艾美赛珠单抗注射液

1核准日期：2018 年 11 月 30 日修改日期：2020 年 09 月 02 日xxxx 年 xx 月 xx 日

艾 美 赛 珠 单 抗 注 射 液 说 明 书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警告：血栓性微血管病和血栓栓塞在艾美赛珠单抗预防治疗期间，接受了 24 小时或更长时间的活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗，且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时的患者中，有血栓性微血管病和血栓形成事件的病例报告。 尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物 （PCC） 治疗的临床经验。 除非没有其他治疗选择，否则应避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间使用 PCC/aPCC；给予 PCC/aPCC 时，监测血栓性微血管病和血栓事件的发生情况。如果出现相应症状，终止 PCC/aPCC 治疗并暂停艾美赛珠单抗给药。

通 用 名 称： 艾 美 赛 珠 单 抗 注 射 液商 品 名 称 ： 舒 友 立 乐®；HEMLIBRA ®英 文 名 称：Emicizumab Injection汉 语 拼 音 ：Aimeisaizhu Dankang Zhusheye

活性成份：艾美赛珠单抗艾美赛珠单抗是一种修饰的人源化 IgG4 单克隆抗体，通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备，该抗体具有双特异性抗体结构，可桥接凝血因子 IXa 和凝血因子 X。赋形剂：L-精氨酸，L-组氨酸，L-天冬氨酸，泊洛沙姆 188。

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无色至淡黄色液体。

本品适用于以下成人及儿童患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率：存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏）；或不存在凝血因子 VIII 抑制物的重度 A 型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏，FVIII<1%）。

30 mg (1 ml) /瓶，60 mg (0.4 ml) /瓶，105 mg (0.7 ml) /瓶，150 mg (1 ml) /瓶。

概述本品应在有血友病和/或出血疾病治疗经验的医生指导下使用。如需用其他生物制品替换，应事先获得处方医师同意。开始本品治疗前一天应中止旁路制剂治疗（例如：凝血酶原复合物 ，活化重组人凝血因子VII）（参见

）。在本品治疗的前 7 天内可以继续 FVIII 预防治疗。推荐剂量本品仅用于皮下注射。最初 4 周的推荐剂量为 3 mg/kg，每周一次（负荷剂量），后续的维持剂量为：● 1.5 mg/kg每周一次，或● 3 mg/kg每两周一次，或● 6 mg/kg每四周一次维持剂量方案应根据医生和患者/照料者对于给药方案的偏好来选择，以提高依从性。

治疗过程中的剂量调整不建议对本品进行剂量调整。遗漏用药3如果没有在预定日期注射本品，则在下一个计划给药日期前尽快给药，然后恢复常规的给药计划。不得增加剂量来弥补遗漏用药。特殊人群儿童不建议对儿童患者进行剂量调整（参见

）。老年人不建议对≥65 岁患者进行剂量调整（参见

）。肾功能损伤和肝功能损伤不建议在轻度肾功能损伤或肝功能损伤患者中进行剂量调整。关于艾美赛珠单抗在中度肾功能损伤或肝功能损伤患者中使用的可用数据有限。目前尚未在中、重度肾功能损伤或者重度肝功能损伤患者中对本品进行过研究。给药方法本品仅用于皮下给药，应在医疗专业人员的指导下使用本品。经过充分规范的皮下注射技术培训并经医生许可后，患者可自行注射本品或由照料者进行注射给药。不建议 7 岁以下儿童自行给药。每次注射应选择与前一次注射不同的部位 （可选择的注射区域参见说明书文末使用说明）。不可在有痣、 疤痕或者皮肤压痛、 淤青、 发红、 发硬或破损的区域进行注射。 本品在上臂外侧给药只能由照料者或医疗人员进行。本品治疗过程中，其他皮下注射药品最好选择不同的解剖部位进行注射。使用、操作和处置的特殊说明本品为无菌溶液，不含防腐剂，无需稀释，可直接皮下注射。本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。本品注射液药瓶仅供一次性使用。需采用注射器、移液针和注射针抽出瓶中的本品溶液，然后进行皮下给药。本品溶液注射体积不超过 1 mL 时应采用 1 mL 注射器， 而注射1 mL 以上至 2 mL 溶液应采用 2~3 mL 注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过 2 mL，需分次注射。若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿在一只注射器中将不同浓度的艾美赛珠单4抗注射液混合使用。本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。本说明书文末附有具体的使用说明，注射器、 移液针和注射针的选择，操作前准备，注射部位的选择和准备，注射准备及操作示意以及注射后需注意相关内容详见使用说明。

临床试验由于各临床试验间差异很大，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率，不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映其在临床实践中实际观察到的发生率。以下不良反应 （ADR）源于 4 项 III 期临床试验 （三项成人和青少年研究[HAVEN 1、HAVEN3 和 HAVEN 4]和一项儿童研究[HAVEN 2]）的汇总数据，共 373 例接受至少一剂艾美赛珠单抗进行常规预防治疗的男性 A 型血友病患者，其中 266 例（71％）为成人患者（≥18 岁），47 例（13%）为青少年患者（≥12~<18 岁），55 例（15％）为儿童患者（≥ 2~<12 岁），5 例为婴儿（1 个月~<2 岁）。所有研究的中位暴露时间为 34.1 周（范围：0.1~94.3 周）。在接受至少一剂艾美赛珠单抗治疗的患者中，观察到的发生率≥10%的最常见 ADR 是注射部位反应、头痛和关节痛。Ⅲ期临床试验的汇总分析中， 共3 例（0.8%） 接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者因ADR（血栓性微血管病，皮肤坏死同时伴随浅表性血栓性静脉炎和头痛）退出治疗。下文表 1 按 MedDRA 系统器官分类列出Ⅲ期临床试验汇总分析中接受艾美赛珠单抗治疗患者出现的药物不良反应。各 ADR 的发生频率采用以下分类方式：十分常见（≥ 1/10），常见（≥1/100 至< 1/10），以及偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）表 1 艾美赛珠单抗临床试验汇总分析中的药物不良反应总结系统器官分类 患者数量（N=373） 患者百分比 发生频率 ADR（首选术语，MedDRA）全身性疾病及给药部位反应注射部位反应 77 21% 十分常见发热 22 6% 常见神经系统疾病头痛 52 14% 十分常见胃肠系统疾病腹泻 19 5% 常见5肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 58 16% 十分常见肌痛 13 4% 常见血液及淋巴系统疾病血栓性微血管病 3 ＜1% 偶见感染与侵染类疾病海绵窦血栓形成 1 ＜1% 偶见皮肤及皮下组织类疾病皮肤坏死 1 ＜1% 偶见血管与淋巴管类疾病浅表性血栓性静脉炎 1 ＜1% 偶见

特 殊 药 物 不 良 反 应 描 述在Ⅲ期临床试验的汇总分析中报告的艾美赛珠单抗最严重药物不良反应为血栓性微血管病（TMA）和血栓形成事件（包括海绵窦血栓形成和浅表静脉血栓形成伴皮肤坏死）（参见

）。血栓性微血管病Ⅲ期临床试验的汇总分析中，TMA 事件的整体发生率＜1%（3/373），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗的患者中发生率为 9.7%（3/31）。据报告，3 例 TMA 事件（表现为血小板减少、微血管病溶血性贫血和急性肾功能损伤，且这些患者不伴有 ADAMTS13 活性的重度缺乏） 发生前， 各患者均在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受了24小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时。其中 1 例患者在 TMA 缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见

）。血栓形成事件Ⅲ期临床试验的汇总分析中，严重血栓形成事件的整体发生率＜1%（2/373），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次 aPCC 治疗的患者中发生率为 6.5%（2/31） 。 据报告， 各患者出现血栓形成事件前，在艾美赛珠单抗预防治疗期间均接受了 24 小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时。其中 1 例患者在事件缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见

）。Ⅲ期临床试验汇总 aPCC 治疗情况共已有 82 次 aPCC 治疗事件， 其中8 次事件 （10%）aPCC 的平均累计用量超过 100 U/kg/24小时， 持续24 小时或以上； 这8 次事件中， 有2 次与血栓事件有关，3 次与 TMA 相关 （表2）。其余 aPCC 治疗事件均与 TMA 或血栓事件无关。在所有 aPCC 治疗事件中，68%为单次输注，剂量100 U/kg 。6表 2 Ⅲ期临床试验汇总分析中 aPCC 治疗情况*aPCC 治疗持续时间24 小时内 aPCC 平均累积剂量（U/kg/24 小时）＜ 50 50 – 100 ＞ 100＜ 24 小时 9 47 1324 – 48 小时 0 3 1a＞ 48 小时 1 1 7a,b,b

* 一次 aPCC 治疗事件被定义为： 任何原因下患者接受的间隔时间小于36 小时的所有 aPCC 治疗。包括所有 aPCC 治疗事件，但不包括最初 7 天内的治疗以及停止艾美赛珠单抗后 30 天内发生的治疗。a 血栓形成事件b 血栓性微血管病注 射 部 位 反 应总临床试验中，注射部位反应（ISR）十分常见（21%）。临床试验中观察到的所有 ISR 均为非严重事件， 严重程度为轻度至中度，95%未经治疗即恢复。 常见的ISR 症状是注射部位红斑（11%）、注射部位疼痛（4%）和注射部位瘙痒（3%）。横纹肌溶解两名成人患者报告了横纹肌溶解，伴有无症状性血清肌酸激酶升高，不伴有相关的肾脏或肌肉骨骼症状。这两名患者的事件均在体力活动增加之后发生。免疫原性与所有治疗性蛋白相同， 艾美赛珠单抗治疗可能诱发免疫应答。在 III 期临床试验的汇总分析中，<5%的患者的抗药抗体（ADA）检测结果呈阳性，<1%的患者产生了具有中和潜力的 ADA（基于药代动力学下降） 。ADA 的出现可能与疗效丧失有关：一例产生了具有中和潜力的 ADA的患者在治疗 5 周后出现疗效丧失， 并终止了艾美赛珠单抗治疗。 在存在或不存在ADA 的患者中观察到了相似的安全性特征。ADA 检测结果呈阳性的患者未出现超敏反应/速发过敏反应或者内源性 IX 因子或 X 因子水平变化，并且在患者的 ADA 检测结果呈阳性后，注射部位反应的发生频率和严重程度无增加趋势。上述研究采用酶联免疫吸附法 （ELISA） 进行抗艾美赛珠单抗抗体检测。 免疫原性测定结果可能受多种因素的影响， 包括测定方法的敏感性和特异性、 样本处理、 样本采集时间、 合并用药和基础疾病。因此，抗艾美赛珠单抗抗体阳性率可能并不适合与其他产品抗药物抗体阳性率 进行比较。7中国亚组临床研究安全性在一项 III 期的亚太地区临床研究 HAVEN 5 中，中国亚组报告的总体不良反应的性质和严重程度与艾美赛珠单抗在存在或不存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者中的已知安全性特征一致。在 HAVEN 5 试验中，没有报告血栓性微血管病或血栓形成事件。上市后经验暂无报告数据。

本品禁用于已知对艾美赛珠单抗或任何辅料过敏的患者。

概述为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记录（或注明）药品的商品名和批号。在医疗机构以外进行本品给药时，建议患者/照料者记录药品批号。与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓性微血管病临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗24 小时或更长时间且平均累积用量 ˃100 U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓性微血管病事件（TMA，参见

项下临床试验）。TMA 事件的治疗包括支持性治疗，含或不含血浆置换和血液透析。 终止aPCC 给药后一周即观察到 TMA 改善， 与非典型溶血性尿毒综合征和典型 TMA（如血栓性血小板减少性紫癜）中所观察到的常见临床病程不同（参见

项下临床试验）。尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物 （PCC） 治疗的临床经验。 基于两者的作用机制和艾美赛珠单抗与 aPCC 合用的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC治疗也将增加受试者发生血栓性微血管病的风险。对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者， 同时给予aPCC/PCC 时应监测 TMA 的发生。 如果临床症状和/或实验室检查结果提示发生 TMA， 医生应立即终止aPCC/PCC 使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在 TMA 完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。8应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。如果患者存在发生 TMA 的高风险因素（例如 TMA 既往病史或家族史）或者正在接受已知为 TMA 风险因素的合并用药（例如环孢素、奎宁、他克莫司），接受本品预防治疗时应谨慎用药。与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓栓塞事件临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受 aPCC 治疗 24 小时或更长时间且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓形成事件（参见

项下临床试验） 。 所有病例均无须抗凝治疗， 这与常规血栓形成事件治疗方法不同。 终止aPCC 治疗后， 血栓形成事件即改善或缓解（参见

项下临床试验）。尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗也将增加受试者发生血栓栓塞事件的风险。对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予 aPCC/PCC 时应监测血栓栓塞的发生。如果临床症状、影像学检查结果和/或实验室检查结果提示发生血栓形成事件，医生应立即终止aPCC/PCC 使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在血栓形成事件完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。接受艾美赛珠单抗预防治疗患者使用旁路制剂的指南开始艾美赛珠单抗治疗前一天应终止旁路制剂治疗。接受艾美赛珠单抗预防治疗前，应充分告知患者合并使用旁路制剂的可能性和风险。如果需要在艾美赛珠单抗预防治疗的同时使用旁路制剂，医生应与患者和/或照料者讨论所用旁路制剂的准确剂量和给药频次。艾美赛珠单抗可增加患者凝血功能。因此，需要的旁路制剂剂量可能低于未接受艾美赛珠单抗预防治疗时的剂量。 旁路制剂的剂量和治疗持续时间也取决于患者的出血部位、 程度， 以及临床状况。活化凝血酶原复合物 （aPCC） ： 除非没有其他治疗选择，否则应避免使用 aPCC。 如果接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者需要 aPCC 治疗，则起始剂量不得超过 50 U/kg，并应进行严密的实验室监测（包括但不限于肾功能、血小板计数和血栓相关检查）。如果起始剂量 50 U/kg 的aPCC 无法控制出血， 应在医学指导或监督下给予额外剂量的aPCC， 但治疗最初24 小时内 aPCC9总剂量不得超过 100 U/kg。 治疗最初24 小时内， 需要的aPCC 剂量如果高于最大剂量 100 U/kg，主治医生必须仔细权衡 TMA、血栓栓塞风险和出血风险。凝血酶原复合物（PCC）：目前在临床试验和上市后使用中尚无艾美赛珠单抗与 PCC 合用的临床经验， 应避免接受艾美赛珠单抗的患者同时接受PCC 治疗。 如果PCC 是患者唯一的可选择治疗， 应前往专门的血友病治疗中心接受治疗， 同时严密监测， 注意有无血栓栓塞事件或血栓性微血管病的发生。活化重组人 FVII（rFVIIa）：临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗患者仅使用 rFVIIa时，未观察到 TMA 或血栓形成事件。终止艾美赛珠单抗预防治疗后，应该遵循旁路制剂给药的剂量指南至少 6 个月（参见

，清除）。影响实验室凝血试验结果艾美赛珠单抗可恢复缺失的活化凝血因子 VIII（FVIIIa）的tenase 辅因子活性，因此会影响基于内源性凝血途径的实验室检查， 包括活化凝血时间 （ACT） 、 活化部分凝血活酶时间 （aPTT）测定结果，以及所有以 aPTT 为基础的测定结果，如一步法凝血因子 VIII 活性测定（参见下文表 3） 。 因此， 接受艾美赛珠单抗治疗的患者， 不可以依据基于内源性凝血途径的实验室检查结果监测艾美赛珠单抗活性、确定凝血因子替代治疗或抗凝剂剂量，或测定凝血因子 VIII 抑制物滴度。受艾美赛珠单抗影响和不受艾美赛珠单抗影响的实验室检查参见下文表 3。表 3 受和不受艾美赛珠单抗影响的凝血试验结果受艾美赛珠单抗影响的结果 不受艾美赛珠单抗影响的结果活化部分凝血活酶时间（aPTT）Bethesda 法测定的 FVIII 抑制物滴度（凝血法）以 aPTT 为基础的一步法单因子测定 （如FVIII 活性）以 aPTT 为基础的活化蛋白 C 抵抗（APC-R）活化凝血时间（ACT）Bethesda 法测定的 FVIII 抑制物滴度（牛凝血酶显色法）凝血酶时间（TT）以凝血酶原时间 （PT） 为基础的一步法单因子测定显色法单因子测定（FVIII 除外）*免疫法测定（如 ELISA、比浊法）凝血因子的遗传学检测（如凝血因子 VLeiden，凝血酶原 20210）*关于显色法 FVIII 活性测定的内容见本章节后续文字内容。显色法测定 FVIII 活性可采用人或牛凝血蛋白进行。含人凝血因子的测定方法受艾美赛珠单抗影响， 可能高估艾美赛珠单抗的临床止血效果。 相反， 含牛凝血因子的测定方法对艾美赛珠10单抗不敏感（未测到活性），可用于监测内源性或输注外源性FVIII 的活性，或测定抗 FVIII 抑制物滴度。存在 FVIII 抑制物的情况下，艾美赛珠单抗仍具有活性，所以在使用 Bethesda 凝血法测定FVIII 抑制功能时， 将产生假阴性结果。 因此， 可以采用牛血清Bethesda 显色法测定 FVIII 活性，该方法对艾美赛珠单抗不敏感。由于艾美赛珠单抗的半衰期较长，以上对凝血试验结果的影响可能最长持续至末次给药后6 个月（参见

，清除）。

避孕育龄期女性在艾美赛珠单抗治疗期间，以及停止艾美赛珠单抗治疗后至少 6 个月内，应当使用有效的避孕措施。妊娠尚未在妊娠妇女中进行艾美赛珠单抗的临床研究，未明确药物是否会造成重大出生缺陷和流产。艾美赛珠单抗尚未开展动物生殖研究。目前尚不明确妊娠女性接受艾美赛珠单抗治疗是否可能危害胎儿， 或影响生殖能力。 妊娠和产后阶段血栓形成风险增加， 且多种妊娠并发症与弥散性血管内凝血 （DIC） 发生相关。 只有当母体潜在获益大于胎儿潜在风险时， 才应在妊娠期使用艾美赛珠单抗。临产与分娩目前尚未明确艾美赛珠单抗在临产与分娩时的用药安全性。哺乳期用药目前尚不清楚艾美赛珠单抗是否分泌至人乳。 尚未开展评估艾美赛珠单抗对乳汁分泌影响，或乳汁中是否含有艾美赛珠单抗的研究。 已知人乳中存在人IgG， 因此应全面考虑哺乳给婴儿带来的发育、 健康获益， 母亲对艾美赛珠单抗的临床需求， 以及艾美赛珠单抗或母亲潜在状况对哺乳期婴儿造成的任何潜在不良影响。生育力目前尚无本品对人类生育力影响的数据。 因此， 本品对男性和女性生育力的影响尚不明确。

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已经在儿童患者中确立 了艾美赛珠单抗的安全性和有效性。两项随机试验（ HAVEN 3 和HAVEN 1） 和两项单臂试验 （HAVEN 4 和 HAVEN 2） 支持艾美赛珠单抗用于存在或不存在FVIII抑制物的 A 型血友病儿童患者。这四项临床研究包括 107 例在以下年龄组的儿童患者：47 例青少年（12 岁至<18 岁）、55例儿童（2 岁至＜12 岁）和 5 例婴儿（1 个月至＜2 岁）（参见

）。安全性和有效性数据与成人患者一致。儿童患者接受艾美赛珠单抗治疗的不良反应类型与 A 型血友病成人患者基本相似 （参见

）。在不同年龄段患者中， 按同等基于体重剂量给药， 艾美赛珠单抗的稳态血浆谷浓度相似 （参见

）。

尚未专门研究艾美赛珠单抗在老年患者中的安全性和有效性。艾美赛珠单抗临床研究包括了 13 例 65 岁及以上的患者（无受试者年龄大于 77 岁）。相对生物利用度随着年龄的增长而降低，但在< 65 岁和≥ 65 岁的患者之间，艾美赛珠单抗药代动力学未观察到具有临床意义的差异（参见药代动力学）。临床研究中尚未纳入足够的 65 岁以上患者，来确定是否与年轻患者的应答不同。报告的临床用药经验未发现老年患者和年轻患者的疗效存在差异。

艾美赛珠单抗尚未进行充分或良好对照的药物相互作用研究。临床经验表明艾美赛珠单抗与 aPCC 之间存在药物相互作用（见

及

项下临床试验）。临床前实验提示，艾美赛珠单抗与 rFVIIa 或 FVIII 联合给药，可能引起血液高凝状态。艾美赛珠单抗可增强凝血功能，因此治疗出血所需的凝血因子剂量可能低于未使用艾美赛珠单抗预防时的剂量。

12艾美赛珠单抗药物过量的经验有限。意外的药物过量可能导致血液高凝状态。患者如果接受了意外的过量药物，应立即联系医生，并接受密切监测。

在四项临床研究[三项成人和青少年研究（HAVEN 3、HAVEN 1 和 HAVEN 4）和一项儿童研究 （HAVEN 2）]中评估了存在或不存在 FVIII 抑制物的 A 型血友病患者接受艾美赛珠单抗进行常规预防治疗的有效性。在成人和青少年中的临床研究HAVEN 3 – 不存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者HAVEN 3 研究是一项随机、多中心、开放性、III 期临床试验，在 152 例不存在凝血因子VIII 抑制物，既往接受凝血因子 VIII 按需或预防性治疗的成人和青少年男性（年龄≥ 12 岁且≥40 kg ）A 型血友病患者中进行。患者被随机分配至艾美赛珠单抗预防治疗组（A 组、B 组、D组）或无预防治疗组 （C 组）， 其中接受艾美赛珠单抗预防治疗组的患者在前四周内每周一次接受 3 mg/kg 艾美赛珠单抗皮下注射，之后接受每周一次 1.5 mg/kg（A 和 D 组）或每两周一次 3mg/kg（B 组）；无预防性治疗组（C 组）的患者在完成至少 24 周无预防治疗后，可转换为艾美赛珠单抗（每两周一次 3 mg/kg）治疗。如出现两次或更多次符合规定出血类型（即在稳态下发生自发性和临床显著的出血），对于 A 和 B 组的患者，24 周后允许剂量上调至 3 mg/kg 每周一次；D 组患者在发生第二次符合规定类型的出血后可上调剂量。 在进行分析时，5 名患者接受上调后的维持剂量。既往接受凝血因子 VIII 按需治疗的 89 名患者以 2:2:1 的比例随机接受艾美赛珠单抗每周一次（A 组；N = 36 ）、艾美赛珠单抗每两周一次（B 组；N = 35 ）或无预防性治疗（C 组；N =18），并按既往 24 周的出血率（< 9 或≥ 9）分层。63 名既往接受过预防性 FVIII 治疗的患者被纳入 D 组，以接受艾美赛珠单抗（每周一次 1.5 mg/kg）。该研究的主要目的是以需要凝血因子治疗的出血次数为评价指标，评估既往接受凝血因子VIII 按需治疗的患者中， 艾美赛珠单抗预防治疗每周一次 （A 组） 或每两周一次 （B 组）相比不进行预防治疗（C 组）的有效性。该研究的其他目的包括通过对 A 组或 B 组与 C 组进行比较，评估艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血次数、自发出血次数、关节出血次数和靶关节出血次数的有效性（见表 4）；并使用偏好调查对患者治疗偏好进行评估。在入选前参加非干预性研究（NIS）的患者（D 组）中，艾美赛珠单抗预防的疗效也与既往预防性凝血因子 VIII 治疗进行比较（见表 5）。只有来自 NIS 的患者被纳入此比较，因为出血和治疗数据采集与 HAVEN 3 中数据采集的细分程度相同。下表 4 对艾美赛珠单抗预防组与无预防组接受治疗的出血率、所有出血率、接受治疗的自13发性出血率、接受治疗的关节出血率和接受治疗的靶关节出血率进行了比较。表 4 HAVEN 3：艾美赛珠单抗预防治疗组与无预防治疗组相比，年龄≥12 岁且不存在凝血因子 VIII 抑制物患者的年化出血率终点

无预防治疗（N = 18）

艾美赛珠单抗1.5 mg/kg每周一次（N = 36）

艾美赛珠单抗3 mg/kg每两周一次（N = 35）接受治疗的出血ABR（95% CI）a 38.2(22.9;63.8) 1.5(0.9;2.5) 1.3(0.8;2.3)降低%（95% CI），P值 NA 96% (92.5%;98.0%),< 0.000197% (93.4%;98.3%),< 0.00010次出血的患者%（95% CI） 0.0(0.0;18.5) 55.6(38.1;72.1) 60.0(42.1;76.1)中位ABR（IQR） 40.4(25.3;56.7) 0(0;2.5) 0(0;1.9)所有出血ABR（95% CI） a 47.6(28.5;79.6) 2.5(1.6;3.9) 2.6(1.6;4.3)降低%（95% CI），P值 NA 95% (90.1%; 97%),<0.000194% (89.7%; 97%),<0.00010次出血的患者%（95% CI） 0 (0.0;18.5) 50(32.9;67.1) 40(23.9;57.9)中位ABR（IQR） 46.9(26.1;73.9) 0.6(0;3.9) 1.6(0;4.0)接受治疗的自发性出血ABR（95% CI） a 15.6(7.6;31.9) 1.0(0.5;1.9) 0.3(0.1;0.8)降低%（95% CI），P值 NA 94% (84.9%;97.5%),<0.000198% (94.4%;99.4%),<0.00010次出血的患者%（95% CI） 22.2(6.4;47.6) 66.7(49.0;81.4) 88.6(73.3;96.8)中位ABR （IQR） 10.8(2.1;26.0) 0(0;1.3) 0(0; 0)接受治疗的关节出血ABR（95% CI）a 26.5(14.67;47.79) 1.1(0.59;1.89) 0.9(0.44;1.67)降低%（95% CI），P值 NA 96% (91.5%;98.1%),<0.000197% (93%;98.5%),<0.00010次出血的患者%（95% CI） 0(0;18.5) 58.3(40.8;74.5) 74.3(56.7;87.5)中位ABR（IQR） 21.3(14.5;41.3) 0(0;1.9) 0(0;1.3)接受治疗的靶关节出血ABR（95% CI） a 13.0(5.2;32.3) 0.6(0.3;1.4) 0.7(0.3;1.6)降低%（95% CI），P值 NA 95% (85.7%;98.4%),<0.000195% (85.3%;98.2%),<0.00010次出血的患者%（95% CI） 27.8(9.7;53.5) 69.4(51.9;83.7) 77.1(59.9;89.6)中位ABR（IQR） 12.8(0;39.1) 0(0;1.4) 0(0; 0)ABR= 年化出血率；CI= 置信区间；IQR=四分位距，第25百分位数至第75百分位数；NA =不适用a 基于负二项回归模型。14

在 HAVEN 3 临床研究的患者自身比较分析中，艾美赛珠单抗预防与入选前在 NIS 中采集的既往 FVIII 预防相比，接受治疗的出血率降低（68%），并具有统计学意义（p < 0.0001） （见表 5）。表 5 HAVEN 3 ：艾美赛珠单抗预防治疗与既往凝血因子 VIII 预防治疗相比的年化出血率（接受治疗的出血）的患者自身比较终点D 组 NIS：既往接受预防性FVIII 治疗（N=48）D 组：艾美赛珠单抗1.5 mg/kg，每周一次（N=48）中位有效周期（周） 30.1 33.7接受治疗的出血ABR（95% CI）a 4.8（3.2;7.1） 1.5（1;2.3）降低%（95% CI），P 值 68%（48.6%;80.5%）, <0.00010 次出血的患者%（95% CI） 39.6 （25.8;54.7） 54.2 （39.2;68.6）中位 ABR（IQR） 1.8 （0;7.6） 0 （0;2.1）ABR= 年化出血率；CI= 置信区间；IQR=四分位距，第 25 百分位数至第 75 百分位数；a 基于负二项回归模型。

药理作用艾美赛珠单抗可桥接活化凝血因子 IX 和凝血因子 X，恢复缺失的活化凝血因子 VIII（有效止血所需凝血因子）的功能。 艾美赛珠单抗与FVIII 无结构相关性或序列同源性， 因此不会诱导或增强 FVIII 直接抑制物的产生。毒理研究遗传毒性尚未开展艾美赛珠单抗的遗传毒性试验。生殖毒性尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖毒性研究。在食蟹猴 26 周皮下给药毒性试验（给药剂量达 30mg/kg/周） 和4 周静脉给药毒性试验 （给药剂量达100 mg/kg/周） 中， 雄性和雌性食蟹猴未见生殖器官毒性变化。24致癌性尚未在动物中评估艾美赛珠单抗的致癌性。

通过对健康受试者数据的非房室模型分析，以及基于 389 例 A 型血友病患者数据的群体药代动力学分析，确定了艾美赛珠单抗的药代动力学特征。吸收A 型血友病患者进行皮下注射后， 吸收半衰期为1.6 天。A 型血友病患者在前 4 周接受多次皮下给药后（3 mg/kg 每周一次），艾美赛珠单抗的血浆谷浓度平均值（± SD）在第 5 周时升高到 52.6± 13.6 µ g/mL。 此后进行每周一次1.5 mg/kg、 每两周一次3 mg/kg、每4 周一次 6 mg/kg 推荐维持剂量给药， 血浆谷浓度分别稳定在血浆谷浓度分别稳定在 51.2 µ g/mL、46.9 µ g/mL和 38.5µ g/mL（图 1）。每周一次 1.5 mg/kg、每两周一次 3 mg/kg 或每 4 周一次 6 mg/kg 的推荐维持剂量在稳态下的平均（± SD）Ctrough、Cmax 和 Cmax/Ctrough 比例显示于表 15。表 15 平均（± SD）稳态艾美赛珠单抗浓度维持剂量参数 1.5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4WCmax, ss（µ g/mL） 55.1± 15.9 58.3± 16.4 67.0± 17.7Cavg, ss（µ g/mL） 53.7 ± 15.6 53.7 ± 15.6 53.7 ± 15.6Ctrough, ss （µ g/mL） 51.2± 15.2 46.9± 14.8 38.5± 14.2Cmax/Ctrough 比例 1.08± 0.03 1.26± 0.12 1.85± 0.47Cavg, ss =稳态下平均浓度；Cmax, ss =稳态下的最大血浆浓度；Ctrough, ss =在稳态下的谷浓度；QW =每周一次；Q2W =每两周一次；Q4W =每4周一次。来自群体PK模型的药代动力学参数。

在成人/青少年 （≥ 12 岁） 和儿童 （< 12 岁） 每周一次给药 （3 mg/kg/周， 为期4 周，然后 1.5 mg/kg/周）后观察到类似的 PK 特征（见图 2）。图 2： ≥ 12 岁患者（研究 HAVEN 1 和 HAVEN 3）与< 12 岁患者（研究 HAVEN 2）相比的平均血浆艾美赛珠单抗浓度与时间曲线25

在健康受试者中，在不同注射部位给予 1 mg/kg 皮下给药后的绝对生物利用度在 80.4%至93.1%之间。在腹部、上臂外侧和大腿进行皮下给药后，观察到相似的药代动力学特征。艾美赛珠单抗可在这些部位交替给药（参见

）。分布健康受试者单次静脉注射 0.25 mg/kg 艾美赛珠单抗后，稳态分布容积为 106 mL/kg（即 70kg 成年人为 7.4 L）。艾美赛珠单抗预期不用于静脉给药（参见

）。A 型血友病患者接受多次艾美赛珠单抗皮下给药后的表观分布容积（V/F，基于群体 PK 分析估计）为 10.4 L。代谢尚未对艾美赛珠单抗的代谢进行研究。IgG 抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢， 随后清除或由机体重复使用。清除对健康受试者进行 0.25 mg/kg 静脉给药后，艾美赛珠单抗总清除率为 3.26 mL/kg/天（即 70kg 成年人为 0.228 L/天），平均终末半衰期为 26.7 天。健康受试者接受单次皮下注射后，消除半衰期约为 4~5 周。A 型血友病患者接受多次皮下注射后，表观清除率为 0.271 L /天，表观消除半衰期为 26.9天。剂量线性关系

26在 0.3~6 mg/kg 剂量范围，A 型血友病患者接受每周一次皮下给药后， 表现出与剂量成比例的药代动力学特征。特殊人群中的药代动力学肾功能损伤尚未开展肾功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。在群体药代动力学分析中， 大多数A 型血友病患者的肾功能正常 （N = 332； 肌酐清除率[CLcr]≥90 mL/min）或有轻度肾功能损伤（N = 27；CLcr 为 60-89 mL/min）。只有 2 例患者存在中度肾功能损伤（CLcr 为 30-59 mL/min）。中度肾功能损伤患者的用药经验非常有限。没有患有重度肾功能损伤患者的数据。轻度肾功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肾脏排泄，因此预计无需调整肾功能损伤患者的治疗剂量。肝功能损伤尚未开展肝功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。根据美国国家癌症研究所（NCI）的肝功能不全标准定义肝功能损伤。群体药代动力学分析中，大部分 A 型血友病患者的肝功能正常 （胆红素和AST ≤ 正常范围上限 [ULN]，N=300） 或轻度肝功能损伤（胆红素≤ ULN 且 AST > ULN，或胆红素< 1.0~1.5 × ULN且任意 AST，N=51）。仅 6 例患者有中度肝功能损伤（1.5 × ULN <胆红素≤ 3 × ULN 且任何 AST）。轻度或中度肝功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肝脏代谢，因此预计无需调整肝功能损伤患者的治疗剂量。儿童在群体药代动力学分析中， 包括了5 例婴儿 （≥1 个月~<2 岁）、55 例儿童 （≥2 岁~<12 岁）和 50 例青少年 （12~<18 岁）A 型血友病患者的数据， 评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。儿童的艾美赛珠单抗药代动力学特征不受年龄影响。老年人在群体药代动力学分析中， 包括了13 例≥65 岁患者 （无年龄大于77 岁患者） 的数据， 评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。艾美赛珠单抗的相对生物利用度随着年龄的升高而降低， 但<65 岁患者与≥ 65 岁患者之间艾美赛珠单抗的药代动力学特征差异不具有临床意义。种族27在 A 型血友病患者中进行的群体药代动力学分析表明，种族对艾美赛珠单抗药代动力学特征没有影响。无需在不同种族间调整剂量。

2 ℃～8 ℃避光贮存。请勿冷冻。请勿振摇。

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29附：使用说明本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。本品注射液药瓶仅供一次性使用。若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿将不同浓度的艾美赛珠单抗注射液混合使用。本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。注射器、移液针和注射针的选择：本品溶液注射体积不超过 1 mL 时应采用 1 mL 注射器，注射体积为 1 mL 至 2 mL 时应采用 2~3 mL 注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过 2 mL，需分次注射。根据给药方法 （如给药准确度、 皮下注射） 、 药物性质 （如黏度） 及药物与器械材料之间的相容性， 制定了注射器、 移液针和注射针的选择标准。 为确保正确和安全地给药， 应遵循如下标准。1 mL 注射器：选择标准：透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，带Luer-Lok™针头（或 Luer Slip针头），刻度为 0.01 mL，无菌，仅用于注射，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。2~3 mL 注射器：选择标准：透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，带 Luer-Lok™针头（或 LuerSlip 针头），刻度为 0.1 mL，无菌，仅用于注射，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。移液针：选择标准：不锈钢材质，带 Luer-Lok™接口（或 Luer Slip 接口），无菌，规格 18G，长度 25~40 mm (1''~1½'')，钝针（单斜式）或半钝针，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原。注射针：选择标准：不锈钢材质，带 Luer-Lok™接口（或 Luer Slip 接口），无菌，规格 26G（可接受范围：25~27 G），长度最好为9 mm (3/8'') 或最长 13 mm (½'')，一次性使用，不含乳胶成分，且无致热原，带有安全性防护罩的针头更佳。

使用前，将药瓶置于室温清洁平面约 15 分钟，避免阳光直射。请勿使用其他方法预热药瓶。用肥皂和清水彻底清洗双手。

使用酒精棉片清洁选定注射部位区域的皮肤。等待约 10 秒钟使皮肤干燥。注射前不得触摸清洁后的皮肤， 不得向清洁后的皮肤扇风或吹气。

 大腿（前侧中部） 胃部区域（腹部），肚脐周围半径 5 cm 区域除外30 上臂外侧（仅照料者注射时）每次注射应当选择不同的注射部位，与前一次注射区域至少间隔 2.5cm。请勿选择可能与皮带或腰带摩擦的区域注射。 请勿选择有痣、 疤痕、 瘀青区域注射， 请勿在皮肤压痛、发红、变硬、破损的区域注射。

步骤 1 取下瓶盖，清洁顶部

● 取下瓶盖。 ● 使用酒精棉片清洁瓶塞顶部。● 瓶盖应丢弃至锐器盒内。步骤 2 将移液针头安装到注射器上

● 按压后顺时针旋转针头，直至移液针头完全固定在注射器上。● 缓慢向后拉动注射器推杆，吸入空气，吸入量与处方剂量相同。

步骤 3 移除移液针帽

● 移液针头针尖朝上拿取注射器。● 小心向上朝外拔开移液针帽。请勿丢弃针帽，将其置于清洁平面上。药液转移后，仍需重新套上针帽。● 移除针帽后，请勿触碰针头或将针头插在物体表面。

步骤 4 向药瓶注入空气

● 将药瓶放在平坦的桌面上， 注射器垂直朝下，将移液针头插入瓶塞中心。● 针头留在瓶内， 旋转倒置药瓶。● 针尖朝上，推动注射器推杆将空气注入药液上方。● 手指抵住注射器推杆。连接后拧紧31● 请勿将空气注入药液中。

步骤 5 将药液转移至注射器内

● 向下滑动针头，使针尖没入药液中。● 缓慢向后拉动注射器推杆，抽入药液，抽吸量应超过处方剂量。● 小心不要将注射器推杆从注射器内拔出。重要提示：如果处方剂量高于瓶内药量，吸出所有药液后，参考下文“合并药瓶药液”部分操作示意。

步骤 6 去除气泡

● 针头留在瓶内，检查注射器内有无较大的气泡。过大的气泡可能导致注射剂量减少。● 对于较大的气泡，手指轻轻弹动注射器筒，直至气泡移动至注射器顶端。移动针尖至药液上方，缓缓推动注射器推杆排出空气。● 如果注射器内的药量恰好或低于处方剂量，移动针尖至药液内，缓慢向后拉动注射器推杆，直到抽取的药量超过处方剂量。● 注意不要将注射器推杆从注射器内拔出。● 重复上述步骤直至较大的气泡排出。注：继续下一步操作之前，确保注射器内的药量达到注射剂量。如果无法抽取所有药液，将药瓶向上直立或稍微倾斜，抽出剩余药液。请勿使用移液针头注射艾美赛珠单抗，可能造成疼痛和出血等损伤。步骤 7 移液针头重新盖帽