苯妥英钠片

本品主要成份为苯妥英钠，化学名称为 5,5-二苯基乙内酰脲钠盐。

分子式：C15H11N2NaO2分子量：274.25

100mg

1. 控制强直-阵挛性癫痫发作（癫痫大发作）、部分性癫痫发作（局灶性包括叶癫痫）或两者联合发作。预防和治疗在神经外科手术和/或严重颅脑损伤期间或之后发生的癫痫发作。2. 治疗三叉神经痛，但仅作为在卡马西平无效或患者对卡马西平不耐受时的二线治疗。3. 本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。注意：苯妥英钠对于失神性癫痫持续状态或预防和治疗高热惊厥无效。

给药方法：口服。剂量：剂量应个体化，因为同等剂量下的苯妥英血清水平在患者间存在很大的变异性。苯妥英应从低剂量开始并逐渐增加剂量，直到达到控制发作或出现毒性作用。在某些病例中，可能需要测定血清水平以调整最佳剂量，临床有效水平通常为 10-20 mg/L（40-80 μmol/L），尽管在某些病例中较低的苯妥英血清水平就能控制强直-阵挛性癫痫发作，在推荐剂量下，可能需要 7-10 天达到苯妥英的稳态血清水平，因此剂量调整的间期应不少于 7-10 天，维持治疗剂量应为控制癫痫发作时的最低剂量。苯妥英钠片含有苯妥英钠，尽管以分子量计，100 mg 苯妥英钠相当于 92 mg 苯妥英，但这些分子当量不一定具有生物学等效性。因此，在需要更换剂型和建议监测血清水平的情况下，医生应多加注意。

初始剂量为 3-4 mg/kg/日，必要时可对后续剂量进行调整。大多数成人适宜的维持剂量为每日 200-500 mg，可单次服用或分次服用，极量一次 300 mg，特殊情况下，医生可能会提示需要超出此范围的日剂量，通常情况下应根据检测获得的血清水平调整剂量。

在临床试验中尚未确定临床有效剂量，已有文献报告，成人日剂量为 300-500 mg，分次给药，根据临床反应调整剂量，建议监测苯妥英血清水平，总苯妥英水平应不超过 20 μg/mL。

老年人（65 岁以上）老年患者的笨要英清除率降低，因此可能需要降低剂量或减少给药频率，与成人一样，应使用相同的用法用量，将苯妥英钠片的剂量调整至患者的个体需求。由于老年患者接受多种药物治疗的概率较高，应注意药物相互作用的可能性。

婴幼儿应选择合适的剂型，初始剂量为 5 mg/kg/日，分两次服用，后续剂量调整应个体化，最大日剂量为 300 mg，推荐的维持剂量通常为每日 4 mg/kg-8 mg/kg。抗心律失常成人常用：100-300 mg，一次服或分 2-3 次服用，或第一日 10-15 mg/kg，第 2-4 日 7.5-10 mg/kg，维持量 2-6 mg/kg。小儿常用量：开始按体重 5 mg/kg，分 2-3 次口服。根据病情调整一日量不超过 300 mg，维持量 4-8 mg/kg，或按体表面积 250 mg/m2，分 2-3 次口服。

由于肾病患者、肝病患者或低白蛋白血症患者中非结合型苯妥英的比例增加，因此应谨慎关注总苯妥英血浆浓度，高胆红素血症患者中，非结合型苯妥英的浓度可能会升高。在这些患者人群中，确定非结合型苯妥英浓度可能更有用（参见

）。

见

。

在苯妥英应用期间已报告有以下不良反应（发生频率未知-无法根据现有数据估算）：免疫系统反应：类过敏反应和过敏症。

这种不良反应很常见且通常呈剂量相关性，包括眼球震颤、共济失调、言语不清、协调性下降、精神错乱。已报告有小脑萎缩，在较高的 PHE 水平和/或长期使用 PHE 的情况下更容易出现（参见

）。还观察到头晕、眩晕、失眠、一过性精神紧张、运动性抽搐、味觉反常、头痛，感觉异常和嗜睡。此外，罕见情况下还报告有苯妥英引起的运动障碍，包括舞蹈症，肌张力障碍、震颤和扑翼样震颤，类似于吩噻嗪类药物和其他抗精神病药引起的运动障碍。在长期接受苯妥英治疗的患者中，已观察到感觉性多发性周围神经病。

恶心、呕吐和便秘。

急性肝功能衰竭，中毒性肝炎和肝损害（参见

）。

皮肤病变，有时伴有发烧，包括猩红热样皮疹或麻疹样皮疹，麻疹样皮疹最常见，其他类型的皮炎很少见。其他比较严重可能致命的类型包括大疱性皮肤病、剥脱性或紫癫性皮炎、红斑狼疮、史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）（参见

）。

罕见情况下，可能会出现面部特征粗大、嘴唇增大、牙龈增生、多毛症、肥大症、佩罗尼氏病和杜普伊特伦挛缩症罕有发生。

苯妥英治疗已报告与偶发的造血系统并发症相关，甚至可致命，这些事件包括血小板减少症、白细胞减少症、粒细胞减少症、粒性白细胞缺乏症和全血细胞减少症，并伴有或不伴有骨髓抑制，已报道巨细胞增多症和巨幼红细胞性贫血，淋巴结肿大，包括良性淋巴结增生、假性淋巴瘤、淋巴瘤和霍奇金氏病（参见

）。

HSS/DRESS（参见

），系统性红斑狼疮，结节性动脉炎和免疫球蛋白异常。

甲状脉功能检查异常

多关节炎，间质性肾炎，肺炎。

长期接受苯妥英治疗的患者中已有骨密度降低、骨量减少、骨质疏松和骨折的报告。苯妥英影响骨代谢的机制尚未确定，然而，已证明苯妥英可诱导 CYP450 酶，该可通过增加维生素 D3的代谢而间接影响骨矿物质代谢。在长期治疗的癫痫患者中，这可能导致维生素 D 缺乏症，并能增加骨软化症、骨折、骨质疏松、低血钙和低磷血症的风险。此外，还报告有其他骨骼代谢疾病，例如低钙血症、低磷血症和维生素 D 代谢物水平降低。儿科人群儿童中的苯妥英不良反应特征与成人基本相似，但在儿童患者和口腔卫生不良患者中牙龈增生更为常见。

本品禁用于对苯妥英、其赋形剂或其他乙内酰脲过敏的患者。对乙内酰脲类药有过敏史或阿斯综合征、II-III 度房室阻滞，窦房结阻滞。窦性心动过缓等心功能损害者。

一般注意苯妥英钠对失神发作（小发作）无效。如果出现强直阵挛（大发作）和失神发作在一起，需要联合药物治疗，苯妥英钠可能影响葡萄糖代谢和抑制胰岛素释放，据报道高血糖与毒性水平相关，苯妥英钠不建议用于低血糖或其他代谢原因引起的癫痫发作，癫痫患者苯妥英钠的突然停药可能会诱发癫病持续状态。根据临床医生的判断需要减少剂量，停药或其它抗癫病药物替代时，应逐步进行，但是，如果发生过敏或超敏反应，可能需要快速替代治疗。在这种情况下，替代疗法应该是非乙内酰脲类的抗癫病药。苯妥英可能会诱发成加重失神发作和肌阵挛性发作，服用苯妥英时，不可同时使用含有圣约翰草（贯叶连翘）的草药制剂，因为有降低苯妥英血药浓度和临床疗效的风险。自杀在几种适应症中，使用抗癫病药的患者中已报告有自杀意念和行为，此外，一项抗癫病药随机安慰剂对照试验的荟萃分析显示，自杀意念和行为的风险有所增加，这种风险的机制尚不清楚，现有数据也无法排除苯妥英钠存在增加这种风险的可能性。因此，应监测患者的自杀意念和行为的迹象，并应考虑采取适当的治疗措施，如果出现自杀意念或行为的迹象，应建议患者（以及患者的看护者）寻求医疗帮助。超敏反应综合征/伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应在服用抗惊厥药物（包括苯妥英）的患者中已报告有超敏反应综合征（HSS）或作嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS），其中一些事件是致命的。HSS/DRESS 通常（尽管并非完全）表现为发热、皮疹和/或淋巴结肿大，并体有其他器官系统受累，例如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎、肌炎或肺炎，最初症状可能类似于急性病毒感染，其他常见症状包括关节痛、黄疸、肝肿大、白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多，首次药物暴露与出现症状的间期通常为 2-4 周，但在已接受抗惊厥药物治疗 3 个月或更长时间的患者中也有报告。如果出现这种体征和症状，应立即对患者进行评估。如果这些症状和体征无法确认是其他病因引起的，应停用苯安英。具有较高风险 HSS/DRESS 的患者包括黑人患者，曾有此综合征病史的患者（使用苯妥英钠或其他抗惊服药）。具有该综合征家族史的患者以及免疫抑制患者，该综合征在先前致敏个体中会更为严重。严重的皮肤反应苯妥英可引起罕见、严重的致命性皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。尽管严重皮肤反应可能会在无警示的情况下发生，但应警惕出现皮疹和 HSS/DRESS 的其他症状（参见

），并且当观察到任何指示性体征或症状时，应立即寻求医生的帮助。如果出现皮疹，医生应建议患者停止治疗。如果皮疹属于温和型（如麻疹样或猩红热样），皮疹完全消失后可以恢复治疗、如果重启治疗后复发皮疹，禁止继续苯妥英药物治疗，黑人患者发生严重皮肤反应和其他苯妥英相关超敏反应的风险可能更高，对中国患者的研究发现，在使用卡马西平的患者中，发生 SJS/TEN 的风险与人类白细胞抗原 HLA-B*1502（一种 HLA-B 基因的遗传等位基因变异）密切相关。有限的证据提示 HLA-B*1502 可能是亚洲患者服用包括苯受英在内药物发生 SJS/TEN 的危险因素，在 HLA-B*1502 阳性患者中，如果可以采用其他替代疗法，应考虑避免使用包括妥英钠在内的与 SJS/TEN 相关的药物。使用苯安英治疗时，HLA-B*1502 可能与泰国和汉族患者发生 SIS 的风险增加相关，如果已知这些患者呈 HLA-B*1502 阳性，只有获益超过风险时才应考虑使用苯安英。高加索人和日本人中，HLA-B*1502 等位基因的频率极低，因此目前尚无法得出风险相关性的结论。目前尚无关于其他种族风险相关性的充分信息。肝损伤或肾/肝功能损害患者用药苯妥英具有高蛋白结合率，且被肝脏广泛代谢。因此，对肝功能受损患者可能需要减少剂量，以防止药物蓄积和毒性，在蛋白结合率降低的情况下，如尿毒症患者，非结合型苯妥英血清水平会增加，由于肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中非结合型苯妥英的比例增加，因此应谨慎关注总苯妥英血浆浓度，高胆红素血症患者中，非结合型苯妥英的浓度可能会升高，在这些患者人群中，监测非结合型苯妥英浓度可能更有用，因此，在这些情况下，总苯妥英水平低于正常范围 10-20 mg/L（40-80 μmol/L）即可实现治疗控制，非结合型苯妥英浓度在这些患者人群中可能更有用。肝功能受损患者、老年患者或重病患者可能会出现毒性的早期体征。肝脏是苯妥英生物转化的主要部位。已报告有中毒性肝炎和肝损害，罕见情况下可致命。在苯妥英治疗时已报告有急性肝毒性病例，包括罕见的急性肝衰竭病例，这些事件通常在治疗的前两个月内发生，并可能与 HSS/DRESS 相关（参见

-超敏反应综合征/伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应），肝功能受损患者，老年患者或重病患者可能会出现毒性的早期体征。急性苯妥英肝毒性的临床病程可迅速恢复，也可能致命。在这些具有急性肝毒性的患者中，应立即停用苯妥英，且不可再次给药，黑人患者发生肝毒性和其他苯妥英相关超敏反应的风险可能更高。造血系统苯安英治疗已报告与偶发的造血并发症相关，甚至可致命。这些事件包括血小板减少症，白细胞减少症、粒细胞减少症、粒性白细胞缺乏症和全血细胞减少症，并伴有或不件有骨髓抑制。已有许多报告称，苯妥英与发生淋巴结病（局灶性或全身性）之间存在相关性，包括良性淋巴结增生、假性淋巴瘤、淋巴瘤和霍奇金氏病，尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种疾病与其他类型的淋巴结病理区分。淋巴结受累可能伴有或不伴有类似于 HSS/DRESS 的体征和症状（参见

超敏反应综合征/伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应）。对所有淋巴结病的病例都需要长期随访观察，并应尽力使用其他抗惊厥药物控制癫痫发作，尽管已报告有巨红细胞症和巨幼红细胞性贫血，但这些病症通常对叶酸治疗有反应，如果在苯妥英治疗中添加叶酸，癫痫发作控制可能会降低。中枢神经系统作用苯妥英的血清水平持续维持在最佳浓度范围之上可能会产生被称为"谵妄"、"精神病"或"脑病"的精神混乱状态，或罕见情况下发生不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，出现急性毒性的首个体征时，建议监测血清药物水平，如果血清水平过高，则表明应降低苯妥英治疗的剂量：如果症状持续，建议终止苯妥英治疗。代谢作用鉴于已有个别报告称苯妥英与卟啉症加重相关，患有这种疾病的患者应谨慎使用本品。肌肉骨骼作用已发现可诱导 CYP450 酶的苯妥英和其他抗惊厥药，可通过增加维生素 D3的代谢间接地影响骨矿物质的代谢。在长期治疗的癫痫患者中，这可能导致维生素 D 缺乏症，并能增加骨软化症、骨折、骨质疏松、低血钙和低磷血症的风险。对驾驶和操作机器能力的影响建议执行高技术工作（例如驾驶或操作机器）的患者应谨慎用药，因为苯妥英治疗可能会引起中枢神经系统不良反应，例如头晕和嗜睡。

本品为抗癫痫药，为乙内酰脲衍生物。苯妥英在各种全身性惊厥性疾病动物模型中有效，在部分性癫病发作模型中有效，但在肌阵挛性癫病发作模型中相对无效。苯妥英能稳定而不是提高癫痫发作阈值，能防止癫痫发作放电活动扩散，而不是消除癫痫发作放电的原发病灶。苯妥英发挥其抗惊厥作用的机制尚未完全阐明，但是，可能的治疗作用包括：1. 非突触效应可降低钠电导，增强活性钠流出，阴断重复放电并减弱强直后增强；2. 突触后作用可增强 GABA 介导的抑制作用并减弱兴奋性突触传递；3. 突触前作用以减少钙流入并阻止神经递质释放。

口服给药后，苯妥英经小肠被吸收，各种制剂因素可能会影响苯妥英的生物利用度，但是，通过非线性方法估计吸收基本完全。经吸收后，苯妥英分布到体液中，包括脑骨液，分布容积估计范围为 0.52-1.19L/kg，并且蛋白质结合率很高（成人中通常为 90%）。苯妥英在人体内的平均血浆半衰期为 22 小时，范围为 7-42 小时，血药浓度在治疗开始后至少 7-10 天达到稳态。苯妥英在肝脏中经可饱和的酶系统作用发生羟基化，当苯妥英血药浓度水平在治疗浓度的上限范围内时。给药剂量小幅增加可能会导致血药浓度水平显著升高。苯妥英消除参数在患者间存在根大的变异性。因此，给定剂量下的血药浓度水平在患者间也有很大的变异性。肾病或肝病患者：已有报道在肾病、肝病患者、低白蛋白血症和高胆红素血症患者中，非结合型苯妥英的比例增加（参见

）。年龄：苯妥英的清除率存在随着年龄的增长而降低的倾向（70 岁以上患者的清除率比 20-30 岁患者低 20%）。苯妥英给药剂量差异较大，必须采取患者个体化用药（参见

-老年人）。

化学名称：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐。分子式：C15H11N2NaO2分子量：274.25

苏州弘森药业股份有限公司

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