0.4% 2.8% 2.4%排尿增多# 1.0% 2.7% 2.4%鼻咽炎 2.3% 2.5% 2.0%背痛 2.3% 1.7% 2.5%体重减轻 1.0% 1.2% 2.4%渴感Þ 0.6% 2.7% 1.4%* 3项安慰剂对照研究包括1项单药治疗试验和2项在二甲双胍或二甲双胍和西格列汀基础上联合治疗的临床试验。† 包括：生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染和外阴阴道炎。 计算百分比时， 每组的女性患者人数作为分母： 安慰剂 （N=235） 、 艾托格列净 5 mg（N=252）、艾托格列净 15 mg（N=245）。‡ 包括：念珠菌性龟头炎、龟头包皮炎、生殖器感染和生殖器真菌感染。计算百分比时，每组的男性患者人数作为分母：安慰剂（N=280）、艾托格列净 5 mg（N=267）、艾托格列净 15 mg（N=265）。§ 包括：膀胱炎、排尿困难、链球菌性泌尿系感染、尿道炎、泌尿系感染。¶ 包括： 外阴阴道瘙痒和生殖器瘙痒。 计算百分比时， 每组的女性患者人数作为分母： 安慰剂 （N=235）、艾托格列净5 mg（N=252）、艾托格列净15 mg（N=245）。# 包括：尿频、尿急、多尿、尿量增加和夜尿。Þ 包括：渴感、口干、多饮和咽喉干燥。

血容量不足艾托格列净可引起渗透性利尿，这可能导致血容量下降和与血容量不足相关的不良反应，尤其在肾功能不全的患者中（eGFR 低于 60 mL/min/1.73m2）。在中度肾功能不全患者中，接受安慰剂、艾托格列净 5 mg 和艾托格列净 15 mg 治疗的患者中分别有 0%、4.4%和 1.9%的患者报告了与血容量不足相关的不良反应（例如：脱水、体位性眩晕、晕厥前期、昏厥、低血压和直立性4 / 19低血压）。艾托格列净也可能会增加其他具有血容量下降风险的患者发生低血压的风险。酮症酸中毒在开展的临床试验中，3409 例接受艾托格列净治疗的患者中有 3 例(0.1%)发生酮症酸中毒，对照药物治疗组发生率为 0.0%（参见注意事项）。肾功能损伤使用艾托格列净与血清肌酐升高和 eGFR 下降相关（参见表 2）。基线时中度肾功能受损的患者治疗后的平均变化值较大；在一项中度肾功能不全患者中进行的研究中，观察到治疗停止后这些异常实验室结果恢复。表 2：在三项 26 周的安慰剂对照研究汇总和一项在中度肾功能不全 2 型糖尿病患者中进行的 26 周研究中血清肌酐和 eGFR 相对于基线的变化

26周安慰剂对照研究汇总安慰剂N=515艾托格列净5 mgN=519艾托格列净 15 mgN=510基线平均值肌酐(mg/dL) 0.83 0.82 0.82eGFR(mL/min/1.73m2) 89.5 88.2 89.0第 6 周的变化肌酐(mg/dL) 0.00 0.03 0.03eGFR(mL/min/1.73m2) -0.3 -2.7 -3.1第 26 周的变化肌酐(mg/dL) -0.01 0.00 0.01eGFR(mL/min/1.73m2) 0.7 0.5 -0.6

中度肾功能受损研究安慰剂N=154艾托格列净5 mgN=158艾托格列净15 mgN=155基线肌酐(mg/dL) 1.39 1.38 1.37eGFR(mL/min/1.73 m2) 46.0 46.8 46.9第 6 周的变化肌酐(mg/dL) -0.02 0.11 0.12eGFR(mL/min/1.73 m2) 0.6 -3.2 -4.1第 26 周的变化肌酐(mg/dL) 0.02 0.08 0.10eGFR(mL/min/1.73 m2) 0.0 -2.7 -2.6

5 / 19肾脏相关不良反应（例如：急性肾损伤、肾功能不全、急性肾前性肾衰）可能发生于接受艾托格列净治疗的患者，尤其是中度肾功能不全的患者，其中，接受艾托格列净 5 mg、艾托格列净 15 mg 和安慰剂治疗的患者中肾脏相关不良反应的发生率分别为 2.5%、1.3%和 0.6%。

下肢截肢7 项艾托格列净的 3 期临床试验中，非艾托格列净组 1450 例患者中有 1 例（0.1%）、艾托格列净 5 mg 组 1716 例患者中有 3 例（0.2%）以及艾托格列净15 mg 组 1693 例患者中有 8 例（0.5%）发生非创伤性下肢截肢。低血糖低血糖的发生率按研究显示在表 3 中。表3：在2型糖尿病患者中进行的安慰剂对照临床研究中总体*和重度†低血糖的发生率单药治疗（26周） 安慰剂(N=153)艾托格列净5 mg(N=156)艾托格列净15 mg(N=152)总计 [N(%)] 1(0.7) 4(2.6) 4(2.6)重度 [N(%)] 0(0.0) 0(0.0) 2(1.3)二甲双胍加药联合治疗（26周） 安慰剂(N=209)艾托格列净5 mg(N=207)艾托格列净15 mg(N=205)总计 [N(%)] 9(4.3) 15(7.2) 16(7.8)重度 [N(%)] 1(0.5) 1(0.5) 0(0.0)二甲双胍 和西格列汀的加药联合治疗 （26周）安慰剂(N=153)艾托格列净5 mg(N=156)艾托格列净15 mg(N=153)总计 [N(%)] 5(3.3) 7(4.5) 3(2.0)重度 [N(%)] 1(0.7) 1(0.6) 0(0.0)中度肾功能受损患者中与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂联合使用安慰剂(N=133)艾托格列净5 mg(N=148)艾托格列净15 mg(N=143)总计 [N(%)] 48(36.1) 53(35.8) 39(27.3)重度 [N(%)] 3(2.3) 5(3.4) 3(2.1)* 总体低血糖事件：血浆或毛细血管中葡萄糖水平低于或等于70 mg/dL。† 重度低血糖事件：需要帮助、意识丧失或出现惊厥的低血糖事件，无论血糖浓度值。

重度肾功能不全、终末期肾病（ESRD）或透析患者。7 / 19对艾托格列净有严重过敏反应史者禁用。

低血压艾托格列净可引起渗透性利尿作用，可导致血容量下降。因此，在开始艾托格列净治疗后可能发生症状性低血压（参见不良反应），尤其是肾功能不全患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者（≥65 岁）或正在服用利尿剂的患者。在开始艾托格列净治疗之前，应评估并纠正血容量状态。开始治疗后应监测体征和症状。酮症酸中毒在接受 SGLT2 抑制剂治疗的糖尿病患者中进行的临床试验和上市后监测中已识别到酮症酸中毒（一种危及生命的严重状况，需要紧急住院）报告，并且在临床试验中接受艾托格列净治疗的患者中已经报告了酮症酸中毒病例。临床试验中，3409 例接受艾托格列净治疗的患者中发现 3 例（0.1%）酮症酸中毒，而对照药物治疗组中为 0%。正在服用 SGLT2 抑制剂的患者中发现致死性酮症酸中毒病例。艾托格列净不适用于治疗 1 型糖尿病患者。对接受艾托格列净治疗且出现重度代谢酸中毒的体征和症状的患者，无论血糖水平如何，应立即评估是否发生酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于 250mg/dL，与 SGLT2 抑制剂相关的酮症酸中毒仍可能存在。如果怀疑发生酮症酸中毒，应停止使用艾托格列净，且对患者进行评估并及时采取治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、液体和碳水化合物替代。在多份已报告的病例中，特别是在 1 型糖尿病患者中，并未立即意识到酮症酸中毒的出现，而且治疗实施被延迟，因为显示的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒典型的预期血糖水平（通常低于 250 mg/dL） 。体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适以及呼吸急促。在一些病例（并非所有病例）中，发现诱发酮症酸中毒的因素，例如胰岛素剂量下调、急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少、提示胰岛素不足的胰腺疾病（例如：1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术病史）以及酗酒。在开始艾托格列净治疗之前，应考虑患者病史中可能引发酮症酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺性胰岛素不足、热量限制以及酗酒。已经接受艾托格列净治疗的患者中，已知容易发生酮症酸中毒的临床情况下（例如，因急性疾病或手术延长空腹期）考虑监测酮症酸中毒并暂时停用艾托格列净治疗。肾功能损伤艾托格列净会导致血容量下降，而且可能引起肾损伤 [见不良反应]。在上市后报告中， 接受SGLT2抑制剂的患者中出现急性肾损伤报告， 其中一些需要住院和透析。开始艾托格列净治疗之前，考虑可能诱发患者出现急性肾损伤的因素，包括血容量过低、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭以及合并用药（利尿剂、血8 / 19管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、非甾体抗炎药） 。如果出现任何口服摄入下降（类似急性疾病或禁食）或体液缺失（类似胃肠道疾病或热暴露过度）的情况，考虑暂停艾托格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用艾托格列净，并且进行治疗。艾托格列净升高血清肌酐并降低 eGFR；中度肾功能损伤患者（eGFR 介于30 至小于 60 mL/min/1.73m2 之间）可能更容易受此类变化的影响。开始艾托格列净治疗之后可能发生肾功能异常[见不良反应]。应在开始使用艾托格列净之前评估肾功能，并在此之后定期评估。对于 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者，不推荐使用艾托格列净；eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者禁止使用艾托格列净。尿脓毒症和肾盂肾炎在上市后报告中，在接受 SGLT2 抑制剂的患者中出现需要住院的严重尿路感染报告，包括尿脓毒症和肾盂肾炎。临床试验中，接受艾托格列净治疗的患者中也报告了肾盂肾炎病例。SGLT2 抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。评估患者是否出现尿路感染的体征和症状，如有指征，则立即实施治疗。下肢截肢在使用其它 SGLT2 抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升（主要为脚趾）。艾托格列净的 7 项 3 期临床试验中，对照药物组中 1 例（0.1%）患者报告非创伤性下肢截肢，在艾托格列净 5 mg 组中 3 例（0.2%）患者报告非创伤性下肢截肢，在艾托格列净 15 mg 组中 8 例（0.5%）患者报告非创伤性下肢截肢。尚未完全确定艾托格列净与下肢截肢直接的因果关联。开始艾托格列净治疗之前，考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神经病变与糖尿病足溃疡病史。建议患者进行常规预防性足部护理。监测正在接受艾托格列净治疗的患者是否出现感染（包括骨髓炎）、新发疼痛或压痛，累及下肢的疮口或溃疡，如果出现这些并发症，则立即停用艾托格列净。伴随使用胰岛素和促胰岛素分泌物引起的低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂会引起低血糖。艾托格列净与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联用时，艾托格列净可能增加低血糖风险（参见不良反应）。因此，当与艾托格列净联用时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以最小化低血糖风险。会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）上市后监测中发现，在使用 SGLT2 抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报道。福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急的外科手术。男女患者均有报道。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。当接受艾托格列净治疗患者的生殖器或者会阴区出现疼痛或压痛、红斑或肿胀并伴有发烧或不适时，应考虑为坏死性筋膜炎。若疑似为坏死性筋膜炎，9 / 19应立刻开始使用广谱抗生素，且必要时进行手术清创。当停止服用艾托格列净时，应密切监测血糖水平，并提供适当的血糖控制替代疗法。生殖器霉菌感染艾托格列净增加生殖器霉菌感染风险。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易发生生殖器霉菌感染。应适当监测并治疗。升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）使用艾托格列净治疗可能会使 LDL-C 出现剂量相关上升。监测并且视具体情况给予治疗。心脏衰竭在纽约心脏协会（NYHA）I-II 级患者中使用艾托格列净的经验有限，并且在 NYHA III-IV 级患者中没有临床研究经验。乳糖片剂中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性问题的患者不得使用本品。

妊娠期目前艾托格列净尚无在妊娠期女性中进行的充分且对照良好的研究。基于动物研究得出结果，艾托格列净可影响肾脏的发育和成熟。为谨慎起见，尽量避免在妊娠期内使用艾托格列净，并考虑使用合适的替代治疗。哺乳期目前尚无本品在人类乳汁存在、对需要母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌影响的相关信息。研究发现，艾托格列净存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于人类肾脏发育于子宫的胚胎期和出生后前 2 年的哺乳期，在此期间使用本品可能对人类肾脏发育有一定风险。母乳喂养的婴儿有潜在严重不良反应的可能性，因此不建议在哺乳期使用艾托格列净。

艾托格列净在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

不建议基于年龄对艾托格列净作出剂量调整。在临床试验中，共 876(25.7%)例接受艾托格列净治疗的患者年龄达到 65 岁及以上，152 (4.5%)例接受艾托格列净治疗的患者年龄达到 75 岁及以上。年龄 65 岁及以上患者的血容量10 / 19不足相关不良反应的发生率高于年轻患者；接受艾托格列净 5mg、艾托格列净15mg 和对照药物治疗的患者中相关事件报告率分别为 2.2%、2.6%和 1.1%（参见注意事项和不良反应）。预计艾托格列净的疗效在老年合并肾功能不全的患者中减弱。

药物相互作用体外评估体外研究中，艾托格列净和艾托格列净葡糖苷酸不抑制 CYP450 同工酶（CYP） 1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6 或 3A4，且不诱导 CYP1A2、2B6 或 3A4。体外条件下，艾托格列净并非 CYP3A 的时间依赖性抑制剂。体外条件下，艾托格列净不抑制 UGT1A6、1A9 或 2B7，是 UGT1A1 和 1A4 的弱抑制剂（IC50>39 µ M）。艾托格列净葡糖苷酸在体外不抑制 UGT1A1、1A4、1A6、1A9 或 2B7。总体而言，艾托格列净不太可能会影响通过这些酶清除的药物的药代动力学。艾托格列净是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗药性蛋白（BCRP）转运蛋白的底物，非有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阳离子转运蛋白（OCT1、OCT2）或有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）的底物。艾托格列净或艾格列汀葡糖苷酸在临床相关浓度水平下，不能对 P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 转运蛋白或转运多肽 OATP1B1 和OATP1B3 产生抑制作用。总体而言，艾托格列净不太可能会影响作为这些转运蛋白底物的合并用药物的药代动力学。药物相互作用体内评估与常用处方药物联合使用时，建议无需进行剂量调整。在健康受试者中，无论是否联合二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀给药，艾托格列净的药代动力学特征相似（见图1）。利福平（一种UGT和CYP酶诱导剂）600 mg每日一次重复给药与艾托格列净联用， 使得艾托格列净 AUC和Cmax相对于艾托格列净单药给药分别上升了39%和15%。这些暴露量水平的变化被视为无临床意义。健康受试者中，与二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀联用 时，艾托格列净对这些药物的药代动力学不产生具有临床意义的影响（见图2）。基于生理学的药代动力学（PBPK） 模型结果表明， 与甲芬那酸 （UGT抑制剂）联合用药可能会使艾托格列净的AUC和Cmax分别上升1.51和1.19倍。这些可预计的暴露水平的变化被认为无临床意义。其它药物对艾托格列净药代动力学的影响（参见图1）已在药物-药物相互作用研究中评估合并用药对艾托格列净药代动力学的影响。西格列汀西格列汀100 mg单次给药对艾托格列净15 mg的暴露水平不产生具有临床意义的影响。艾托格列净与西格列汀联用与艾托格列净单用时艾托格列净的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)及90%置信区间（以百分比表示）分别为102.27%(99.72%，104.89%)和98.18%(91.20%，105.70%)。二甲双胍二甲双胍1,000 mg单次给药对艾托格列净15 mg的暴露水平不产生具有临11 / 19床意义的影响。艾托格列净与二甲双胍联用与艾托格列净单用时艾托格列净的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为100.34%(97.43%，103.34%)和97.14%(88.77%，106.30%)。格列美脲格列美脲1 mg单次给药对艾托格列净15 mg的暴露水平不产生具有临床意义的影响。艾托格列净与格列美脲联用与艾托格列净单用时艾托格列净的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为102.11%(97.19%，107.27%)和98.20%(92.17%，104.63%)。辛伐他汀辛伐他汀40 mg单次给药对艾托格列净15 mg的暴露水平不产生具有临床意义的影响。艾托格列净与辛伐他汀联用与艾托格列净单用时艾托格列净的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为102.40%(99.57%，105.31%)和105.16%(98.26%，112.54%)。利福平利福平600 mg q.d. × 10日多次给药与艾托格列净15 mg暴露水平下降相关。 艾托格列净与利福平联用与艾托格列净单用时艾托格列净的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为 61.16%(57.22%，65.37%)和84.62%(74.17%，96.53%)。

艾托格列净对其它药物药代动力学的影响（参见图 2）已在药物-药物相互作用研究中评估艾托格列净对合并用药的药代动力学影响西格列汀与西格列汀单用相比，单次西格列汀100mg 与艾托格列净 15 mg 对西格列汀的暴露水平不产生具有临床意义的变化。西格列汀与艾托格列净联用和西格列汀单用时西格列汀的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为101.67% (98.40%，105.04%)和101.68%(91.65%，

12 / 19112.80%)。二甲双胍与二甲双胍单用相比，单次二甲双胍1,000 mg 与艾托格列净15 mg 联合给药对二甲双胍的暴露水平不产生具有临床意义的变化。二甲双胍与艾托格列净联用和二甲双胍单用时二甲双胍的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为100.94% (90.62%，112.44%)和94.00%(82.94%，106.55%)。格列美脲与格列美脲单用相比，单次格列美脲1 mg 与艾托格列净 15 mg 联合用药对格列美脲的暴露水平不产生具有临床意义的变化。格列美脲与艾托格列净联用和格列美脲单用时格列美脲的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为109.80%(98.14%，122.86%)和97.39%(71.07%，133.46%)。辛伐他汀单次辛伐他汀40mg 与单次艾托格列净15 mg 的联合用药导致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUCinf 和Cmax 出现小幅、无临床意义的升高。辛伐他汀与艾托格列净联用和辛伐他汀单用时辛伐他汀的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为123.83%(90.92%，168.66%)和119.05%(97.22%，145.77%)。辛伐他汀与艾托格列净联用和辛伐他汀单用时辛伐他汀酸的AUCinf 和Cmax 的几何平均比值(GMR)和90%置信区间（以百分比表示）分别为130.46% (108.32%，157.13%)和115.66%(95.74%，139.71%)。

艾托格列净与二甲双胍联合治疗共有 621 例接受二甲双胍单药治疗（≥1500 mg/天，持续≥8 周）血糖控制不充分（HbA1c 介于 7%至 10.5%）的 2 型糖尿病患者参与了随机、双盲、多中

13 / 19心、26 周、安慰剂对照研究（NCT02033889），以评估艾托格列净与二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。这些患者进入 2 周的单盲安慰剂导入期，除继续接受背景二甲双胍治疗外，还随机接受安慰剂、艾托格列净 5 mg 或艾托格列净15 mg，每天一次。第 26 周时，艾托格列净 5 mg 或 15 mg 每日一次相对于安慰剂 HbA1c 出现具有统计学显著意义的下降。相对于安慰剂，艾托格列净也使得更高比例的患者达到 HbA1c <7%（见表 4）。表 4：在 2 型糖尿病患者中进行的艾托格列净与二甲双胍联合治疗的安慰剂对照研究的第26 周结果*安慰剂 艾托格列净5 mg艾托格列净15 mgHbA1c(%) N=207 N=205 N=201基线（平均值） 8.2 8.1 8.1相对基线期的变化 （最小二乘均值†） -0.2 -0.7 -0.9相对安慰剂的差异 （最小二乘均值†，95%置信区间） -0.5‡ (-0.7, -0.4) -0.7‡ (-0.9, -0.5)HbA1c<7%的患者 [N(%)] 38 (18.4) 74 (36.3) 87 (43.3)空腹血糖(FPG，mg/dL) N=202 N=199 N=201基线（平均值） 169.1 168.1 167.9相对基线期的变化（最小二乘均值†） -8.7 -30.3 -40.9相对安慰剂的差异（最小二乘均值†，95%置信区间） -21.6‡ (-27.8, -15.5)-32.3‡ (-38.5, -26.0)* N包括所有具有基线结局变量测量结果的接受了随机分组和治疗的患者。 第26周时， 随机分入安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组的患者中分别有12%、6%和9%的患者主要HbA1c终点缺失，而且试验期间，分别有18%、3%和1%的患者开始了救援药物治疗。使用多重替代法补充缺失的第26周测量结果， 平均值等于患者的基线值。 结果包括开始救援药物治疗之后收集到的测量结果。 对于未接受救援药物治疗且具有第26周测量结果值的患者， 安慰剂、 艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组中，HbA1c相对于基线的变化分别为-0.2%、-0.7%和-1.0%。† 使用基线结果值、既往抗高血糖药物、绝经状态以及基线 eGFR 调整的 ANCOV A进行的意向治疗分析。‡ 相对于安慰剂 p<0.001。

安慰剂、 艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组中， 平均基线体重分别为84.5kg、84.9 kg和85.3 kg。安慰剂、艾托格列净 5 mg和艾托格列净15 mg组中，第26周时相对于基线的平均变化分别为-1.4 kg、-3.2 kg和-3.0 kg。艾托格列净5 mg相对于安慰剂的差异 （95%置信区间） 为-1.8 kg（-2.4，-1.2） ， 艾托格列净 15 mg相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-1.7 kg（-2.2，-1.1）。安慰剂、艾托格列净 5 mg 和艾托格列净 15 mg 组中，平均基线收缩压分别为 129.3 mmHg、130.5 mmHg 和 130.2 mmHg。安慰剂、艾托格列净 5 mg 和艾托格列净 15 mg 组中，第 26 周时相对于基线的变化分别为-1.8 mmHg、-5.1mmHg 和-5.7 mmHg。艾托格列净 5 mg 相对于安慰剂的差异（95%置信区间）14 / 19为-3.3 mmHg（-5.6，-1.1） ，艾托格列净 15 mg 相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-3.8 mmHg（-6.1，-1.5）。此外，在506例接受二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的亚洲2型糖尿病受试者中(406例来自中国大陆的受试者)进行了一项的随机、 双盲、 安慰剂对照研究，以评价艾托格列净与二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。第26周时，艾托格列净5 mg和15 mg每日一次相对于安慰剂HbA1c发生显著改善，更多比例的受试者血糖控制达标（HbA1c <7%） 。

表 5. 在亚洲人群中二甲双胍联合艾托格列净治疗第 26 周结果*安慰剂 艾托格列净5 mg艾托格列净15 mgHbA1c（%） N=166 N=169 N=169基线(平均值) 8.1 8.1 8.1相对基线的变化 (最小二乘法平均值) †-0.2 -0.9 -0.8相对安慰剂的差异 （最小二乘法平均值†，95% 置信区间）-0.7‡ (-0.8,-0.5) -0.5‡ (-0.7,-0.4)HbA1c <7%的患者数目[N (%)] 30(18.3) 66(39.0) 72(42.4)空腹血糖（FPG，mg/dL） N=166 N=167 N=168基线(平均值) 165.8 170.1 167.3相对基线的变化 (最小二乘法平均值) †-11.6 -36.4 -33.4相对安慰剂的差异（最小二乘法平均值†，95% 置信区间）-24.8‡ (-30.6,-19.1) -21.9‡ (-27.7,-16.1)* N包括所有具有基线结局变量测量结果的接受了随机分组和治疗的患者。第26周时，随机分入安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组的患者中分别有11%、6%和8%的患者主要HbA1c终点缺失，而且试验期间，分别有10%、1%和1%的患者开始了救援药物治疗。使用多重替代法补充缺失的第26周测量结果，平均值等于患者的基线值。结果包括开始救援药物治疗之后收集到的测量结果。对于未接受救援药物治疗且具有第26周测量结果值的患者，安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组中，HbA1c相对于基线的变化分别为-0.2%、-1.0%和-0.9%。† 使用基线结果值、既往抗高血糖药物、国别以及基线eGFR调整的ANCOVA进行的意向治疗分析。‡ 与安慰剂比p值< 0.001

安慰剂、 艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组中， 平均基线体重分别为70.1kg、71.4 kg和69.5 kg。安慰剂、艾托格列净 5 mg和艾托格列净15 mg组中，第26周时相对于基线的平均变化分别为-0.9kg、-2.7kg和-2.8kg。艾托格列净5 mg相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-1.8 kg ( -2.3, -1.3)，艾托格列净 15 mg相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-1.9kg (-2.4,-1.4)。安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg组中，平均基线收缩压分别为15 / 19128.3 mmHg、126.3 mmHg和125.6 mmHg。安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg 组中，第26周时相对于基线的变化分别为 1.2 mmHg 、-3.8 mmHg 和-2.2mmHg。艾托格列净 5 mg相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-4.9mmHg (-7.2, -2.6)，艾托格列净 15 mg相对于安慰剂的差异（95%置信区间）为-3.4mmHg(-5.7,-1.0)。

药理作用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）是负责将葡萄糖从肾小球滤液中重吸收回体循环中的主要转运蛋白。艾托格列净是一种 SGLT2 抑制剂， 通过抑制SGLT2，减少肾脏滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。毒理研究重复给药毒性在大鼠及犬的重复给药毒性试验中， 主要不良反应包括药理作用引起的体重和体脂降低、 摄食量增加、 腹泻、 脱水、 血糖降低以及与蛋白代谢增强相关糖异生、电解质紊乱，以及多尿、尿糖、尿钙等尿液改变。在大鼠 3 个月重复给药毒性试验中，≥25mg/kg/d 剂量可见肾脏重量增加、肾小管扩张、肾上腺球状带肥大、骨小梁增多、 胃部溃疡/糜烂、幽门处小凹增生和隐窝变性、胰腺酶原颗粒的减少等，该试验未观察到不良反应的剂量（NOAEL）为 5mg/kg/d，根据 AUC 计算，约为人体最大推荐剂量（MRHD）15mg/d 的 12 倍。犬连续 9 个月经口给予艾托格列净 150mg/kg/d（根据 AUC 计算， 约为MRHD 15mg/d 的 379 倍） ， 未见不良反应。幼龄大鼠自出生 21 天至 90 天经口给予艾托格列净， 在≥5mg/kg 剂量下 （根据 AUC 计算， 相当于人体暴露量的13 倍） 可见肾脏重量增加、 肾小管和肾盂扩张、 肾矿化。 大鼠在相当于人肾脏发育的中晚期和晚期的肾脏发育阶段可引起上述改变，在 1 个月的恢复期内未能完全恢复。16 / 19

生殖毒性在大鼠生育力和胚胎发育试验中，雄性和雌性大鼠经口给予艾托格列净 5、25、250mg/kg/d，在250mg/kg/d 剂量下 （根据AUC 计算， 雄性和雌性约为MRHD15mg/d 的 480 倍和 570 倍） ，未发现对生育力产生影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠6~17天、兔于妊娠7~19天，经口给予艾托格列净50、100、250mg/kg/d，根据AUC计算，在大鼠和兔的母体暴露量相当于MRHD 15mg/d的300倍时，未发现对大鼠和兔的发育产生不良影响。在母体大鼠剂量250mg/kg/d（相当于临床剂量的707倍）时，可见胎仔存活力降低、内脏畸形率（膜性室间隔缺损）升高。在大鼠产前及产后发育试验中，大鼠自妊娠第6天至产后21天离乳时经口给予艾托格列净，在≥100mg/kg/d剂量时（根据AUC计算，大于或相当于MRHD 15mg/d的331倍）可见子代出生后体重增加减少。在分娩后 10~12 天， 哺乳期大鼠中艾托格列净在乳汁和血浆中的放射性暴露量相似。 对应于人肾脏成熟发育期的幼龄大鼠直接暴露于艾托格列净， 可见与肾脏发育相关的风险（持续增加的肾脏重量、肾矿化、肾盂和肾小管扩张）遗传毒性艾托格列净细菌回复突变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验及大鼠体内微核试验结果为阴性。致癌性在小鼠致癌性试验中， 雄性及雌性CD-1 小鼠分别连续 97 周、102 周经口给予艾托格列净 5、15、40mg/kg/d， 剂量达40mg/kg/d（根据 AUC 计算， 约为MRHD15mg/d 的 50 倍）时未见艾托格列净相关致癌性。在大鼠致癌性试验中， 雄性及雌性SD 大鼠分别连续 104 周、92 周经口给予艾托格列净 1.5、5、15mg/kg/d，15mg/kg/d 剂量下雄性大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤（PCC）的发生率升高。虽然分子机制尚不清楚，但可能与大鼠碳水化合物吸收不良导致钙稳态改变有关，大鼠中 PCC 与人体相关性尚不明确。艾托格列净致癌性的最大无反应剂量（NOEL）为 5mg/kg/d（根据 AUC 计算，约为 MRHD15mg/d 的 16 倍）

在健康受试者和 2 型糖尿病患者中，艾托格列净的药代动力学相似。5 mg艾托格列净每日一次治疗下，稳态平均血浆 AUC 和 Cmax 分别为 398 ng·hr/mL和 81.3 ng/mL，15 mg 艾托格列净每日一次治疗下稳态平均血浆 AUC 和 Cmax分别为 1193 ng·hr/mL 和 268 ng/mL 。艾托格列净每日一次给药 4-6 日后达到稳态。艾托格列净未表现出时间-依赖性药代动力学特征，多次给药后血浆中 蓄积为 10-40%。吸收17 / 19空腹状态下，单次口服给予 5 mg 和 15 mg 艾托格列净后，1 小时达到峰值血浆浓度 （中位Tmax）。0.5 mg 至 300 mg 单次给药和 1 mg 至 100 mg 多次给药，艾托格列净的血浆 Cmax 和 AUC 随剂量成比例增加。15 mg 剂量给药后，艾托格列净的绝对口服生物利用度约为 100%。食物影响高脂高热量餐时给药，与空腹状态相比，艾托格列净的 Cmax 下降 29%，Tmax 延迟 1 小时，但 AUC 不变。所观察到的食物对艾托格列净药代动力学的影响无临床意义，艾托格列净可与或不与食物同服。 在3 期临床试验中，艾托格列净给药未考虑进餐影响。分布单次静脉给药后艾托格列净的平均稳态分布容积为 85.5 L。艾托格列净的血浆蛋白结合率为 93.6%，并且不依赖于艾托格列净血药浓度。 在肾功能或肝功能不全患者中， 血浆蛋白结合率不受影响。艾托格列净的血液-血浆浓度比为 0.66。代谢代谢是艾托格列净的主要清除机制。艾托格列净的主要代谢途径是 UGT1A9和 UGT2B7 介导的 O-葡萄糖醛酸化为两种葡糖苷酸，这两种葡糖苷酸在临床相关浓度下无药理学活性。CYP 介导的艾托格列净（氧化）代谢在人体中所占比重很小（12%）。排泄静脉给予 100 µg 剂量后，平均全身血浆清除速率为 11.2 L/小时。基于群体药代动力学分析估算，肾功能正常的 2 型糖尿病患者的平均消除半衰期为 16.6小时。 健康受试者口服给予 [14C]-艾托格列净溶液后，大约分别有 40.9%和 50.2%的药物相关放射性经粪便和尿液排泄。其中 33.8%以原形艾托格列净经粪便排泄，仅有给药剂量的 1.5%以原型形式经尿液排泄。可能是由于葡糖苷酸代谢产物经胆汁排泄并随后水解至母体化合物所致。特殊人群肾功能不全患者在具有轻度、 中度或重度肾功能不全（根据 eGFR 确定） 的2 型糖尿病患者中进行的一项 1 期临床药理学研究中，艾托格列净 15 mg 单次给药后，相对于肾功能正常的受试者，艾托格列净的 AUC 平均升高≤1.7 倍。艾托格列净 AUC 的增加幅度被认为无临床意义。 在不同肾功能组之间，艾托格列净的 Cmax 值不存在具有临床意义的差异。随着肾功能不全严重程度的增加，24 小时葡萄糖排泄量逐渐下降。肾功能不全患者中，艾托格列净的血浆蛋白结合率不受影响。肝功能不全患者中度肝功能不全（基于 Child-Pugh 分类标准）不导致艾托格列净暴露量升高。 与肝功能正常患者相比，艾托格列净的 AUC 下降约 13%，Cmax 下降约 21%。艾托格列净暴露水平的这种下降被认为无临床意义。 目前尚无在 Child-Pugh C 类（重度） 肝功能不全患者中的临床用药经验。 中度肝功能不全患者中，艾托格列18 / 19净的血浆蛋白结合率不受影响。儿童患者目前尚未在儿童患者中进行艾托格列净的研究。年龄、体重、性别和种族的影响基于群体药代动力学分析， 年龄、 体重、 性别和种族对艾托格列净的药代动力学无临床意义的影响。

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