艾考恩丙替片

艾考恩丙替片说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用警告：治疗后乙型肝炎急性恶化本品未批准用于治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染，且尚未在合并感染 HIV-1 和HBV 的患者中确定有效性及安全性。已有报告指出，合并感染 HIV-1 和 HBV且停用包含恩曲他滨和 （或） 富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF） 片的患者出现了乙型肝炎严重急性恶化。 停用本品也可能发生乙型肝炎严重急性恶化， 因此， 对于停止本品治疗的 HIV 和 HBV 合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行肝功能的严密监测。 如果条件适当， 可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗。（参见

）a)

通用名称： 艾考恩丙替片商品名称： 捷扶康® Genvoya英文名称： Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine and Tenofovir AlafenamideFumarate Tablets汉语拼音： Ai Kao En Bing Ti Pianb)

本品为复方制剂，每片含 150mg 艾维雷韦，150mg 考比司他，200mg 恩曲他滨和 10mg 丙酚替诺福韦。c)

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。d)

适用于治疗人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染的且无任何与整合酶抑制剂类药物、 恩曲他滨或替诺福韦耐药性相关的已知突变的成人和青少年 （年龄12岁及以上且体重至少为35kg） （参见

和

） 。e)

每片含 150mg 艾维雷韦，150mg 考比司他，200mg 恩曲他滨和 10mg 丙酚替诺福韦。f)

应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。剂量成人和年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35kg 的青少年每日一次，每次一片，随食物服用。如果患者在正常服药时间的 18 小时内漏服一剂艾考恩丙替片，则患者应尽快随食物补服一剂， 并恢复正常服药时间。 如果患者漏服一剂艾考恩丙替片超过18 小时，则患者不应服用漏服的剂量，仅恢复正常服药时间即可。如果患者在服用艾考恩丙替片后 1 小时内呕吐，则应再服用一片。老年人对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量（参见

） 。肾功能损害对于肌酐清除率（CrCl） 估值≥30mL/min的成人或青少年 （年龄至少为12岁且体重至少为35kg） ，无需调整艾考恩丙替片的剂量。对于CrCl估值<30mL/min的患者， 不应使用艾考恩丙替片进行治疗， 因为该人群中使用艾考恩丙替片的可用数据有限（参见

） 。对于在治疗期间CrCl估值下降至低于30mL/min的患者，则应停用艾考恩丙替片（参见

） 。肝功能损害在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者中无需调整艾考恩丙替片的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中进行艾考恩丙替片的研究； 因此， 不推荐将艾考恩丙替片用于重度肝功能损害患者（参见

和

） 。儿童人群尚未确定在12岁以下或体重<35kg的儿童中艾考恩丙替片的安全性和疗效。尚无可用数据。给药方法口服，每日一次，随食物服用（参见

） 。不可咀嚼、碾碎或掰开服用。g)

安全性特征总结不良反应评估是基于所有 2期和3期研究（研究中2,396名患者接受了艾考恩丙替片治疗）的安全性数据。 144周临床研究中报告最常见的不良反应为恶心（11%） 、 腹 泻 （7% ） 和 头 痛 （6% ） （ 来 自3期临床研究 GS-US-292-0104 和GS-US-292-0111中866名成人初治者接受艾考恩丙替片治疗的汇总数据） 。不良反应总结表按照系统器官分类和发生频率，在表1中列出了以下不良反应。关于发生频率定义如下：非常常见（≥1/10） 、常见（≥1/100至<1/10） 、少见（≥1/1,000至<1/100）。表1：不良反应总结列表频率 不良反应血液及淋巴系统疾病少见： 贫血1精神疾病常见： 异常梦魇少见： 抑郁2神经系统疾病常见： 头痛、头晕胃肠道疾病非常常见： 恶心常见： 腹泻、呕吐、腹痛、肠胃胀气少见： 消化不良皮肤及皮下组织疾病常见： 皮疹少见： 血管性水肿1,3、瘙痒症全身性疾病与用药部位状况常见： 疲劳1. 在艾考恩丙替片的3期临床研究中未观察到此不良反应， 但在恩曲他滨与其他抗反转录病毒药物合用时的临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。2. 在艾考恩丙替片3期临床研究中未观察到此不良反应， 但在艾维雷韦与其他抗反转录病毒药物合用时的临床研究中确定了此不良反应。3. 在恩曲他滨的上市后监测中确定了此不良反应，但在恩曲他滨成人随机对照临床研究或儿童HIV临床研究中未观察到此不良反应。基于这些临床研究（n=1,563）中暴露于恩曲他滨的患者总数，通过统计方法将其估为“少见”这一频率类别。

特定不良反应的说明代谢参数抗反转录病毒治疗期间体重及血脂和血糖水平可能会增加（参见

） 。免疫重建炎性综合征伴有严重免疫缺陷的HIV感染患者在联合抗反转录病毒治疗（ CART）开始时， 可能会出现无症状或残余机会性感染引起的炎症性反应。 此外， 还报告了自身免疫疾病（如格雷夫斯病） ；然而，所报告的发病时间变化较大，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生（参见

） 。骨坏死已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。尚不清楚此发生频率（参见

） 。血清肌酐变化考比司他会增加血清肌酐，因为其可抑制肾小管分泌肌酐而不影响肾小球功能。在艾考恩丙替片临床研究中，至治疗第2周时血清肌酐有所增加，此后至144周时保持稳定。在初治患者 中，治疗 144周后观察到基线变化的平均值为0.04±0.12mg/dL（3.5±10.6μmol/L）。第144周时，艾考恩丙替片组相对于基线的平均增幅小于艾维雷韦 150mg/考比司他150mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦酯（富马酸盐形式）245mg（E/C/F/TDF）组（差异-0.04，p<0.001）。血脂实验室检测变化在初治患者的研究中，第144周时在两个治疗组中观察到空腹血脂参数总胆固醇、直接低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及甘油三酯相对于基线均有所增加。 第144周时， 与E/C/F/TDF组相比， 艾考恩丙替片组中这些参数相对于基线的中位增幅较大（对于两治疗组在空腹总胆固醇、直接LDL和HDL胆固醇及甘油三酯方面的差异， p<0.001） 。第144周时艾考恩丙替片组中总胆固醇与HDL胆固醇之比相对于基线的中位 （Q1,Q3） 变化为0.2（-0.3,0.7），E/C/F/TDF组中该数据为0.1（-0.4,0.6） （对于治疗组之间的差异，p=0.006）。儿童人群在一项开放标签临床研究 （GS-US-292-0106） 中， 评估了艾考恩丙替片在年龄为 12 至<18 岁，HIV-1 感染的初治儿童患者中的安全性 （至第48 周） 。 接受艾考恩丙替片治疗的 50 名青少年患者的安全性特征与成人类似 （参见

） 。其他特殊人群肾功能损害患者在一项开放标签临床研究 （GS-US-292-0112） 中， 评估了艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法计算肾小球滤过率估值

：30-69mL/min） ， 初治 （n=6） 或病毒得到抑制 （n=242）的248名HIV-1感染患者中的安全性（至第144周） 。艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害患者中的安全性特征与肾功能正常患者类似（参见

） 。HIV 和 HBV 合并感染的患者在一项开放标签临床研究（GS-US-292-1249）中，针对接受HIV治疗的72名HIV/HBV合并感染患者评估了艾考恩丙替片的安全性 （至第48周） ， 研究中的患者从另一种抗反转录病毒方案 （69/72名患者采用含有富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF）的方案） 转到艾考恩丙替片治疗。 基于这些有限的数据， 艾考恩丙替片在HIV/HBV合并感染患者中的安全性特征与HIV-1单一感染患者类似。h)

既往对本产品中所含活性成分或任一辅料出现过敏反应的患者。由于可能会出现严重或危及生命的不良反应、 失去病毒学应答以及可能对艾考恩丙替片产生耐药性，因此禁止与以下药品合用（参见

 α1-肾上腺素受体拮抗剂：阿夫唑嗪 抗心律失常药：胺碘酮、奎尼丁 抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英 抗分支杆菌药：利福平 麦角衍生物：双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺 胃肠促动力剂：西沙必利 中草药：圣约翰草（Hypericumperforatum） HMGCo-A还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀 精神安定药：鲁拉西酮、匹莫齐特 PDE-5抑制剂：用于治疗肺动脉高压的西地那非 镇静药/安眠药：经口给予型咪达唑仑、三唑仑i)

虽然已证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险，但是无法排除残余风险。应按照国家指南采取防止传播的预防措施。合并感染 HIV 和乙肝或丙肝病毒的患者对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙肝或丙肝患者， 出现严重且可能会致命的肝脏不良反应的风险升高。尚未确定艾考恩丙替片在合并感染HIV-1和丙肝病毒（HCV）的患者中的安全性和疗效。丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒 （HBV） 具有活性。 在合并感染HIV和HBV的患者中， 停止艾考恩丙替片治疗可能会导致肝炎严重急性恶化。 对于停止艾考恩丙替片治疗的HIV和HBV合并感染患者， 应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行严密监测。肝脏疾病尚未确定艾考恩丙替片在有基础肝脏疾病患者中的安全性和疗效。对于原先存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者，CART期间肝功能异常的频率增加， 应根据标准临床实践进行监测。 如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性单独使用核苷类似物 （包括恩曲他滨， 本品的成分之一和富马酸替诺福韦二吡呋酯， 替诺福韦的另一个前体药物） 治疗或联用其他抗反转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告， 包括出现致死病例。 任何患者的临床或实验室结果提示存在乳酸性酸中毒或显著肝毒性 （可能包括肝肿大和脂肪变性，即使转氨酶没有显著升高） ，应暂停艾考恩丙替片治疗。体重和代谢参数抗反转录病毒治疗期间体重、 血脂水平和血糖水平可能会增加。 这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。 在一些病例中有证据表明血脂受到治疗影响， 而尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。 对于血脂和血糖监测 HIV治疗指南已有提及。临床上应适时控制血脂异常。宫内暴露后线粒体功能障碍核苷 （酸） 类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响， 在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在 子宫内和/或出生后暴露于核苷类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍； 此类线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。 报告的主要不良反应为血液学疾病 （贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症） ，这些事件通常为一过性事件。 较为罕见地报告了一些迟发性神经系统疾病 （张力亢进、 痉挛、 行为异常） 。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性事件还是永久性事件。对于子宫内暴露于核苷 （酸） 类似物且出现不明病因的严重临床检查异常 （特别是神经学检查异常） 的任何儿童， 应考虑到这些结果。 这些检查结果不会影响在孕妇中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的当前国家指南。免疫重建炎性综合征伴有严重免疫缺陷的 HIV 感染患者在 CART 开始时，可能会出现无症状或残余条件致病菌引起的炎症性反应， 该反应可能会导致出现严重的临床状况或加重症状。 通常， 在开始CART 后最初几周或几个月便观察到该等反应。 相关实例包 括 巨 细 胞 病 毒 视 网 膜 炎 、 全 身 性 和/ 或 局 灶 性 分 枝 杆 菌 感 染 和肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）肺炎。 应当评估任何炎症性症状， 必要时应给予治疗。此外，曾报告在免疫再激活期间出现了自身免疫疾病（如格雷夫斯病） ；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生。机会性感染接受艾考恩丙替片或任何其他抗反转录病毒治疗的患者可能会继续出现机会性感染和其他HIV感染并发症，因此应由具备HIV相关疾病患者治疗经验的医生继续对该等患者进行密切的临床观察。骨坏死虽然病因被视为多因素型 （包括皮质类固醇使用、 饮酒、 严重免疫抑制、 身体质量指数较高） ，但是在患有晚期HIV 疾病和/或长期暴露于 CART 的患者中报告的骨坏死病例尤其多。 如果患者出现关节疼痛、 关节僵硬或活动困难， 应建议其寻求医疗建议。肾毒性无法排除因丙酚替诺福韦给药导致长期暴露 于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（参见

） 。与其他药品合用某些药品不应与艾考恩丙替片合用（参见

和

） 。艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用（参见

） 。艾考恩丙替片不应与用于 HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用（参见

） 。避孕要求育龄期女性患者应使用含至少 30µg炔雌醇并含诺孕酯作为结合孕激素的激素类避孕药或替代的可靠避孕方法 （参见

和

） 。 尚不清楚合用艾考恩丙替片与含除诺孕酯外的其他结合孕激素的口服避孕药的影响，因此应当避免合用。辅料艾考恩丙替片含一水乳糖。 因此， 患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用本品。对驾驶及操作机械能力的影响应该告知患者在艾考恩丙替片治疗期间已有头晕事件的报告。j)

育龄女性/男性和女性避孕使用艾考恩丙替片的同时应采取有效的避孕措施 （参见

和

） 。妊娠尚未在妊娠女性中对艾考恩丙替片或其组分开展充分且有良好对照的研究。尚无妊娠女性使用艾考恩丙替片的数据或仅有有限数据（不足300例妊娠结局） 。然而， 大量关于妊娠女性的数据 （超过1,000例暴露） 表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究结果表明单独给予艾维雷韦、考比司他或恩曲他滨对生育力参数、妊娠、 胎仔发育、 生产或产后发育均无直接或间接的有害影响。 丙酚替诺福韦动物研究已显示， 未出现丙酚替诺福韦对生育力参数、 妊娠或胎仔发育产生有害影响的迹象（参见

） 。只有当对胎儿的潜在获益大于潜在危险时， 才应在妊娠期使用艾考恩丙替片。哺乳尚不清楚艾维雷韦、 考比司他或丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。 恩曲他滨会分泌到人乳中。 动物研究已显示， 艾维雷韦、 考比司他和替诺福韦会分泌到乳汁中。关于新生儿/婴儿中艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和替诺福韦影响的信息尚不充分。因此，哺乳期间不应使用艾考恩丙替片。为避免将HIV传播给婴儿，建议感染HIV的女性在任何情况下都不要进行母乳喂养。生育力尚无艾考恩丙替片用于人类的生育力相关数据。在动物研究中，艾维雷韦、考比司他、 恩曲他滨和丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响 （参见

） 。动物数据艾维雷韦在暴露量 （AUC） 分别比人每日推荐剂量150mg下暴露量高约16和30倍的剂量下，艾维雷韦对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（大鼠为妊娠第 7 天至第 17 天，兔为妊娠第 7 天至第 19 天） 经口给予艾维雷韦 （大鼠剂量为0、300、1000 和 2000mg/kg/天，兔剂量为 0、50、150 和 450mg/kg/天） 。大鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的 23 倍和 0.2 倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中，大鼠从妊娠第 7 天至第 20 天经口给予艾维雷韦 0、300、1000 和 2000mg/kg。在 2000mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量是人每日推荐剂量下暴露量的 18 倍。在高达 2000mg/kg/d剂量下的围产期毒性研究期间， 在哺乳期第14 天给药后 30 分钟测得的平均艾维雷韦乳汁/血浆比为 0.1。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量 150mg 下暴露量高约 18 倍的大鼠子代中，生育力正常。考比司他雄性或雌性大鼠中，当暴露量（AUC）比人每日推荐剂量 150mg 下暴露量高 4 倍时，考比司他对大鼠生育力未见影响。妊娠大鼠在妊娠第 6 至 17 天经口给予考比司他 0、25、50、125mg/kg/天。在 125mg/kg/天的母体毒性剂量下可见着床后丢失率增加及胎仔体重减少。剂量高达 125mg/kg/d 时未见畸形。 在妊娠雌性动物中，50mg/kg/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高 1.6 倍。妊娠兔在妊娠第 7 至 20 天经口给予考比司他 0、20、50 和 100mg/kg/天。 在100mg/kg/天的最高剂量下未见母体毒性或胚胎-胎仔毒性。100mg/kg/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高 3.8 倍。在大鼠围产期毒性研究中， 从妊娠第6 天至出生后第 20、21 或 22 天， 经口给予考比司他 0、10、30 和 75mg/kg。在 75mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量（AUC）是人每日推荐剂量下暴露量的 1.2 倍。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量 150mg 下暴露量高约 1.2 倍的大鼠子代中，生育力正常。恩曲他滨在雄性小鼠暴露量（AUC）比人每日推荐剂量 200mg 下暴露量高约 140 倍的剂量下或雄性和雌性小鼠暴露量比人每日推荐剂量下暴露量高约 60 倍的剂量下，恩曲他滨对小鼠生育力未见影响。妊娠小鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第 6 天至第 15 天，兔为妊娠第 7 天至第 19 天） 经口给予恩曲他滨 （小鼠剂量为250、500 和 1000mg/kg/天， 兔剂量为100、300 和 1000mg/kg/天） 。 小鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的 60 倍和 108 倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中， 小鼠给予恩曲他滨高达 1000mg/kg/天。 从产前 （宫内）至性成熟期间，暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露高约 60 倍的子代中未见与药物直接相关的明显不良影响。丙酚替诺福韦雄性大鼠从交配前 28 天开始给予丙酚替诺福韦， 雌性大鼠从交配前14 天至妊娠第 7 天给予丙酚替诺福韦，当剂量相当于人体剂量 155 倍（以体表面积计）时，对生育力、交配能力或早期胚胎发育均未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第 6 天至第 17 天，兔为妊娠第 7 天至第 20 天） 经口给予丙酚替诺福韦 （小鼠剂量为25、100 和 250mg/kg/天，兔剂量为 10、30 和 100mg/kg/天） 。在大鼠暴露量与人每日推荐剂量下暴露量相似、 兔暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的53 倍时， 未见明显胚胎-胎仔毒性。 丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦。 在大鼠和兔中观察到的替诺福韦暴露量分别为人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的 59 倍和 93 倍。由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦并且在大鼠和小鼠中观察到丙酚替诺福韦给药后与富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后相比有较低的替诺福韦暴露， 因此仅在大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的围产期毒性研究。 在哺乳期给药剂量高达 600mg/kg/天（妊娠第 7 天和哺乳期第 20 天的替诺福韦暴露量分别为本品人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的 14 和 21 倍）的子代未见不良影响。大鼠和猴的研究显示，替诺福韦可排泄至乳汁中。在围产期毒性研究期间，在富马酸替诺福韦二吡呋酯经口给药后 （高达600mg/kg/天） ， 替诺福韦可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第 11 天乳汁药物浓度可达到最高剂量组动物中位血浆药物浓度的约 24%。 泌乳恒河猴单次皮下注射替诺福韦30mg/kg 后， 替诺福韦可排泄至乳汁中。乳汁药物浓度高达血浆药物浓度的约 4%，导致乳汁药物暴露量（AUC）约为血浆药物暴露量的 20%。k)

尚未确定艾考恩丙替片在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。l)

对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量（参见

） 。m)

艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用。 因此， 未提供与其他抗反转录病毒产品（包括PI类和非核苷反转录酶抑制剂[NNRTI]）的药物间相互作用的相关信息（参见

） 。仅在成人中进行了相互作用的研究。艾考恩丙替片不应与用于治疗HBV感染的含丙酚替诺福韦、 替诺福韦酯、 拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用。艾维雷韦艾维雷韦主要由CYP3A代谢，对CYP3A有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾维雷韦暴露量。艾考恩丙替片与对 CYP3A有诱导作用的药品合用可能会导致艾维雷韦血浆浓度降低和艾考恩丙替片疗效降低 （参见

） 。 艾维雷韦可能具有诱导CYP2C9和/或可诱导尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）的潜力；因此，可能会降低这些酶的底物血浆浓度。考比司他考比司他是CYP3A的强机制性抑制剂，也是 CYP3A的底物。考比司他也是CYP2D6的弱抑制剂，并且在小范围内由CYP2D6代谢。对CYP3A有抑制作用的药品可能会降低考比司他的清除率，导致考比司他的血浆浓度升高。高度依赖于CYP3A代谢且首过代谢较高的药品对合用考比司他时造成的暴露量大幅增加最为敏感（参见“禁止合用”和

） 。考比司他是以下转运体的抑制剂：P-糖蛋白 （P-gp） 、 乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）、有机阴离子转运多肽（OA TP）1B1和OA TP1B3。与属于P-gp、BCRP、OA TP1B1或OA TP1B3底物的药品合用可能会导致该药物的血浆浓度升高。恩曲他滨体外研究和临床药代动力学、 药物间相互作用的研究已表明， 恩曲他滨与其他药品出现CYP介导的相互作用可能性较低。 恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和 /或合用药品的浓度。造成肾功能降低的药品可能会增加恩曲他滨浓度。丙酚替诺福韦丙酚替诺福韦由P-gp和BCRP转运。 对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收情况发生改变。 然而， 艾考恩丙替片治疗中合用考比司他时， 考比司他对P-gp产生近似最大抑制效应， 从而会增加丙酚替诺福韦的利用度， 其暴露量与单独给予丙酚替诺福韦25mg时的暴露量相当。 因此， 当与另一种P-gp和/或BCRP抑制剂（如酮康唑）合用时，预计艾考恩丙替片给药后的丙酚替诺福韦暴露量不会进一步增加。 尚不清楚合用艾考恩丙替片与黄嘌呤氧化酶抑制剂 （如非布索坦） 是否会增加替诺福韦的系统暴露量。体外研究和临床药代动力学、 药物间相互作用的研究已表明， 丙酚替诺福韦与其他药品出现CYP介导的药物相互作用可能性较低。 丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。 在体内， 丙酚替诺福韦不是CYP3A4的抑制剂。在体外，丙酚替诺福韦是OA TP的底物。OA TP和BCRP的抑制剂包括环孢霉素。禁止合用艾考恩丙替片与某些主要由 CYP3A代谢的药品合用可能会导致此类药品的血浆浓度增加， 从而可能会引起以下严重或危及生命的不良反应： 外周血管痉挛或局部缺血（如双氢麦角胺、麦角胺、麦角新碱） 、包括横纹肌溶解症在内的肌病（如辛伐他汀、洛伐他汀）、镇静作用延长或增强或呼吸抑制（如经口给予型咪达唑仑或三唑仑） 。 禁止艾考恩丙替片与其他主要由CYP3A代谢的药品 （如胺碘酮、 奎尼丁、 西沙必利、 匹莫齐特、 阿夫唑嗪和用于治疗肺动脉高压的西地那非）合用（参见

） 。艾考恩丙替片与某些对 CYP3A 有 诱 导 作 用 的 药 品 （ 如 圣 约 翰 草（Hypericumperforatum） 、利福平、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）合用可能会导致考比司他和艾维雷韦血浆浓度显著降低， 从而可能导致失去疗效和产生耐药性（参见

） 。其他相互作用在体外，考比司他和丙酚替诺福韦不是人类UGT1A1的抑制剂。尚不清楚考比司他、恩曲他滨或丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。表2列出了艾考恩丙替片的组分与可能合用的药品之间的相互作用（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“↔”表示无变化）。采用艾考恩丙替片或艾考恩丙替片的组分 （艾维雷韦、 考比司他、 恩曲他滨和丙酚替诺福韦） 作为单独药剂和/或联合用药开展相互作用的研究， 或艾考恩丙替片给药时可能发生的潜在药物间相互作用。表2：艾考恩丙替片的单一组分与其他药品间的相互作用按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议抗感染药抗真菌药酮康唑 （200mg， 每日二次）/艾维雷韦（150mg，每日一次）2

AUC:↑48%Cmin:↑67%Cmax:↔

当与艾考恩丙替片合用时，酮康唑和/或考比司他浓度可能会升高。当与艾考恩丙替片合用时， 酮康唑的最高日剂量不应超过200mg/天。 合用时， 必须谨慎， 且建议进行临床监测。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议伊曲康唑3伏立康唑3泊沙康唑3氟康唑未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，伊曲康唑、氟康唑和泊沙康唑的浓度可能会增加。

当与艾考恩丙替片合用时，伏立康唑的浓度可能会升高或降低。当与艾考恩丙替片合用时，应当 进行临床监测。 当与艾考恩丙替片合用时， 伊曲康唑的最高日剂量不应超过200mg/天。

建议评估效益/风险比，以证明伏立康唑与艾考恩丙替片合用的合理性。抗分支杆菌药利福布丁（150mg，每隔一日一次/艾维雷韦 （150mg， 每日一次）/考比司他（150mg，每日一次）利福布丁是一种强效 CYP3A诱导剂，与其合用可能显著降低考比司他和艾维雷韦的血浆浓度，从而可能导致失去疗效和产生耐药性。

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↑525%Cmin:↑394%Cmax:↑384%

AUC:↓21%Cmin:↓67%Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↓66%Cmax:↔不推荐艾考恩丙替片与利福布丁合用。

如果需要合用，则利福布丁的推荐剂量为150mg， 每周三次， 在固定日期给药（例如周一-周三-周五） 。由于预期去乙酰基 -利福布丁暴露量增加，因此需要增加对利福布丁相关不良反应（包括中性粒细胞减少和葡萄膜炎） 的监测。 尚未研究利福布丁的进一步剂量减少情况。应当记住， 每周二次150mg给药可能无法提供利福布丁最佳暴露量，从而导致产生利福霉素耐药性和治疗失败的风险。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议抗丙肝病毒药品来迪派韦（90mg，每日一次）/索磷布韦（400mg，每日一次）/艾维雷韦（150mg，每日一次）/考比司他（150mg，每日一次）/恩曲他滨（200mg，每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg，每日一次）

AUC:↑79%Cmin:↑93%Cmax:↑65%

AUC:↑47%Cmin:N/ACmax:↑28%

索磷布韦 代 谢 产 物

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

索磷布韦 代 谢 产 物

AUC:↑48%Cmin:↑66%Cmax:↔

） 。

无需对克拉霉素进行剂量调整。

CrCl 在 30mL/min和 60mL/min 之间

克拉霉素的剂量应减少50%。泰利霉素 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与艾考恩丙替片合用时，泰利霉素和/或考比司他的浓度可能会改变。当与艾考恩丙替片合用时，建议进行临床监测。抗惊厥药卡马西平（200mg，每日二次）/艾维雷韦（150mg，每日一次）/考比司他（150mg，每日一次）卡马西平是一种强效 CYP3A诱导剂，与其合用可能显著降低考比司他的血浆浓度。

AUC:↓69%Cmin:↓97%Cmax:↓45%

AUC:↓84%Cmin:↓90%Cmax:↓72%

AUC:↑43%Cmin:↑51%Cmax:↑40%

卡马西平-10,11-环氧化物：AUC:↓35%Cmin:↓41%Cmax:↓27%卡马西平会降低艾维雷韦和考比司他的血浆浓度，这可能导致失去疗效并产生耐药性。禁止合用艾考恩丙替片与卡马西平 （参见

） 。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议糖皮质激素所有皮质类固醇（皮肤产品除外）主要由CYP3A代谢的皮质类固醇（包括倍他米松、 布地奈德、 氟替卡松、 莫米松、 泼尼松、 去炎松） 。未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与艾考恩丙替片合用时，这些药品的血浆浓度可能会升高，导致血清皮质醇浓度降低。艾考恩丙替片与CYP3A代谢的皮质类固醇（如丙酸氟替卡松或其他吸入型或经鼻皮质类固醇）合用可能会增加出现系统性皮质类固醇影响（包括 Cushing综合征和肾上腺抑制）的风险。

不建议与CYP3A代谢的皮质类固醇进行联合用药，除非对患者的潜在益处大于风险，在此情况下应监测患者是否出现系统性皮质类固醇影响。 应考虑使用 （特别是长期使用）对CYP3A代谢的依赖性较低的替代性皮质类固醇（如鼻内或吸入型倍氯米松） 。抗酸剂含镁/铝抗酸剂混悬液（20mL，单次给药）/艾维雷韦（50mg，单次给药）/利托那韦（100mg，单次给药）艾维雷韦（ ±2小时后抗酸剂

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↓45%Cmin:↓41%Cmax:↓47%使用抗酸剂时，由于在胃肠道中发生局部络合反应，因而降低了艾维雷韦血浆浓度，且胃内pH值未发生变化。建议艾考恩丙替片和抗酸剂分开给予，至少间隔4小时。

有关其他制酸剂（如H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂）的信息，请参阅“使用其他药品进行的研究” 。食品补充剂多种维生素补充剂 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。因为当艾考恩丙替片与多种维生素补充剂合用时无法避免艾维雷韦阳离子络合作用， 所以建议艾考恩丙替片与多种维生素补充剂分开给予，至少间隔4小时。口服抗糖尿病药物二甲双胍 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

考比司他对 MA TE1具有可逆的抑制作用，当与艾考恩丙替片合用时，二甲双胍的浓度可能会增加。建议对正在服用艾考恩丙替片的患者进行严密的患者监测并调整二甲双胍剂量。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议麻醉镇痛药美沙酮（80-120mg）/艾维雷韦（150mg， 每日一次）/考比司他（150mg，每日一次）

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔无需对美沙酮进行剂量调整。丁丙诺啡 / 纳 洛 酮 （ 16/4 至24/6mg/艾维雷韦 （150mg， 每日一次）/考比司他 （150mg， 每日一次）

AUC:↑35%Cmin:↑66%Cmax:↑12%

AUC:↓28%Cmax:↑28%

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔无需对丁丙诺啡/纳洛酮进行剂量调整。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议口服避孕药诺孕酮 （0.180/0.215/0.250mg，每日一次）/炔雌醇（0.025mg，每日一次）/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（200/25mg，每日一次）6

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔

和

）。

孕酮暴露量大幅增加的长期影响尚不清楚。尚不清楚合用艾考恩丙替片与含除诺孕酯外的其他结合孕激素的口服避孕药的影响，因此应当避免合用。诺孕酯 （0.180/0.215mg， 每日一次）/炔雌醇（0.025mg，每日一次）/艾维雷韦 （150mg， 每日一次）/考比司他 （150mg， 每日一次）4

AUC:↑126%Cmin:↑167%Cmax:↑108%

AUC:↓25%Cmin:↓44%Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

抗心律失常药地高辛（0.5mg，单次给药）/考比司他（150mg，多次给药）

AUC:↔Cmax:↑41%建议与艾考恩丙替片合用时对地高辛水平进行监测。丙吡胺氟卡尼全身性利多卡因美西律普罗帕酮未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，这些抗心律失常药的浓度可能会增加。当与艾考恩丙替片合用时，务必小心，建议进行临床监测。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议抗高血压药美托洛尔噻吗洛尔未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，β-受体阻断剂的浓度可能会增加。当这些药剂与艾考恩丙替片合用时， 建议进行临床监测， 且可能需要减少剂量。氨氯地平地尔硫卓非洛地平尼卡地平硝苯地平维拉帕米未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，钙通道阻滞剂的浓度可能会增加。当这些药品与艾考恩丙替片合用时，建议对疗效和不良反应进行临床监测。内皮素受体拮抗剂波生坦 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

与艾考恩丙替片合用可能会导致艾维雷韦和/或考比司他的暴露量降低、失去疗效并出现耐药性。可考虑使用替代内皮素受体拮抗剂。抗凝药华法林 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与艾考恩丙替片合用时，华法林的浓度可能会受到影响。当与艾考恩丙替片合用时，建议监测国际标准化比值（INR） 。应在停止艾考恩丙替片治疗后第一周继续监测INR。达比加群 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与艾考恩丙替片合用时，达比加群的浓度可能会升高。当达比加群与 P-gp抑制剂合用时，建议进行临床监测。凝血试验有助于确定因达比加群暴露量增加而导致出血风险升高的患者。吸入性β激动剂沙美特罗 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

与艾考恩丙替片合用可能会导致沙美特罗的血浆浓度升高，这可能会导致严重或危及生命的不良反应。不建议沙美特罗与艾考恩丙替片合用。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议HMGCO-A还原酶抑制剂瑞舒伐他汀（10mg，单次给药）/艾维雷韦（150mg，每日一次）/考比司他（150mg，每日一次）

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↑38%Cmin:N/ACmax:↑89%当给予艾维雷韦和考比司他时，瑞舒伐他汀的浓度会短暂增加。当瑞舒伐他汀与艾考恩丙替片合用时，不必进行剂量调整。阿托伐他汀匹伐他汀未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当给予艾维雷韦和考比司他时，阿托伐他汀和匹伐他汀的浓度可能会升高。不建议合用阿托伐他汀与艾考恩丙替片。如果认定必须使用阿托伐他汀，应在严密的安全性监测下给予最低可能剂量的阿托伐他汀。

合用艾考恩丙替片与匹伐他汀时应谨慎。普伐他丁氟伐他汀未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当给予艾维雷韦和考比司他时， 预计这些HMG Co-A还原酶抑制剂的浓度会短暂升高。当与艾考恩丙替片合用时，不必进行剂量调整。洛伐他汀辛伐他汀未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。禁止合用艾考恩丙替片与洛 伐他汀和辛伐他汀（参见

） 。5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂西地那非他达拉非伐地那非未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

PDE-5 抑制剂主要由CYP3A 进行代谢。与艾考恩丙替片合用可能会导致西地那非和他达拉非的血浆浓度升高，这可能会引起与 PDE-5 抑制剂相关的不良反应。禁止合用艾考恩丙替片与西地那非治疗肺动脉高压。

合用艾考恩丙替片与他达拉非治疗肺动脉高压时应谨慎，包括考虑降低剂量。

治疗勃起功能障碍时，建议单剂量西地那非（48 小时内不超过 25mg）、伐地那非（72 小时内不超过 2.5mg）或他达拉非（72 小时内不超过 10mg）与艾考恩丙替片合用。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议抗抑郁剂舍曲林（50mg，单次给药）/艾维雷韦 （150mg， 每日一次）/考比司他 （150mg， 每日一次）/恩曲他滨 （200mg， 每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg，每日一次）

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔

AUC:↔Cmin:↔Cmax:↔当与艾考恩丙替片合用时，舍曲林的浓度并未受到影响。合用时无需调整剂量。三环抗抑郁剂（TCA）曲唑酮选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）依他普仑未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，抗抑郁剂的浓度可能会升高。建议谨慎调整抗抑郁剂的剂量并监测抗抑郁药的应答。免疫抑制剂环孢霉素西罗莫司他克莫司未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

当与考比司他合用时，这些免疫抑制剂的浓度可能升高。当与艾考恩丙替片合用时，建议进行疗效监测。按照治疗领域划分的药品 对药品水平的影响。AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化1关于与艾考恩丙替片合用的建议镇静药/安眠药丁螺环酮氯拉卓酸地西泮艾司唑仑氟西泮劳拉西泮三唑仑唑吡坦未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

三唑仑主要由 CYP3A代谢。与艾考恩丙替片合用可能会导致此药品的血浆浓度升高，这可能会导致严重或危及生命的不良反应。

当给予艾考恩丙替片时，其他苯二氮卓 （包括地西泮） 的浓度可能会升高。

基于非CYP介导的劳拉西泮消除途径，预计与艾考恩丙替片合用时对血浆浓度无影响。禁止合用艾考恩丙替片与三唑仑（参见

） 。对于其他镇静药/安眠药， 可能需要减少剂量， 建议进行浓度监测。经口给予型咪达唑仑（2.5mg，单次给药） / 丙 酚 替 诺 福 韦（25mg，每日一次）

静脉给予型咪达唑仑（1mg，单次给药）/丙酚替诺福韦 （25mg，每日一次）

AUC:↔Cmax:↔

咪 达 唑仑 主要 由CYP3A 代谢。 由于存在考比司他， 与艾考恩丙替片合用可能会导致此药品的血浆浓度升高，这可能会导致严重或危及生命的不良反应。禁止合用艾考恩丙替片与经口给予型咪达唑仑（参见

） 。

抗痛风药秋水仙碱 未研究与艾考恩丙替片任何组分间的相互作用。

与艾考恩丙替片合用可能会导致此药品的血浆浓度升高。可能需要减少秋水仙碱的剂量。对于出现肾或肝功能损害的患者，不应合用艾考恩丙替片与秋水仙碱。N/A=不适用1. 数据来自于药物间相互作用研究时。2. 使用利托那韦增强型艾维雷韦进行了这些研究。3. 这些药品属于能够预测到类似相互作用的类别。4. 使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯进行此研究。5. 此研究使用艾考恩丙替片开展。6. 此研究使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦开展。

使用其他药品进行的研究基于使用艾考恩丙替片或艾考恩丙替片组分进行的药物间相互作用研究， 在艾考恩丙替片组分与以下药品之间未观察到、 且预期不会出现具有临床意义的药物间相互作用：恩替卡韦、泛昔洛韦、利巴韦林、法莫替丁和奥美拉唑。n)

如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象（参见

） 。治疗艾考恩丙替片药物过量时通常需要采取一般支持性措施， 包括监测生命体征以及观察患者的临床表现。由于艾维雷韦和考比司他会与血浆蛋白高度结合， 所以不太可能通过血液透析或腹膜透析显著清除这些药物。 恩曲他滨可通过血液透析去除， 在恩曲他滨给药1.5小时内开始的3小时透析期大约会清除30%的恩曲他滨。替诺福韦能够通过血液透析有效清除， 提取系数约为54%。 尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。o)

临床疗效和安全性HIV-1 初治感染者在研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中， 以1:1的比例将患者随机分配接受艾考恩丙替片（n=866）每日一次或艾维雷韦150mg/考比司他150mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦酯 （富马酸盐形式）245mg（E/C/F/TDF）（n=867） 每日一次。均值年龄为36岁 （范围为18-76岁） ，85%为男性，57%为白人，25%为黑人，10%为亚裔。19%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。 均值基线血浆HIV-1 RNA为4.5log10拷贝/mL（范围为1.3-7.0），23%患者的基线病毒载量>100,000拷贝/mL。 均值基线CD4+细胞计数为427个/mm3（范围为0-1,360），13%的CD4+细胞计数<200个/mm3。第144周时，与E/C/F/TDF相比，艾考恩丙替片治疗在HIV-1 RNA达到<50拷贝/mL方面显示出统计学优效性。 百分比差异为4.2%（95%CI：0.6%至7.8%）。48和144周时的汇总治疗结果列于表3中。表3：第48和144周时研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111的汇总病毒学结果1,2第48周 第144周

艾考恩丙替片（n=866）E/C/F/TDF（n=867）艾考恩丙替片（n=866）E/C/F/TDF（n=867）HIV-1 RNA<50拷贝/mL92% 90% 84% 80%治疗差异 2.0%（95%CI：-0.7%至4.7%） 4.2%（95%CI：0.6%至7.8%）HIV-1 RNA≥50拷贝/mL34% 4% 5% 4%第 48 或 144 周 窗 口期无病毒学数据4% 6% 11% 16%由于 AE或死亡而 停 用 研 究 药物41% 2% 1% 3%由 于 其 他 原 因停 用 研 究 药 物且 最 后 获 得 的HIV-1 RNA<50拷贝/mL52% 4% 9% 11%窗 口 期 内 缺 失数据， 但仍在服用研究药物1% <1% 1% 1%第48周 第144周

艾考恩丙替片（n=866）E/C/F/TDF（n=867）艾考恩丙替片（n=866）E/C/F/TDF（n=867）按亚组列出的 HIV-1 RNA<50 拷贝/mL患者的比例（%）

年龄<50岁≥50岁

716/777（92%）84/89（94%）

680/753（90%）104/114（91%）

647/777（83%）82/89（92%）

602/753（80%）92/114（81%）性别男性女性

674/733（92%）126/133（95%）

673/740（91%）111/127（87%）

616/733（84%）113/133（85%）

603/740（81%）91/127（72%）种族黑人非黑人

197/223（88%）603/643（94%）

177/213（83%）607/654（93%）

168/223（75%）561/643（87%）

152/213（71%）542/654（83%）基线病毒载量≤ 100,000 拷贝/mL>100,000 拷贝/mL

629/670（94%）171/196（87%）

610/672（91%）174/195（89%）

567/670（85%）162/196（83%）

537/672（80%）157/195（81%）基线 CD4+ 细胞计数<200 个/mm3≥200 个/mm3

96/112（86%）703/753（93%）

104/117（89%）680/750（91%）

93/112（83%）635/753（84%）

94/117（80%）600/750（80%）HIV-1 RNA<20拷贝/mL84.4% 84.0% 81.1% 75.8%治疗差异 0.4%（95%CI：-3.0%至3.8%） 5.4%（95%CI：-1.5%至9.2%）E/C/F/TDF=艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯1. 第48周窗口期是指第294天至第377天 （含） ； 第144周窗口期是指第966天至第1049天 （含） 。2. 在二项研究中，按照基线 HIV-1 RNA 水平（≤100,000拷贝/mL、>100,000拷贝/mL至≤400,000拷贝/mL或>400,000拷贝/mL）、CD4+细胞计数（<50细胞/μL、50-199细胞/μL或≥200细胞/μL）和地区（美国或美国以外地区）对患者进行了分层。3. 包括第144周窗口期≥50拷贝/mL的患者；由于缺乏或失去疗效而提前停止的患者；由于除不良事件 （AE） 、 死亡或者缺乏或失去疗效以外的其他原因而停用药物且停用药物时病毒值≥50拷贝/mL的患者。4. 包括因在第1天至该时间窗口期之间任一时间点时发生导致指定窗口期无治疗病毒学数据的AE或死亡而停止治疗的患者。5. 包括由于除AE、 死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因而停止治疗的患者； 如撤销同意、失访等。

） 。在144周治疗过程中，无受试者因治疗引发的肾脏不良事件停用艾考恩丙替片，相比之下，12名受试者停用E/C/F/TDF（p<0.001）。与继续采用含TDF的方案进行治疗的患者相比， 在转为艾考恩丙替片的患者中，至第96周时肾安全性参数维持改善。特殊人群中的临床疗效和安全性儿童人群在研究GS-US-292-0106中，通过一项开放标签研究对艾考恩丙替片在感染HIV-1青少年初治患者中的疗效、安全性和药代动力学进行了评估。50名患者的均值年龄为15岁（范围为12至17岁） ，44%为男性，12%为亚裔，88%为黑人。基线时， 均值血浆HIV-1 RNA为4.6 log10拷贝/mL， 中位CD4+细胞计数为456个/mm3（范围：95至1,110） ，中位CD4+%为23%（范围：7至45%） 。总体而言，22%的基线血浆HIV-1 RNA>100,000拷贝/mL。第48周时，感染HIV-1的青少年初治患者对艾考恩丙替片的病毒学应答率与感染HIV-1成人初治患者研究中得到的应答率相似。92%（46/50）接受艾考恩丙替片治疗的患者实现了HIV-1 RNA<50拷贝/mL。第48周时，CD4+细胞计数自基线的增幅均值为224个/mm3。三名患者在第48周时出现病毒学失败；未检测到对艾考恩丙替片的耐药。p)

药理作用本品为抗反转录病毒药物艾维雷韦（加CYP3A抑制剂考比司他） 、恩曲他滨和丙酚替诺福韦组成的复方制剂。作用机制艾维雷韦是一种HIV-1整合酶链转移抑制剂（INSTI） 。整合酶是病毒复制所需要的一种HIV-1编码酶。 抑制整合酶能够阻止HIV-1脱氧核糖核酸 （DNA） 整合到宿主基因DNA，防止HIV-1前病毒形成和病毒感染增殖。考比司他是CYP3A亚族细胞色素P450（CYP） 酶的一种选择性机制性抑制剂。考比司他抑制CYP3A介导的代谢会增加CYP3A底物的系统暴露量， 如艾维雷韦，该底物由于CYP3A依赖性代谢，故生物利用度受限且半衰期短。恩曲他滨是一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI），也是2’-脱氧胞苷的核苷类似物。 恩曲他滨通过细胞酶进行磷酸化， 形成三磷酸恩曲他滨。 三磷酸恩曲他滨借助HIV反转录酶（RT）整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止） ，从而抑制HIV复制。恩曲他滨对HIV-1、HIV-2和HBV均有活性。丙酚替诺福韦是一种核苷酸反转录酶抑制剂 （NtRTI） ， 也是替诺福韦的膦酰胺酯药物前体（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）。丙酚替诺福韦可渗透进细胞，由于借助组织蛋白酶A进行水解从而增加了血浆稳定性和细胞内活性， 因此在提高外周血单核细胞 （PBMC） （包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞） 和巨噬细胞中的替诺福韦浓度方面， 丙酚替诺福韦的有效性高于TDF。 细胞内替诺福韦随后经过磷酸化， 形成了药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。 二磷酸替诺福韦借助HIV RT整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止） ， 从而抑制HIV复制。 替诺福韦对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。体外抗病毒活性在细胞培养中， 艾维雷韦、 恩曲他滨和丙酚替诺福韦证明了协同抗病毒活性。在存在考比司他的检测中， 维持了艾维雷韦、 恩曲他滨和丙酚替诺福韦的抗病毒协同作用。在类淋巴母细胞、单核细胞 /巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了艾维雷韦对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性，半数有效浓度（ EC50）值在0.02至1.7nM的范围内。在细胞培养中，艾维雷韦显示出对 HIV-1的分支A、B、C、D、E、F、G和O的抗病毒活性（EC50值范围为0.1至1.3nM） ，还显示出对HIV-2的活性（EC50为0.53nM）。考比司他对HIV-1未检测出抗病毒活性，不会对艾维雷韦、恩曲他滨或替诺福韦的抗病毒效用产生拮抗作用。在类淋巴母细胞系、MAGICCR5细胞系和PBMC中恩曲他滨对HIV-1实验室和临床分离株有抗病毒活性。恩曲他滨的EC50值范围为0.0013至0.64µM。在细胞培养中，恩曲他滨对HIV-1分支A、B、C、D、E、F和G显示了抗病毒活性（EC50值范围为0.007至0.075µM），显示了对HIV-2的病毒株特定活性 （EC50值范围为0.007至1.5µM）。在类淋巴母细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和 CD4+T 淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对 HIV-1 亚型 B 实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的 EC50 值范围为 2.0 至 14.7nM。在细胞培养中，丙酚替诺福韦显示出对所有 HIV-1 群（M、N 和 O，包括亚型 A、B、C、D、E、F 和 G）的抗病毒活性（EC50 值范围为 0.10 至 12.0nM） ， 还显示了对HIV-2 的病毒株特定活性 （EC50值范围为 0.91 至 2.63nM）。耐药性体外对艾维雷韦敏感性降低最常与原发性整合酶突变T66A/I、E92G/Q、S147G和Q148R相关。 在细胞培养选择中观察到的其他整合酶突变包括D10E、S17N、H51Y、F121Y、S153F/Y、E157Q、D232N、R263K和V281M。 在存在拉替拉韦选择取代T66A/K、Q148H/K和N155H的情况下HIV-1显示出对艾维雷韦的交叉耐药性。由于考比司他无抗病毒活性，可证明其无体外耐药性。对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1 RT中的M184V/I突变相关。对丙酚替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离株在HIV-1 RT中表达了K65R突变；有时存在S68N或L429I突变；此外，在HIV-1 RT中短暂性地观察到了K70E突变。含有K65R突变的HIV-1分离株对阿巴卡韦、 恩曲他滨、 替诺福韦和拉米夫定的敏感性低水平降低。初治患者在一项汇总分析中，针对3期研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中接受艾考恩丙替片治疗的未接受过抗反转录病毒治疗的初治患者（确认病毒学失败、第144周或提前停用研究药物时HIV-1 RNA>400拷贝/mL） 体内分离出的血浆HIV-1分离株进行了基因型分型。 直至第144周， 在具有配对基线和艾考恩丙替片治疗失败分离株可评估基因型数据的12/22名患者中分离出的HIV-1分离株中， 观察到出现了一种或更多原发性艾维雷韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦耐药性相关突变（12/866名患者[1.4%]） ，与之相比，在E/C/F/TDF治疗组内具有可评估基因型数据的患者的13/20株治疗失败分离株中观察到了上述情况 （13/867名患者[1.5%]）。在艾考恩丙替片组出现耐药性的12名患者体内分离出的HIV-1分离株中，RT中出现的突变是M184V/I（n=11）和K65R/N（n=2） ， 整合酶中出现的突变是T66T/A/I/V（n=2）、E92Q（n=4）、E138K（n=1）、Q148Q/R（n=1）和N155H（n=2） 。 在E/C/F/TDF组出现耐药性的 13名患者体内分离出的 HIV-1分离株中， RT中出现的突变是M184V/I（n=9）、K65R/N（n=4）和L210W（n=1） ， 整合酶中出现的突变是E92Q/V（n=4）、E138K（n=3）和Q148R（n=2）以及N155H/S（n=3） 。从二个治疗组中出现艾维雷韦耐药性突变的患者体内分离出的大多数HIV-1分离株均出现了恩曲他滨和艾维雷韦耐药性突变。最终耐药性分析人群的患者表型分析显 示，艾考恩丙替片组中 7/22名患者（32%）和E/C/F/TDF组中7/20名患者（35%）出现HIV-1分离株对艾维雷韦的敏感性降低； 艾考恩丙替片组中8名患者 （36%）和E/C/F/TDF组中7名患者 （35%）出现了HIV-1分离株对恩曲他滨的敏感性降低现象； 艾考恩丙替片组中1名受试者（1/22[4.5%]）和E/C/F/TDF组中2名受试者 （2/20[10%]） 出现HIV-1分离株对替诺福韦的敏感性降低现象。病毒达到抑制患者在一项针对病毒达到抑制患者（从含恩曲他滨 /富马酸替诺福韦二吡呋酯和第三种药物的方案转为艾考恩丙替片治疗） 的临床研究 （GS-US-292-0109，n=959）中，至第 96周时确定有 3名患者对艾考恩丙替片产生了 HIV-1耐药（ M184M/I;M184I+E92G; M184V+E92Q）。HIV和HBV合并感染的患者在一项针对接受 48 周艾考恩丙替片给药的合并感染慢性乙型肝炎的 HIV 病毒达到抑制患者进行的临床研究 （GS-US-292-1249,n=72） 中，2 名患者符合耐药性分析要求。在这 2 名患者中，未在 HIV-1 或 HBV 中鉴别出与艾考恩丙替片任何组分耐药性相关的氨基酸取代。初治患者或病毒达到抑制的 HIV-1 感染患者的交叉耐药性艾维雷韦耐药性病毒显示出对INSTI拉替拉韦具有不同程度的交叉耐药性，具体取决于突变的类型和数量。 表达T66I/A突变的病毒会维持对拉替拉韦的敏感性， 而多数其他类型显示出对拉替拉韦的敏感性降低。 表达艾维雷韦或拉替拉韦耐药性突变的病毒会维持对多替拉韦的敏感性。伴M184V/I突变的恩曲他滨耐药性病毒对拉米夫定具有交叉耐药性， 但仍具有对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定的敏感性。K65R和K70E突变会降低对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性，但仍具有对齐多夫定的敏感性。具有多个TAM（M41L，D67N，K70R，L210W，T215F/Y，K219Q/E/N/R）的HIV-1或具有T69S双插入突变或具有包括 K65R的Q151M突变复合物的多核苷耐药性HIV-1，在细胞培养物中显示对TAF的敏感性降低。毒理研究艾维雷韦遗传毒性艾维雷韦Ames试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。在一项 体外染色体畸变试验中， 有代谢活化情况下结果为阴性， 但在无代谢活化情况下观察到可疑反应。生殖毒性在暴露量 （AUC） 分别比人每日推荐剂量150 mg下暴露量高约16和30倍的剂量下，艾维雷韦对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（大鼠为妊娠第 7 天至第 17 天，兔为妊娠第 7 天至第 19 天）经口给予艾维雷韦（大鼠剂量为 0、300、1000 和 2000mg/kg/天，兔剂量为 0、50、150 和 450 mg/kg/天） 。大鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的 23 倍和 0.2 倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中，大鼠从妊娠第 7 天至第 20 天经口给予艾维雷韦 0、300、1000 和 2000 mg/kg 。在 2000mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量是人每日推荐剂量下暴露量的 18 倍。在高达 2000 mg/kg/d剂量下的围产期毒性研究期间， 在哺乳期第14 天给药后 30 分钟测得的平均艾维雷韦乳汁/血浆比为 0.1。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量 150 mg 下暴露量高约 18 倍的大鼠子代中，生育力正常。致癌性在小鼠 （104 周） 和大鼠 [88 周（雄性） 和90 周 （雌性）] 中进行了艾维雷韦的长期致癌性研究。小鼠中，在剂量高达 2000 mg/kg/天单药或与 25 mg/kg/天利托那韦联用（暴露量分别为人每日推荐剂量 150 mg 下暴露量的 3 和 14 倍）时， 未见药物相关肿瘤发生率增加。 大鼠中， 在剂量高达2000 mg/kg/天， 雄性和雌性中暴露量分别为人暴露量的 12 至 27 倍时，未见药物相关肿瘤发生率增加。考比司他遗传毒性Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中考比司他未见遗传毒性。生殖毒性雄性或雌性大鼠中，当暴露量（AUC）比人每日推荐剂量 150 mg 下暴露量高 4 倍时，考比司他对大鼠生育力未见影响。妊娠大鼠在妊娠第 6 至 17 天经口给予考比司他 0、25、50、125 mg/kg/ 天。在 125 mg/kg/天的母体毒性剂量下可见着床后丢失率增加及胎仔体重减少。 剂量高达 125 mg/kg/d 时未见畸形。在妊娠雌性动物中，50 mg/kg/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高 1.6 倍。妊娠兔在妊娠第 7 至 20 天经口给予考比司他 0、20、50 和 100 mg/kg/天。在 100 mg/kg/天的最高剂量下未见母体毒性或胚胎-胎仔毒性。100 mg/kg/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高 3.8 倍。在大鼠围产期毒性研究中， 从妊娠第6 天至出生后第 20、21 或 22 天， 经口给予考比司他 0、10、30 和 75 mg/kg 。在 75 mg/kg/ 天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量（AUC）是人每日推荐剂量下暴露量的 1.2 倍。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量 150 mg 下暴露量高约 1.2 倍的大鼠子代中，生育力正常。致癌性在一项小鼠长期致癌性研究中，当雄性动物和雌性动物给药 剂量分别达到50 和 100 mg/kg/天时， 未见与药物相关的肿瘤发生率增加。 在这些剂量下， 考比司他暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的 7 倍（雄性动物）和 16 倍（雌性动物） 。 在一项大鼠长期致癌性研究中， 当雄性动物给药剂量为25 和 50 mg/kg/天、雌性动物给药剂量为 30 mg/kg/天时，可见甲状腺滤泡细胞腺瘤和/或癌的发生率增加。 认为滤泡细胞观察结果具有大鼠特异性， 继发于肝微粒体酶诱导和甲状腺激素失衡， 与人体无关。 在大鼠致癌性研究中， 当考比司他达到最高剂量时，大鼠的全身暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的 2 倍。恩曲他滨遗传毒性Ames 试验、小鼠淋巴瘤和小鼠微核试验中恩曲他滨未见遗传毒性。生殖毒性在雄性小鼠暴露量（AUC）比人每日推荐剂量 200 mg 下暴露量高约 140 倍的剂量下或雄性和雌性小鼠暴露量比人每日推荐剂量下暴露量高约 60 倍的剂量下，恩曲他滨对小鼠生育力未见影响。妊娠小鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第 6 天至第 15 天，兔为妊娠第 7 天至第 19 天） 经口给予恩曲他滨 （小鼠剂量为250、500 和 1000 mg/kg/天，兔剂量为 100、300 和 1000 mg/kg/ 天） 。小鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的 60 倍和 108 倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中，小鼠给予恩曲他滨高达 1000 mg/kg/ 天。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露高约 60 倍的子代中未见与药物直接相关的明显不良影响。致癌性在恩曲他滨的长期致癌性研究中，小鼠在高达 750 mg/kg/天的剂量下（人每日推荐剂量 200mg 下暴露量的 23 倍）或大鼠在高达 600 mg/kg/d 的剂量下（人每日推荐剂量下暴露量的 28 倍） ，未见药物相关肿瘤发生率增加。丙酚替诺福韦遗传毒性Ames 试验、 小鼠淋巴瘤试验或大鼠微核试验中丙酚替诺福韦未见遗传毒性。生殖毒性雄性大鼠从交配前 28 天开始给予丙酚替诺福韦， 雌性大鼠从交配前14 天至妊娠第 7 天给予丙酚替诺福韦，当剂量相当于人体剂量 155 倍（以体表面积计）时，对生育力、交配能力或早期胚胎发育均未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第 6 天至第 17 天，兔为妊娠第 7 天至第 20 天）经口给予丙酚替诺福韦（小鼠剂量为 25、100 和 250mg/kg/天，兔剂量为 10、30 和 100 mg/kg/天） 。在大鼠暴露量与人每日推荐剂量下暴露量相似、兔暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的 53 倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦。在大鼠和兔中观察到的替诺福韦暴露量分别为人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的 59 倍和 93 倍。由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦并且在大鼠和小鼠中观察到丙酚替诺福韦给药后与富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后相比有较低的替诺福韦暴露， 因此仅在大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的围产期毒性研究。 在哺乳期给药剂量高达 600mg/kg/天（妊娠第 7 天和哺乳期第 20 天的替诺福韦暴露量分别为本品人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的 14 和 21 倍）的子代未见不良影响。大鼠和猴的研究显示，替诺福韦可排泄至乳汁中。在围产期毒性研究期间，在富马酸替诺福韦二吡呋酯经口给药后（高达 600 mg/kg/ 天） ，替诺福韦可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第 11 天乳汁药物浓度可达到最高剂量组动物中位血浆药物浓度的约 24%。泌乳恒河猴单次皮下注射替诺福韦 30 mg/kg 后，替诺福韦可排泄至乳汁中。乳汁药物浓度高达血浆药物浓度的约 4%，导致乳汁药物暴露量（AUC）约为血浆药物暴露量的 20%。致癌性由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦， 且大鼠和小鼠中丙酚替诺福韦给药后与富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后相比观察到较低的替诺福韦暴露量， 所以仅对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口给药致癌性研究，暴露量分别约为富马酸替诺福韦二吡呋酯人 HIV-1 感染治疗剂量 300 mg 下暴露量的 10 倍 （小鼠）和4 倍 （大鼠） 。 上述研究中替诺福韦的暴露量分别约为本品人治疗剂量下暴露量的 167 倍（小鼠）和 55 倍（大鼠） 。在高剂量[替诺福韦暴露量相当于人的 10 倍（300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯）和 167 倍（本品中的10 mg 丙酚替诺福韦）]组雌性小鼠中， 肝腺瘤发生率增加。 在大鼠中未见致癌性。其它犬给予丙酚替诺福韦 3 个月和 9 个月后， 可见严重程度相似的脉络膜单核细胞浸润 （轻微至轻度） ，3 个月恢复期后可恢复。 在眼毒性的NOAEL 下， 犬中丙酚替诺福韦和替诺福韦的全身暴露量为本品人每日推荐剂量下暴露量的 5 倍和15 倍。q)

吸收感染HIV-1的患者随食物口服药物之后， 艾维雷韦在给药后约4小时观察到峰值血浆浓度，考比司他在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度，恩曲他滨在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度， 丙酚替诺福韦在给药后约1小时观察到峰值血浆浓度。HIV-1感染患者中艾维雷韦Cmax、AUCtau和Ctrough的稳态均值（均值±SD）分别为1.7±0.39µg/mL、23±7.5µg•h/mL和0.45±0.26µg/mL，此药物可提供的抑制指数约为10（Ctrough： 野生型HIV-1病毒经蛋白结合率调整的IC95的比值） 。 考比司他Cmax、AUCtau和Ctrough的相应稳态均值 （均值 ±SD）分别为 1.1±0.40µg/mL、8.3±3.8µg•h/mL和0.05±0.13µg/mL，恩曲 他滨 的相应值 分别为 1.9±0.5µg/mL、13±4.5µg•h/mL和0.14±0.25µg/mL。丙酚替诺福韦Cmax和AUCtau的稳态均值分别为0.16±0.08µg/mL和0.21±0.15µg•h/mL。与空腹状态相比， 清淡饮食状态下艾维雷韦的Cmax和AUC分别增加了22%和36%，高脂饮食状态下则分别增加了56%和91%。清淡饮食并未影响考比司他暴露量，而高脂饮食状态下Cmax和AUC适度减小，降幅分别为24%和18%，但是未观察到艾维雷韦药效增强效应的差异。 清淡饮食或高脂饮食并未影响恩曲他滨暴露量。 与空腹状态相比， 随清淡饮食 （~400kcal，20%脂肪） 或高脂饮食 （~800kcal，50%脂肪）给予艾考恩丙替片对丙酚替诺福韦总体暴露量的影响不具临床意义（与空腹状态相比，清淡饮食或高脂饮食状态下的AUC分别高约15%和18%）。分布艾维雷韦的人血浆蛋白结合率为98-99%， 药物浓度在1ng/mL至1.6µg/mL时，此结合率不受药物浓度影响。血浆与血液药物浓度比的均值为1.37。考比司他的人血浆蛋白结合率为97-98%，血浆与血液药物浓度比的均值为2。恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率<4%， 且在0.02至200µg/mL的药物浓度范围内， 不受药物浓度影响。 处于血浆浓度峰值时， 血浆与血液药物浓度比的均值约为1.0，精液与血浆药物浓度比的均值约为4.0。替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率<0.7%，在0.01-25μg/mL的药物浓度范围内， 不受药物浓度影响。 临床研究期间采集的样品中， 丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率约为80%。生物转化艾维雷韦主要通过CYP3A进行氧化代谢， 其次通过UGT1A1/3酶进行葡萄糖醛酸化。 经口给予增强型[14C]-艾维雷韦后， 艾维雷韦是血浆中的主要种类， 约占循环放射性的94%。 存在极低水平的芳香族和脂肪族羟基化或葡萄苷酸化代谢产物， 对HIV-1显示出非常低的抗病毒活性， 不会增加艾维雷韦的总体抗病毒活性。考比司他通过CYP3A（主要） 和CYP2D6（次要） 介导的氧化作用进行代谢，并未进行葡萄苷酸化。 经口给予[14C]-考比司他后， 血浆中99%的循环放射性来源于原形考比司他。体外研究表明恩曲他滨并非人CYP酶的抑制剂。[14C]-恩曲他滨给药后， 在尿（~86%）和粪便（~14%）中回收了恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种公认的代谢产物的形式回收了13%的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化生成3’-亚砜非对映异构体（约9%的剂量）以及与葡糖醛酸结合生成2’-O-葡糖苷酸（约4%的剂量） 。未鉴别出其他代谢产物。代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例 >80%。体外研究已表明丙酚替诺福韦通过PBMC（包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶A以及肝细胞内的羧酸酯酶-1代谢为替诺福韦（主要代谢产物） 。 在体内， 丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦 （主要代谢产物） ， 后者经磷酸化后形 成活性代谢 产物 二磷酸 替 诺福韦。在人体 临床研究中 ，与E/C/F/TDF中245mg口服剂量替诺福韦酯 （富马酸盐形式） 相比， 艾考恩丙替片中10mg口服剂量丙酚替诺福韦所产生的PBMC中二磷酸替诺福韦浓度是前者的4倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低90%以上。在体外，丙酚替诺福韦不会由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦由CYP3A4代谢。与中度CYP3A诱导剂探针依非韦仑联合用药时， 丙酚替诺福韦暴露量未受到显著影响。 丙酚替诺福韦给药后， 血浆[14C]放射性表现出受时间影响的特性， 丙酚替诺福韦是最初数小时内的主要类型，尿酸是其余时间内的主要类型。消除[14C]艾维雷韦/利托那韦口服给药后， 从粪便中回收了94.8%的剂量， 这与艾维雷韦的肝胆排泄情况一致；从尿中回收了6.7%的给药剂量。E/C/F/TDF给药之后艾维雷韦的终末血浆半衰期中位数大约是12.9小时。[14C]考比司他口服给药后，分别从粪便和尿中回收了 86%和8.2%的剂量。E/C/F/TDF给药之后考比司他的终末血浆半衰期中位数大约是3.5小时， 相关考比司他暴露产生的艾维雷韦Ctrough约是野生型HIV-1病毒经蛋白结合率调整的IC95的10倍。恩曲他滨主要经肾脏排泄，在尿（约86%）和粪便（约14%）中回收了全部剂量。 在尿中以三种代谢产物的形式回收了13%的恩曲他滨剂量。 恩曲他滨的系统清除率平均为307mL/min。口服给药后，恩曲他滨的消除半衰期约为 10小时。丙酚替诺福韦原形肾排泄是次要途径， 在尿中清除的剂量<1%。 丙酚替诺福韦主要代谢为替诺福韦后被清除。 丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。 替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内清除。年龄、性别和种族对于经考比司他增强的艾维雷韦、 考比司他、 恩曲他滨或丙酚替诺福韦， 未发现因性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。艾考恩丙替片 2 期和 3 期研究中对 HCV 感染患者进行的人群药代动力学分析表明，在研究覆盖的年龄范围内（12 至 82 岁） ，年龄对丙酚替诺福韦的暴露量并没有临床相关影响。在研究GS-US-292-0106中，在24名12至<18岁的儿童患者中，艾考恩丙替片给药后艾维雷韦、 考比司他、 恩曲他滨、 替诺福韦和丙酚替诺福韦达到的暴露量与成人初治者给药后产生的暴露量相似（表5）。表5：艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和丙酚替诺福韦在未接受抗反转录病毒治疗的初治青少年患者和初治成人患者中的药代动力学

青少年 成人E/C/F/TAF E/C/F/TAFEVG1 COBI1 FTC1 TAF2 TFV2 EVG1 COBI1 FTC1 TAF3 TFV3AUCtau(ng•h/mL)23,840.1(25.5)8,240.8(36.1)214,424.4(23.9)242.8(57.8)275.8(18.4)22,797.0(34.7)9,459.1(33.9)11,714.1(16.6)206.4(71.8)292.6(27.4)Cmax(ng/mL)2,229.6(19.2)1,202.4(35.0)2,265.0(22.5)121.7(46.2)14.6(20.0)2,113.1(33.7)1,450.3(28.4)2,056.3(20.2)162.2(51.1)15.2(26.1)Ctau(ng/mL)300.8(81.0)25.0(180.0)4102.4(38.9)2N/A10.0(19.6)287.3(61.7)20.6(85.2)95.2(46.7)N/A10.6(28.5)E/C/F/TAF=艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦EVG=艾维雷韦；COBI=考比司他；FTC=恩曲他滨；TAF=丙酚替诺福韦；TFV=替诺福韦N/A=不适用数据以均值（%CV）列出1. n=24名青少年；n=19名成人2. n=23名青少年3. n=539（TAF）或841（TFV）名成人4. n=15名青少年

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