艾诺米替片

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艾诺米替片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警告：治疗后乙型肝炎严重急性恶化已有报告指出，合并感染 HBV 和 HIV-1 且停用拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者出现了乙型肝炎严重急性恶化。因此，对于这类患者，应当严密监测肝功能，如果条件适当，可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗（参见

） 。

通用名称：艾诺米替片商品名称：复邦德英文名称：Ainuovirine, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets汉语拼音：Ainuomiti Pian

本品为复方制剂， 其组份为： 每片含艾诺韦林0.15g， 拉米夫定0.3g， 富马酸替诺福韦二吡呋酯 0.3g。艾诺韦林化学名称：3-[[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基]-5-甲基苯腈

HN NCNCH3CH3H3COOOCH3

分子式：C18H19N3O3分子量：325.36拉米夫定化学名称：(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烧-5-基]胞嘧啶

NNNH2OOSHOHH

分子式：C8H11N3O3S2分子量：229.26富马酸替诺福韦二吡呋酯化学名称：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐（1:1）

分子式：C19H30N5O10P·C4H4O4分子量：635.52辅料：微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠，预胶化淀粉，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗成人 HIV-1 感染初治患者。

每片含艾诺韦林 0.15g，拉米夫定 0.3g，富马酸替诺福韦二吡呋酯 0.3g。

本品应在治疗 HIV 感染方面有经验的医生指导下服用。成人：口服，推荐剂量为每天一次，每次一片，空腹服用。服用艾诺米替片， 应在医生指导下， 定期监测和评估血清肌酐、 估算的肌酐清除率、 尿糖和尿蛋白等指标变化。 患有慢性肾脏疾病时， 还应评估血清磷指标变化。由于本品是一种固定剂量的复方片剂， 并且拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的剂量不可改变，故估计肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者不应接受本品治疗 （参见

） 。

1.以下不良反应在本说明书其他部分详述 合并 HIV 和 HBV 感染时， 乙型肝炎严重急性恶化 （参见

） 。 新发生或恶化的肾损害（参见

） 。

3 骨质流失和矿化缺陷（参见

） 。 免疫重建综合征（参见

） 。2. 临床试验经验临床试验是在各种不同条件下进行的， 不同临床试验之间所观察到的不良反应发生率不能直接进行比较，且可能无法反映出实际观察到的发生率。安全性评估是根据艾诺韦林Ⅲ期临床试验的汇总数据分析得出。 该研究共有630 例 HIV-1 感染的成年初治受试者进行了随机双盲对照试验， 其中315 例接受艾诺韦林+拉米夫定（3TC）+富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组合治疗方案，315 例接受依非韦伦+3TC+TDF 组合治疗方案。 艾诺韦林+3TC+TDF 组每天一次、每次服用艾诺韦林 （150mg）、TDF（300mg）和3TC（300mg） 。 依非韦伦+3TC+TDF组每天一次、 每次服用依非韦伦 （600mg）、TDF（300mg）和 3TC（300mg） 。 至48 周时，艾诺韦林+3TC+TDF 组受试者暴露的平均时间为 46.88 周，依非韦伦+3TC+TDF 组受试者暴露的平均时间为 47.17 周。 在48 至 96 周拓展治疗期， 艾诺韦林+3TC+TDF 组有 293 例受试者继续选用艾诺韦林+3TC+TDF 治疗方案，至 96 周的平均暴露时间为 91.1 周； 依非韦伦+3TC+TDF 组有 287 例受试者从依非韦伦+3TC+TDF 治疗方案转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案，至 96 周时受试者暴露的平均时间为 47.9 周。4常见的药物不良反应（＞2%） 。表1 列举了 0-96 周报告的一直选用艾诺韦林+3TC+TDF 方案的受试者（0-48 周、48-96 周和 0-96周）发生率＞2%的药物不良反应，及 48-96 周依非韦伦+3TC+TDF 转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案的受试者发生率＞2%的药物不良反应。表 1. Ⅲ期临床期间 0-96 周发生率＞2%的不良反应汇总表PT艾诺韦林+3TC+TDF 组 依非韦伦+3TC+TDF 组0-48 周 48-96 周 0-96 周0-48 周依非韦伦+3TC+TDF 方案48-96 周转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次N 315 289 315 314 287各类检查丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高n(%)25(7.9) 30 32(11.1) 35 44(14.0) 56 86(27.4) 128 46(16.0) 48γ-谷氨酰转移酶升高 n(%) 24(7.6) 30 38(13.1) 43 41(13.0) 56 60(19.1) 76 44(15.3) 51血肌酸磷酸激酶 MB 升高n(%)46(14.6) 51 39(13.5) 43 49(15.6) 62 43(13.7) 47 30(10.5) 35天门冬氨酸氨基转移酶升高n(%)15(4.8) 16 12(4.2) 12 22(7.0) 24 47(15.0) 57 20(7.0) 22高密度脂蛋白降低 n(%) 21(6.7) 25 15(5.2) 16 23(7.3) 31 17(5.4) 22 13(4.5) 13血甘油三酯升高 n(%) 8(2.5) 10 9(3.1) 9 12(3.8) 17 24(7.6) 28 20(7.0) 23血胆固醇升高 n(%) 10(3.2) 12 7(2.4) 8 14(4.4) 17 18(5.7) 24 9(3.1) 9血尿酸升高 n(%) 6(1.9) 8 9(3.1) 12 9(2.9) 15 4(1.3) 4 5(1.7) 5血葡萄糖升高 n(%) 5(1.6) 5 6(2.1) 6 9(2.9) 9 5(1.6) 5 4(1.4) 55PT艾诺韦林+3TC+TDF 组 依非韦伦+3TC+TDF 组0-48 周 48-96 周 0-96 周0-48 周依非韦伦+3TC+TDF 方案48-96 周转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次血碱性磷酸酶升高 n(%) 3(1.0) 3 4(1.4) 4 4(1.3) 6 12(3.8) 16 4(1.4) 5尿胆红素升高 n(%) 8(2.5) 8 0(0) 0 8(2.5) 8 8(2.5) 8 0(0) 0心电图 P 波异常 n(%) 3(1.0) 5 0(0) 0 3(1.0) 5 5(1.6) 6 9(3.1) 10血乳酸脱氢酶升高 n(%) 3(1.0) 3 4(1.4) 4 7(2.2) 7 4(1.3) 4 2(0.7) 2各类神经系统疾病头晕 n(%) 32(10.2) 32 2(0.7) 2 34(10.8) 34 160(51.0) 179 9(3.1) 10睡眠质量差 n(%) 10(3.2) 10 4(1.4) 4 12(3.8) 13 4(1.3) 4 1(0.3) 1嗜睡 n(%) 1(0.3) 1 0(0) 0 1(0.3) 1 7(2.2) 7 0(0) 0代谢及营养类疾病高甘油三酯血症 n(%) 22(7.0) 26 22(7.6) 28 31(9.8) 43 49(15.6) 63 37(12.9) 40高胆固醇血症 n(%) 1(0.3) 1 2(0.7) 2 2(0.6) 2 9(2.9) 11 7(2.4) 7高脂血症 n(%) 3(1.0) 3 0(0) 0 3(1.0) 3 9(2.9) 10 5(1.7) 6食欲减退 n(%) 4(1.3) 4 2(0.7) 2 5(1.6) 5 7(2.2) 7 1(0.3) 1精神病类异常做梦 n(%) 31(9.8) 33 10(3.5) 10 34(10.8) 37 49(15.6) 55 15(5.2) 15失眠 n(%) 15(4.8) 15 2(0.7) 2 17(5.4) 17 21(6.7) 23 6(2.1) 6皮肤及皮下组织类疾病皮疹 n(%) 13(4.1) 16 3(1.0) 3 15(4.8) 18 45(14.3) 47 5(1.7) 5过敏性皮炎 n(%) 2(0.6) 2 1(0.3) 1 3(1.0) 3 11(3.5) 11 0(0) 06PT艾诺韦林+3TC+TDF 组 依非韦伦+3TC+TDF 组0-48 周 48-96 周 0-96 周0-48 周依非韦伦+3TC+TDF 方案48-96 周转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次 例数 例次药疹 n(%) 0(0) 0 0(0) 0 0(0) 0 10(3.2) 10 0(0) 0心脏器官疾病窦性心律不齐 n(%) 9(2.9) 11 9(3.1) 9 13(4.1) 16 11(3.5) 13 7(2.4) 9窦性心动过缓 n(%) 6(1.9) 7 10(3.5) 10 12(3.8) 15 2(0.6) 2 6(2.1) 7右束支阻滞 n(%) 2(0.6) 3 5(1.7) 7 5(1.6) 7 3(1.0) 3 10(3.5) 11肝胆系统疾病肝脂肪变性 n(%) 5(1.6) 5 15(5.2) 15 15(4.8) 15 7(2.2) 7 9(3.1) 9肝功能异常 n(%) 5(1.6) 5 3(1.0) 3 5(1.6) 5 8(2.5) 10 7(2.4) 8胃肠系统疾病恶心 n(%) 9(2.9) 9 0(0) 0 9(2.9) 9 9(2.9) 9 0(0) 0全身性疾病及给药部位各种反应

） 。内分泌和代谢：高血糖。经常性：虚弱。血液和淋巴系统： 贫血 （包括纯红细胞发育不全和治疗中进行性严重贫血） 。肝脏和胰脏：乳酸酸中毒，肝脂肪变性，HBV 治疗后加重。超敏反应：过敏反应，荨麻疹。骨骼肌肉：肌无力，磷酸肌酸激酶（CPK）升高，横纹肌溶解症。皮肤：脱发，瘙痒。

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管神经性水肿。代谢和营养性疾病：乳酸酸中毒，低钾血症，低磷血症。呼吸道、胸部和纵隔疾病：呼吸困难。胃肠道疾病：胰腺炎，淀粉酶升高，腹疼。肝胆疾病：肝脂肪变性，肝炎，肝酶升高（绝大多数是 AST，ALT 和 γ-GT升高） 。皮肤和皮下组织疾病：皮疹。骨骼肌肉和结缔组织疾病： 横纹肌溶解症， 骨质软化症 （表现为骨疼， 可导致骨折） ，肌无力，肌病。肾脏和泌尿疾病：急性肾衰，肾衰，急性肾小管坏死，范可尼综合征，近端肾小管疾病，间质性肾炎（包括急性病例） ，肾性尿崩症，肾功能不全，肌酐升高，蛋白尿，多尿。全身性和用药部位疾病：虚弱。

列于上述机体系统的以下不良反应， 可能由近端肾小管疾病引起： 横纹肌溶解症，骨质软化症，低钾血症，肌无力，肌病，低磷血症。

禁用于对本品中任何一种活性成分或赋型剂过敏的患者。

1. 合并 HIV 和 HBV 感染患者乙肝严重急性恶化在启动抗病毒治疗前，所有的 HIV 感染者应当检测是否感染 HBV。在 HIV-1 和 HBV 联合感染且已停用拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯（本品的两种组分）的患者中，已经报道了重度乙型肝炎的急性发作（例如，肝脏失代偿和肝功能衰竭） 。这种情形也可能发生中断艾诺米替片治疗。中断艾诺米替片治疗的合并感染 HIV 和 HBV 的患者， 应在中断治疗后的数月密切进行临床和实验室监测。由于肝炎治疗后加重可引起肝脏失代偿和肝衰竭，如合适，12应启动抗 HBV 治疗，特别是患有肝病晚期或肝硬化病人。2. 肝功能异常鉴于艾诺韦林Ⅲ期临床试验中患者发生肝酶（ALT、AST 和 γ-GT）升高现象，对于肝功能损害者，本品应慎用。3. 新发生或恶化的肾损害已有报道服用富马酸替诺福韦二吡呋酯 （艾诺米替片的活性成分之一） 后发生急性肾衰和范可尼综合征（肾小管损伤伴随严重低磷血症）等肾损害。艾诺米替片应当避免同时服用或近期服用肾毒性药物 （例如大剂量或重复给予非甾体类抗炎药物（NSAIDS） ） 。已有开始给予大剂量或者多剂量NSAIDS 后发生急性肾衰竭的病例报道， 这些患者有发生肾功能不全危险， 且服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后病情稳定。 有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。 如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。持续或恶化的骨疼，四肢疼痛，骨折，和/或肌疼或无力，可能是近端肾小管病的临床表现，应尽快评估这些患者的肾功能。从开始采用艾诺米替片之前至治疗过程中， 应定期监测和评估患者血清肌酐，估算的肌酐清除率， 尿糖和尿蛋白等指标变化。 慢性肾脏疾病患者， 还应监测并评估血清磷的变化。 患者发生肾功能明显降低或范可尼综合征， 应停止服用艾诺米替片。 对于有肾功能不全风险的患者， 包括既往在接受阿德福韦酯治疗期间出现肾脏事件的患者， 建议在开始使用本品之前以及在本品治疗期间定期对估计肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白进行评估。艾诺米替片中的拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯主要由肾脏排泄。 如果估计肌酐清除率降至每分钟 50 mL 以下，应停用本品，因为使用固定剂量复方片剂无法达到拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯所需的给药间隔调整。4.药物相互作用引起的不良反应或病毒学反应失败药物相互作用，某些情况下可能引起： 治疗失败，可能产生耐药。 艾诺米替片中某一活性成分暴露量增加导致可能的明显不良反应。参见

。5.骨质流失和矿化缺陷

成年 HIV-1 感染者参加的临床试验中， 富马酸替诺福韦二吡呋酯 （艾诺米替片活性成分之一）与 BMD 轻度下降、骨代谢的生化标记物升高有关，提示骨转换高于对照药物。 服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者， 其血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也更高。尚不明确与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的 BMD 变化和生化标志物变化对骨骼长期健康和未来骨折风险的影响。 对于有病理性骨折病史或者其他造成骨软化症或骨流失风险的成年 HIV 感染者， 应当考虑评估BMD。 尽管未发现对钙补充剂和维生素 D 的效果开展研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊或咨询。

已有报道骨软化症与近端肾小管病有关的病例，临床表现为骨疼或四肢疼，可引发骨折。 可能与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。 近端肾小管病变病例中也有关节痛、 肌痛或者无力的报告。 肾功能不全危险的患者， 在服用含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物治疗期间， 骨骼或者肌肉症状持续存在或者恶化， 这时应该考13虑为与近端肾小管病变相关的低磷血症和骨软化症。6.免疫重建综合症已有报道接受抗逆转录病毒治疗的患者发生免疫重建综合征的报告。 在联合抗逆转录酶治疗的初始阶段， 免疫系统对隐匿或残存的机会性感染 （例如鸟分枝杆菌感染， 巨细胞病毒， 耶氏肺孢子虫肺炎(PCP)或肺结核)产生炎症性应答反应，有必要进一步评估和治疗。已有报道， 在免疫重建时发生自身免疫性疾病 （例如甲状腺功能亢进， 多发性肌炎，格林巴利综合征） ；其发生时间不定，可在启动治疗后数月发生。7.与其他药品合并给药本品是艾诺韦林、 拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方制剂。本品不得与含拉米夫定的其他药品、 含富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺的药品或与阿德福韦酯合并给药。

孕妇动物数据艾诺韦林：ICR 雄鼠从交配前 8 周至解剖给药、ICR 雌鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天连续经口灌胃给予艾诺韦林 100、500、1500 mg/kg/ 天剂量，孕鼠未见流产和早产， 未见明显胚胎发育毒性， 未见明显亲代毒性， 雄鼠交配率下降或有下降趋势。ICR 雌鼠于妊娠第 6~15 天，每日经口灌胃给予艾诺韦林 30 mg/kg 剂量（相当于人体推荐剂量的 0.96 倍） ，未见明显母体毒性及生殖毒性。新西兰兔于妊娠第 6~18 天每天经口灌胃给予艾诺韦林 20 mg/kg 剂量 （相当于人体推荐剂量 2.56 倍） ，孕兔未见死亡、流产及早产，未见明显的亲代毒性及生殖毒性，孕兔未见明显的胚胎-胎仔发育毒性。艾诺韦林可经母兔胎盘转运至胎仔体内。拉米夫定： 在器官形成期间 （妊娠7-16 天[大鼠]，8-20 天[兔]） ， 妊娠大鼠分别口服拉米夫定 90、600、4000 mg/kg / 天剂量，妊娠兔口服拉米夫定 90、300、1000 mg/kg /天剂量， 大鼠和兔血清浓度 （Cmax） 超出人体推荐日剂量暴露35 倍的剂量时， 未发现归因于拉米夫定的胎儿畸形； 当兔系统暴露 （AUC） 与人体相似时， 发现早期胚胎死亡， 然而， 大鼠口服拉米夫定后血清浓度 （Cmax） 超出人体推荐日剂量暴露 35 倍的剂量时，未发现早期胚胎死亡现象。研究表明，拉米夫定可通过妊娠大鼠胎盘进入胎儿。在受精 /胎儿出生前后发育研究中，从交配前至出生后 20 天，大鼠口服拉米夫定 180、900、1400 mg/kg /天剂量，后代的发育，包括受精和繁殖性能，均未收到母体服用拉米夫定的影响。替诺福韦： 生殖毒性研究表明， 大鼠和兔在接受比人体剂量 （基于体表面积比较）高出 14 和 19 倍时，未发现对胎儿发育有害的证据。人体数据艾诺韦林：尚未在妊娠女性中对艾诺韦林进行充分且良好对照的研究。拉米夫定：APR 已收到超过 12000 余份可能暴露于含拉米夫定治疗组合的跟踪报告。其中 5400 余份报告是关于第一个妊娠三月期的，5500 余份是关于第二个妊娠三月期的，1800 余份是关于第三个妊娠三月期的。含拉米夫定治疗组合人群第一个妊娠三月期出生缺陷发生率为 151/5008（3.0%，95%CI：2.6%至3.5%） ； 第二/第三个妊娠三月期出生缺陷发生率为 210/7356（2.9%，95CI：2.5%to 3.3%） 。 与美国参考人群的妊娠母亲中出生缺陷背景发生率为2.7%相比， 未发14现拉米夫定和出生缺陷的之间关联关系。替诺福韦：APR 收到 5500 余份可能暴露于含替诺福韦二吡呋酯治疗组合的跟踪报告。其中 3900 余份是关于第一个妊娠三月期的，1000 余份是关于第二个妊娠三月期的，500 余份是关于第三个妊娠三月期的。与美国参考人群的妊娠母亲中出生缺陷背景发生率为 2.7%相比，未发现替诺福韦和出生缺陷的之间关联关系。哺乳期妇女目前尚无本品是否存在于人类乳汁中、对母乳喂养新生儿 /婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关数据。 本品可分泌至哺乳期小鼠的乳汁中。 不能排除其对新生儿/婴儿的风险，故母乳喂养期间不应使用本品。应当充分考虑母乳喂养对新生儿/婴儿发育和健康的获益，母亲对本品的临床治疗需求，以及本品或母体疾病情况对母乳喂养新生儿/婴儿的任何潜在不良影响。基于有限的数据，拉米夫定和替诺福韦 均在人乳中检测到，艾诺韦林可在ICR 小鼠乳汁中检测到。目前尚不清楚艾诺米替片或其成分是否影响人乳产生，抑或影响母乳喂养的婴儿。

尚未研究对儿童患者用药。

适当考虑用药剂量并遵医嘱。本品研究未包含 65 岁及以上的受试者，不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。 一般来说， 老年患者的肾脏和肝功能降低， 合并其他疾病或者合并其他药物治疗的可能性更大， 故应谨慎使用本品并密切监测。

目前完成了一项艾诺韦林与拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物相互作用研究。 艾诺韦林与拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时暴露量略有降低， 拉米夫定与艾诺韦林联合用药时暴露量略有增加， 药物相互作用不明显。体外研究显示， 艾诺韦林仅在CYP2C19 中缓慢代谢， 在CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4 大部分 CYP 酶中没有明显的代谢，艾诺韦林对不同 CYP2C19 表达水平的肝微粒体都能稳定的缓慢代谢。 艾诺韦林对CYP2C19有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾诺韦林的暴露量。CYP2C19 诱导剂如阿司匹林、利福平、卡马西平、泼尼松、炔诺酮等可能加快艾诺韦林的代谢，从而降低艾诺韦林血药浓度。CYP2C19 抑制剂如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西咪替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、非尔氨酯、托吡酯、奥卡西平、雷贝拉唑、泮托拉唑、吲哚美辛、酮康唑、氯霉素、莫达非尼、羧苯磺胺、噻氯匹定等可能减弱艾诺韦林的代谢，从而增加艾诺韦林的血药浓度。15

目前尚没有有关患者服用艾诺米替片用药过量的数据， 也没有服用艾诺米替片过量的特殊治疗手段。 如果发生药物过量， 应在医生指导下， 采用必要的监测手段，并在需要的情况下采用标准支持治疗。艾诺韦林：暂无已知的针对艾诺韦林过量的特殊处理措施。拉米夫定：通过（4 小时）血液透析、连续非卧床腹膜透析和自动腹膜透析可除去体内微量的拉米夫定， 但目前还不清楚连续血液透析是否会对过量服用拉米夫定有效。替诺福韦： 可通过血液透析有效去除体内的替诺福韦， 该方法的萃取系数大约为 54％。单次服用富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg 后，一次 4 小时血液透析能清除替诺福韦给药剂量的 10％左右。

成人药代动力学已在健康成年受试者和 HIV-1 感染的抗逆转录病毒初治成年受试者中评价了艾诺韦林的药代动力学特性。 在健康成年受试者和HIV-1 感染的成年受试者中评价了单次和多次 （每日两次方案） 口服拉米夫定 （剂量范围为0.25~10 mg/kg）的药代动力学特性。 在健康受试者和HIV-1 感染者中评估了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。吸收艾诺韦林：单次口服艾诺韦林片 150 mg 后，受试者 Cmax 约为 300 ng/mL，AUC0-t 约为 8807 h·ng/mL，AUC0-∞约为 9226 h·ng/mL。多次口服艾诺韦林片 150mg 后，受试者平均达峰时间为 1.95±1.07 小时，消除半衰期 T1/2z 平均值为25.99±8.78 小时； 稳态下峰浓度Cmax,ss 平均值约为 526 ng/mL，AUC0-t,ss 平均值约为 12626 h·ng/mL，AUC0-∞,ss 平均值约为 12919 h·ng/mL，AUC0-T,SS 平均值为 6285h·ng/mL。拉米夫定：拉米夫定经胃肠道吸收良好， 成人口服拉米夫定的生物利用度一般为 80~85%。口服后，平均 Tmax 约为 1 小时。在治疗剂量（即 4 mg/kg/day ）下，Cmax 为 1.5~1.9 μg/mL。富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。 在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的替诺福韦受试者中，替诺福韦的口服生物利用度约为 25%。 空腹状态下，HIV-1 感染者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 的 Tmax 为 1.0±0.4 小时，Cmax 和 AUC 值分别为0.30±0.09 μg/mL 和 2.29±0.69 μg·h/mL。食物对口服吸收的影响艾诺韦林：饮食可促进艾诺韦林的吸收，与空腹给药相比 Cmax 增加 86.6%，AUC0-t 增加 33.7%。食物不影响艾诺韦林血浆达峰时间和血浆消除半衰期。拉米夫定：拉米夫定与食物同时服用， 使Tmax 延长，Cmax 降低约 47%。 拉米夫定的吸收量不受影响（根据 AUC）。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在高脂饮食（约 700~1000 kcal，含 40~50%的脂肪） 后， 口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg， 口服生物利用度增加， 其中替诺福韦 AUC0-∞增加约 40%，Cmax 增加约 14%。食物会延迟替诺福韦达到 Cmax 的时16间约 1 小时。在饮食状态下（不限饮食成分）每日服用 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦的 Cmax和 AUC 分别为 0.33±0.12 μg/mL 和 3.32±1.37 μg·h/mL。然而， 与空腹给药相比， 随餐服药富马酸替诺福韦二吡呋酯对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。分布艾诺韦林：小鼠试验表明，给药 0.25 小时后，14C 标记的艾诺韦林广泛分布于所有组织中，主要分布于大胃肠道、胆、肝、肾皮质、肾、哈德氏腺、肾髓质和肾上腺等组织， 给药24 小时后大部分组织中尚有分布。 艾诺韦林在人血浆中，血浆蛋白结合率约 76%。拉米夫定：通过静脉注射的研究了解到， 拉米夫定的平均分布容积为1.3 L/kg。所观察到的清除半衰期为 5~7 小时。 拉米夫定的平均系统清除率约为0.32 L/h/kg，以通过肾脏的有机阳离子转运系统清除为主 （>70%） 。 拉米夫定在治疗剂量范围内呈线性药代动力学， 与主要血浆蛋白白蛋白的结合较少 （在体外研究中， 与白蛋白的结合<16~36%） 。较少的数据显示，拉米夫定能进入中枢神经系统，到达脑脊液（CSF） 。口服拉米夫定后2~4 小时的平均 CSF 与血清拉米夫定浓度的比值约为 0.12。 尚不了解拉米夫定进入中枢神经系统的确切量或与任何临床效应的关系。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在 0.01~25 μg/mL 浓度范围内，替诺福韦在体外与人血浆或血清蛋白的结合率分别低于 0.7%和 7.2%。替诺福韦以 1.0 mg/kg 和3.0 mg/kg 的剂量静脉注射给药后， 稳态分布容积为1.3±0.6 L/kg 和 1.2±0.4 L/kg。代谢艾诺韦林：根据 14C-艾诺韦林人体内代谢研究推测， 艾诺韦林在血浆中主要以原形药物形式存在， 主要代谢产物为单氧化产物及其进一步葡萄糖醛酸结合产物。拉米夫定： 拉米夫定的活性部分，细胞内拉米夫定三磷酸盐的终末半衰期（16~19 小时）较血浆拉米夫定半衰期（5~7 小时）长。需在体内代谢的药物与拉来夫定发生相互作用的可能性很小， 因为拉米夫定经肝脏代谢的量小 （5~10%），与血浆蛋白结合率低。富马酸替诺福韦二吡呋酯：体外研究表明， 富马酸二吡呋酯和替诺福韦都不是 CYP 酶的底物。清除与排泄艾诺韦林：艾诺韦林的终末清除半衰期平均为 43.5 小时。单剂量口服 14C-艾诺韦林 240 小时后， 在粪便和尿液中回收到的放射性物质占平均分别占给药量的 73.54%和 28.1%。 其中， 在粪便中，144 小时内回收的艾诺韦林原形平均占给药剂量的 62.42%。 在尿液中，120 小时内只能回收到到微量的艾诺韦林原形 （占给药剂量的 0.70%）。拉米夫定：主要以原形经肾小球过滤和分泌（有机阳离子转运系统） ，自尿中排泄，肾清除约占其总清除的 70%，平均系统清除率为为 0.3 L/h/kg，清除半衰期为 5~7 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯：替诺福韦静脉注射给药 72 小时内，在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的 70~80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末消除半衰期约为 17 小时。每天口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 后（饮食条件下） ，24 小时内在尿液中可回收给药剂量的 32±10%。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动清除相结合的方式被清17除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。特殊人群艾诺韦林联合拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HIV-1 感染者的Ⅲ期临床试验纳入了 18-65 岁受试者， 并稀疏采样分析了群体药代动力学特点。 对于 18 岁以下和 65 岁以上受试者药，艾诺米替片各活性成分的药代动力学未知。肾功能损伤者艾诺韦林： 艾诺韦林联合拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的Ⅲ期临床试验纳入了肌酐≥ULN 且根据 CKD-EPI 肌酐公式推算的肾小球滤过率（GFR）>60（mL/minute/1.73 m2）的患者。尚未开展肾功能损伤者的药代动力学变化研究。拉米夫定：肾功能降低（CLcr 111至<10mL/min）时，临床上伴有拉米夫定AUC0-∞，Cmax 和半衰期明显增加，CL/F 明显降低。富马酸替诺福韦二吡呋酯： 临床上已观察到肌酐清除率CLcr<30mL/min，或需要透析的晚期肾病患者，替诺福韦 Cmax 和 AUC 显著增加。肝功能损伤者艾诺韦林： 艾诺韦林联合拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的Ⅲ期临床试验未纳入丙肝患者或谷丙转氨酶＞4 倍 ULN 的乙肝患者。尚未开展肝功能损伤者的药代动力学研究。拉米夫定： 未观察到肝功能下降时拉米夫定的药代动力学差异。 尚未确立肝失代偿者拉米夫定的安全性和有效性。富马酸替诺福韦二吡呋酯：尚未观察到替诺福韦在健康受试者和肝功能受损者之间的代动力学差异。

本品的疗效以及安全性证据是基于一项在成年初治受试者中开展的随机、 双盲、活性对照的Ⅲ期临床试验“艾诺韦林联合 3TC+TDF 治疗 HIV/AIDS 的有效性和安全性Ⅲ期临床研究”的数据分析得出。Ⅲ期临床试验纳入的 HIV-1 感染者均为初治患者，年龄 18-65 周岁，HIV-1RNA≥1000 拷贝/mL。Ⅲ期临床试验共入组 630 例受试者，每组 315 例（随机入组） 。 艾诺韦林组患者每日睡前口服艾诺韦林150mg、 拉米夫定300mg 和富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg， 依非韦伦组每日睡前口服依非韦伦600mg、 拉米夫定300mg 和富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg。主要观察治疗 48 周时，艾诺韦林组有病毒学反应（VL＜50 拷贝/mL）受试者的比例是否不劣于依非韦伦组。48 周后进入扩展治疗期，至 96 周临床试验结束。艾诺韦林组和依非韦伦组的年龄分别为（31.1±9.89）（30.1±8.83）岁，身高分别为 （172.1±7.00）（172.5±6.44）cm， 体重分别为 （67.14±11.336）（66.30±10.750）kg，性别分别为（男 297，女 18） （男298，女 16） ，民族分别为（汉254，其他61） （汉258，其他 56） 。组间差异无统计学意义。

在第 48 周时，与依非韦伦+3TC+TDF 组相比，艾诺韦林+3TC+TDF 组在治疗 HIV-1 感染者的 HIV RNA 达到＜50 拷贝/mL 百分比差异为-4.7%（95%CI：-9.6%，0.1%） 。 按照10%非劣效界值， 艾诺韦林+3TC+TDF 组有病毒学反应 （VL＜50 拷贝/mL） 受试者的比例不劣于依非韦伦+3TC+TDF 组。 艾诺韦林+3TC+TDF组 48 周时有效性具体情况见表 4。18表 4. Ⅲ期临床试验 48 周时艾诺韦林组的有效率汇总表（FAS 集）艾诺韦林+3TC+TDFN=315EFV+3TC+TDFN=314HIV-1 RNA＜50 拷贝/mL 87% 91.7%组间差异（95% CI） -4.7%（-9.6%~0.1%）HIV-1 RNA ≥50 拷贝/mL 13% 8.3%在48周时间窗内无病毒载量数据的受试者比例由于 AE 或死亡而停止研究严重违背方案失访受试者要求退出研究受试者不依从治疗其他原因1.6%0.6%0.6%00.3%2.5%2.2%0.3%0.3%0.6%0.3%2.2%根据基线和人口分类，HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 的受试者比例(%)基线病毒载量<100000拷贝/mL≥100000拷贝/mL

90.6%（N=244）74.6%（N=71）

93.3%（N=253）85.2%（N=61）年龄<40≥40

87%（N=254）85%（N=61）

92%（N=270）89%（N=44）性别男女

87%（N=297）89%（N=18）

92%（N=298）88%（N=16）CD4+T 细胞计数(细胞/mm3)<200 cells/mm3≥200 cells/mm3

81%（N=47）88%（N=268）

79%（N=39）93%（N=275）*注 1：III 期临床研究中，基线 HIV RNA≥100000 拷贝/mL 受试者样本量较小，共入组 132 例，其中 ACC007 组 71 例、EFV 组 61 例。48 周 FAS 集的病毒载量结果显示： 艾诺韦林组有18 例受试者病毒载量≥50 拷贝/mL， 其中有9 例受试者没有完成 48 周试验无病载数据，其余 9 例受试者病毒载量在 50-107 拷贝/mL 之间（病载分别为 50、51、52、53、54、59、68、70、107 拷贝/mL）；EFV组有 9 例受试者病毒载量≥50 拷贝/mL， 其中有6 例受试者没有完成 48 周试验无病载数据，其余 3 例受试者病毒载量在 57-191 拷贝/mL 之间（病载分别为 57、83、191 拷贝/mL）。**注 2：N 表示该组（亚组）的总样本量按 FAS 集，48 周时，艾诺韦林+3TC+TDF 组 CD4+T 细胞平均增加 134±132个/μL，依非韦伦+3TC+TDF 组平均增加 122±150 个/μL，两组差别无统计学意义（P>0.05） （表5） 。按PPS 集，48 周时，艾诺韦林+3TC+TDF 组 CD4+T 细胞平均增加 138±133 个/μL，依非韦伦+3TC+TDF 组平均增加 125±151 个/μL，两组差别无统计学意义（P>0.05） （表6）。表 5. CD4+细胞计数（个/μL）（48 周）变化值分析（FAS）19艾诺韦林+3TC+TDF 组 EFV+3TC+TDF 组N 315 314Mean±SD 134±132 122±150Median 122 11795%CI 120～149 105～138Min～Max -307～587 -568～699

表 6. CD4+细胞计数（个/μL）（48 周）变化值分析（PPS）艾诺韦林+3TC+TDF 组 EFV+3TC+TDF 组N 297 296Mean±SD 138±133 125±151Median 126 11995%CI 123～153 108～143Min～Max -307～587 -568～699

总体有效率：不考虑扩展期治疗方案转换因素，计算两组到 96 周的总体有效率。艾诺韦林+3TC+TDF 组受试者（N=315）在治疗 96 周后，有 272 例受试者 HIV RNA＜50 拷贝/mL（含 1 例受试者转至依非韦伦+3TC+TDF 方案） ，总体有效率为 86.3%。依非韦伦组（N=314）在治疗 96 周后，有 276 例受试者 HIVRNA＜50 拷贝/mL（含 4 例受试者继续依非韦伦+3TC+TDF 方案） ，总体有效率为 87.9%。扩展期 （48-96 周） 选用艾诺韦林+3TC+TDF 方案的有效率 （mFAS）： 进入扩展期并选用艾诺韦林+3TC+TDF 治疗方案的受试者共 580 例，其中 293 例为艾诺韦 林 +3TC+TDF 组继 续使用 艾诺 韦林 +3TC+TDF 方案 （维持 艾诺 韦林+3TC+TDF 组） ，287 例为依非韦伦+3TC+TDF 组转至艾诺韦林+3TC+TDF 方案治疗（转至艾诺韦林+3TC+TDF 组） 。艾诺韦林+3TC+TDF 组有 284 人（283 人使用艾诺韦林+3TC+TDF 方案治疗，1 人转至依非韦伦+3TC+TDF 方案治疗） 、依非韦伦+3TC+TDF 组有 287 人（283 人使用艾诺韦林+3TC+TDF 方案治疗，4人维持依非韦伦+3TC+TDF 方案治疗）最终完成了 96 周扩展期治疗。扩展期维持艾诺韦林+3TC+TDF 组的受试者中，92.5%（271/293）受试者 HIV RNA＜50拷贝/mL，4.4%（13/293）HIV RNA≥50 拷贝/mL（表 7）。扩展期经治病人有效性 ：转至艾诺韦林 +3TC+TDF 组的受试者中， 94.8%（272/287）受试者 HIV RNA＜50 拷贝/mL，4.5%（13/287）HIV RNA≥50 拷贝/mL（表 7） 。 其中， 依非韦伦+3TC+TDF 组进入扩展期且 48 周 HIV RNA＜50 拷贝/mL 的受试者中有 279 例转至艾诺韦林+3TC+TDF 治疗方案，至 96 周时有95.7%（267/279）的受试者 HIV RNA＜50 拷贝/mL，3.2%（9/279）的受试者 HIVRNA≥50 拷贝/mL。表 7. Ⅲ期临床试验扩展期有效率汇总表（mFAS）维持艾诺韦林+3TC+TDF组N=293转至艾诺韦林+3TC+TDF组N=28720HIV RNA＜50 拷贝/mL 92.5% 94.8%HIV RNA≥50 拷贝/mL 4.4% 4.5%无病毒学数据 3.1% 0.7%因 AE 提前退出其他原因提前退出完成试验但时间窗内缺失数据0.7%2.4%0 %0%0.3%0.3%

药理作用本品为艾诺韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂。作用机制艾诺韦林为 HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂，通过非竞争性结合 HIV-1 逆转录酶（RT）抑制 HIV-1 的复制。拉米夫定是一种合成的核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性 5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过 DNA 链终止来抑制 RT。3TC-TP 是哺乳动物DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF） 是腺苷一磷酸的一种无环核苷膦酸二酯类似物。TDF 首先需要水解二酯， 以转化为替诺福韦， 随后通过细胞酶磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐通过与天然底物脱氧腺苷 5'-三磷酸盐竞争并在掺入 DNA 后通过 DNA 链终止来抑制 HIV-1 RT 的活性。 替诺福韦二磷酸盐是哺乳动物 DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制剂。抗病毒活性艾诺韦林：在体外试验中，在 PBMCs 中检测 ACC007 对 8 种 M 群 B 亚型HIV-1 病毒株（4 种临床分离株和 4 种实验室适应株）和两种 HIV-2 分离株的抗病毒活性，在 MT-2 和 MT-4 细胞中检测 ACC007 对两种实验室适应的病毒分离株（HIV-1 RF 和 HIV-1 IIIB）的抗病毒活性，IC50 在低纳摩尔浓度。在 MT-2 细胞和在 PBMC 中，血清蛋白调整后艾诺韦林的 EC50 值为 23nM，与依非韦伦作22用相当。PhenoSense HIV 表型药物敏感性试验中， 艾诺韦林对一组包括广泛的亚型的 20 株表型已定性的 HIV-1 病毒， 显示与其他NNRTIs 药物具有相似的活性。拉米夫定： 采用标准药敏试验， 在包括单核细胞和外周血单核细胞 （PBMC）在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对 HIV-1 的抗病毒活性。 EC50 值在 3nM~15,000 nM（1,000 nM = 230 ng/mL）的范围内。针对HIV-1 进化枝 A~G 和 O组病毒（n = 3 ，除进化枝 B 的 n = 2 外） ，拉米夫定的中位EC50 值分别为 60nM（范围：20~70nM）、35nM（范围：30~40nM）、30nM（范围：20~90nM）、20nM（范围：3~40nM）、30nM（范围：1~60nM）、30nM（范围：20~70nM）、30nM（范围：3~70nM）和30nM（范围：20~90nM） 。 在MT-4 细胞中， 用于治疗慢性HCV感染的利巴韦林（50μM）使拉米夫定的抗 HIV-1 活性降低 3.5 倍。TDF：在 T 淋巴母细胞样细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中，评估了替诺福韦对实验室和临床分离的 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的EC50 值在 0.04 至 8.5 μ M 之间。替诺福韦在针对 HIV-1 分支 A、B、C、D、E、F、G 和 O 的细胞培养中显示出抗病毒活性（EC50 值范围为 0.5 至 2.2 μM）。耐药性艾诺韦林：在体外耐药性研究中，艾诺韦林对 N(t)RTIs、PIs、和 INSTIs 耐药突变株具有抗病毒活性。 与野生型相比， 艾诺韦林对K103N，Y181C 和 G190A三种常见传播性 NNRTIs 耐药突变株的敏感度低约 7-10 倍，对 L100I 的敏感度低 2.5 倍。PhenoSense HIV 表型药物敏感性试验显示， 艾诺韦林总体的耐药敏感谱与依非韦伦相似。 体外耐药选择性研究显示， 艾诺韦林选择的病毒库相比于野生型 HIV-1 对艾诺韦林的敏感性的降低>70 倍， 且对依非韦伦、 奈韦拉平和依曲韦林显示了交叉耐药。拉米夫定： 在细胞培养和接受拉米夫定治疗的受试者中， 筛选出了拉米夫定耐药的 HIV-1 突变体。基因型分析显示，M184I/V 突变引起对拉米夫定耐药。TDF：在细胞培养中筛选出表达 HIV-1 RT K65R 突变的 HIV-1 分离株，其对替诺福韦的敏感性降低 2~4 倍。此外，采用替诺福韦筛选出 HIV-1 RT 中的K70E 突变，导致对阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性低水平降低。交叉耐药性艾诺韦林：尚无相关研究数据。拉米夫定：在核苷逆转录酶抑制剂 NRTI 之间观察到交叉耐药性。M184I/V拉米夫定耐药性突变可产生对阿巴卡韦、去羟肌苷和恩曲他滨的耐药性。针对K65R 突变，拉米夫定的敏感性也降低。TDF：在 NRTI 之间观察到交叉耐药性。在接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的一些 HIV-1 感染患者中， 也筛选出了由替诺福韦选择的HIV-1 RT 中的 K65R 突变。 具有K65R 突变的 HIV-1 分离株也显示出对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低。因此，这些 NRTI 之间的交叉耐药性可能发生在病毒携带 K65R 突变的患者中。 由TDF 在临床上选择的 K70E 突变导致对阿巴卡韦、 去羟肌苷、 恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。 对于平均表达3 种齐多夫定相关的 HIV-1 RT氨基酸突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 或 K219Q/E/N）的患者（n=20），其HIV-1 分离株显示出对替诺福韦的敏感性降低 3.1 倍。 病毒表达L74VRT 突变但不表达齐多夫定耐药性相关突变的受试者 （n=8）对TDF 的反应降低。对于病毒在 HIV-1 RT 中表达 Y115F 突变（n=3）、Q151M 突变（n=2）或 T69 插入（n=4）的患者，现有数据有限，所有这些患者在临床试验中的反应均降低。23毒理研究遗传毒性艾诺韦林：Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。拉米夫定： 拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性， 在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在 Ames 试验、体外细胞转化试验、 大鼠微核试验、 大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中均不具有致突变性。 大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为 HIV 感染者临床推荐剂量的 35～45 倍)，末见明显的遗传毒性。TDF：TDF 在体外小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性， 在Ames 试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，雄性小鼠给予 TDF 试验结果为阴性。生殖毒性

小鼠生育力与早期胚胎发育试验中， 雄鼠从交配前8 周至交配成功， 雌鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天连续经口给予艾诺韦林 100、500、1500 mg/kg， 可见各组雄鼠交配率下降或下降趋势， 未获得雄性生殖功能无毒性反应剂量 （NOAEL）。各组雌鼠生殖功能和早期胚胎发育未见明显不良影响，NOAEL 为 1500mg/kg。小鼠胚胎-胚仔发育毒性试验中，于妊娠第 6 至 15 天经口给予艾诺韦林 30、90、300 mg/kg ，每天 1 次，可见 30 mg/kg 组胎仔第 5、6 胸骨节错位发生率升高，90 mg/kg 组胎仔第 5 胸骨节骨化不全发生率升高、 总胎鼠骨骼畸形率 （第5、6 胸骨节错位、胸骨节融合）升高，300 mg/kg 组胎仔肋骨骨化数升高，总胎鼠骨骼变异率（肋骨 14 肋）升高、总胎鼠骨骼畸形率（第5、6 胸骨节错位、胸骨节融合） 升高。 小鼠胚胎-胎仔发育 NOAEL 低于 30 mg/kg， 亲代孕鼠NOAEL 为300 mg/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中， 于妊娠第6~18 天经口给予艾诺韦林 20、50、150 mg/kg， 可见50、150 mg/kg 组早期吸收胎数、 吸收胎总数、 着床后丢失率、吸收胎孕兔百分率升高。50 mg/kg 组可见胎仔第 5、6 胸骨节未骨化发生率升高，150 mg/kg 组可见胎仔总胎仔骨骼畸形率、 骨骼窝畸形率升高。 兔胚胎-胎仔发育NOAEL 为 20 mg/kg，亲代孕兔 NOAEL 为 150 mg/kg。小鼠围产期生殖毒性试验中，于妊娠第 6 天至分娩第 21 天经口给予艾诺韦林 30、90、300 mg/kg ，其中 300 mg/kg 组可见母鼠死亡，同时可见母鼠轻度活动减退，30、90 mg/kg 组亲代母鼠一般状态、体重、摄食量、生殖功能及胚胎发育均未见明显异常改变。90、300 mg/kg 组 F1 代雌鼠自发活动检测时中央潜伏时间延长，通过格数减少。30 mg/kg 组 F1 代雌鼠及各组 F1 代雄鼠自发活动未见明显异常改变。 各组子代小鼠生理发育、 反射机能、 学习行为及生殖功能亦未见明显异常改变。 艾诺韦林对亲代母鼠的无毒性反应剂量 （NOAEL）为90 mg/kg，胚胎发育的 NOAEL 为 300 mg/kg，F1 代小鼠发育的 NOAEL 为 30 mg/kg。艾诺韦林可透过血乳屏障进入乳汁。拉米夫定：妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定 4000 和1000mg/kg/天，Cmax 约为人推荐剂量下的 35 倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量血药浓度的 35 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。24围产期大鼠经口给予拉米夫定 4000 mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖生殖能力均未见明显影响。TDF： 在大鼠和兔的生殖毒性试验中， 以体表面积计， 剂量分别为人推荐剂量下的 14 和 19 倍时，未见对胎仔的毒性。致癌性艾诺韦林：尚未开展致癌性研究。拉米夫定：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 10 倍和 58 倍时，未见致癌性。TDF： 小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，TDF 暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 16 倍和 5 倍，雌性小鼠在高剂量下，暴露量为人推荐剂量下暴露量的 16 倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的 5 倍时，未见致癌性。其他毒性TDF：替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验，剂量（暴露量）大于或等于 6 倍的人暴露水平（以 AUC 计）时可见骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的机理尚不明确。在 4 个动物种属中发现了肾毒性。以 AUC 计，这类动物的暴露量比人暴露水平高 2~20 倍时，可见不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、 和/或钙尿增加以及血磷降低。 肾功能异常， 尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系尚不明确。

避光，不超过 30℃密封保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，内置硅胶干燥剂；30 片/瓶。

12 个月

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