苯甲酸福格列汀片

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苯甲酸福格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：苯甲酸福格列汀片商品名称：信立汀英文名称：Fultagliptin Benzoate Tablets汉语拼音：Benjiasuan Fugelieting Pian

本品活性成份为苯甲酸福格列汀 。化学名称：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯腈苯甲酸盐

分子式：C17H19FN6O·C7H6O2分子量：464.49辅料：甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁。

本品为白色或类白色圆形片（6mg 规格）或椭圆形片（12mg 规格） 。

本品适用于改善成人 2 型糖尿病患者 的血糖控制 。

本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。机密 第 2 页，共 16 页

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍 联合使用，在饮食和运动基础上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。重要的使用限制本品不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

按 C17H19FN6O 计（1）6 mg （2）12 mg。

推荐剂量本品单药治疗或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为 12 mg，每日一次。本品可与食物同时或分开服用。特殊人群肾功能不全患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。轻度肾功能不全患者（肾小球滤过率[GFR]≥60 mL/min 且< 90 mL/min) 不需要调整剂量； 中度肾功能不全患者 （肾小球滤过率[GFR]≥30 mL/min 且<60 mL/min) 剂量调整为 6 mg， 每日一次； 目前尚无重度肾功能不全患者和终末期肾功能衰竭患者服用本品的临床研究数据。肝功能不全患者目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，本品尚无肝功能不全患者的用药数据。

临床试验安全性数据汇总分析来自 2 项为期 52 周的 III 期临床试验， 即1 项本品单药治疗和1 项本品与二甲双胍联合治疗， 均包括24 周的双盲治疗期 （单药研究为安慰剂对照和苯甲酸阿格列汀阳性对照，联合二甲双胍研究为安慰剂对照）和 28 周的延长治疗期（本品治疗组和苯甲酸阿格列汀阳性对照组维持原治疗，安慰剂组转为接受本品治疗） 。总体安全性结果显示本品无论是单药使用， 还是联合二甲双胍使用， 均具有良好的安全性和耐受性。2 项 III 期临床试验汇总分析中， 本品的总暴露时间为582 病人年， 其中有202 例糖尿病受试者本品达到至少连续 1 年（≥52 周）的暴露。接受本品治疗 24 周的受试者报机密 第 3 页，共 16 页告的发生率≥1%的不良反应见表 1，接受本品治疗 52 周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表2。表 1 2 项 III 期临床试验汇总分析：接受本品治疗 24 周的受试者，发生率≥1%的不良反应

不良反应受试者人数（%）安慰剂* 本品12mg QD* 苯甲酸阿格列汀25mg QDN=249 N=494 N=110脂肪酶升高 8（3.2） 27（5.5） 10（9.1）淀粉酶升高 8 (3.2) 13 (2.6) 3 (2.7)低血糖 7 (2.8) 6 (1.2) 0 (0.0)高脂血症 5 (2.0) 6 (1.2) 2 (1.8)肝功能异常 6 (2.4) 6 (1.2) 1 (0.9)尿潜血阳性#0（0.0） 4（1.8） 1（0.9）尿红细胞阳性#

0（0.0） 3（1.3） 0（0.0））*：对2项为期52周的单药和联合二甲双胍治疗的III期试验中安慰剂组数据进行合并，对本品治疗组数据进行合并。#：只在本品单药治疗III期临床试验中发生。接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 0.5% ‒ 1%的不良反应包括高尿酸血症、血肌酸磷酸激酶升高、心电图 T 波异常、室上性期外收缩。

表 2 2 项 III 期临床试验汇总分析：接受本品治疗 52 周的受试者，发生率≥1%的不良反应

不良反应受试者人数（%）本品12mg QD* 苯甲酸阿格列汀25mg QDN=458 N=98脂肪酶 7（1.5） 0（0.0）低血糖 5（1.1） 1（1.0）肝功能异常 5（1.1） 1（1.0）*：对 2 项为期 52 周的单药和联合二甲双胍治疗的 III 期试验中本品治疗组数据进行合并。低血糖在 1 项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中， 接受本品 12mg QD、 苯甲酸阿格列汀25mgQD 和安慰剂治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 2 例（0.9%）、0 例（0%）和 7例（6.2%） ，未发生重度低血糖事件。在 1 项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中， 接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为 5 例（1.9%）和 3 例（2.2%） ，未发生重度低血糖事件。胰腺炎和冠状动脉类疾病2 项Ⅲ期临床试验汇总分析中， 仅1 例（0.2%） 接受本品与二甲双胍联合治疗 24 周机密 第 4 页，共 16 页的受试者发生阻塞性胰腺炎。在 1 项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中， 接受本品 12mg QD、 苯甲酸阿格列汀25mgQD 和安慰剂治疗 24 周的受试者，冠状动脉类疾病的发生率分别为 5 例（2.2%）、2 例（1.8%）和 3 例（2.7%）。在 1 项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中， 接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者， 冠状动脉类疾病的发生率分别为9 例（3.8%）和 6 例（4.4%）。实验室检查2 项Ⅲ期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶和脂肪酶较基线略有增加的趋势（见表 5 和表 6） 。其它特别关注的实验室检查[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALP）]指标均无明显变化。表 3 血淀粉酶 24 周较基线的变化实验室检查 单位 访视 本品(N=494)苯甲酸阿格列汀（N=110）安慰剂(N=249)血淀粉酶均值(标准差)U/L基线 57.7（28.00） 58.0（21.40） 58（23.75）相对基线变化值（24周） 5.2（18.06） 1.9（16.63） 0.3（18.01）

表 4 脂肪酶 24 周较基线的变化实验室检查 单位 访视 本品(N=494)苯甲酸阿格列汀（N=110）安慰剂(N=249)血脂肪酶均值(标准差) U/L基线 34.24（16.215） 34.30（16.894） 36.58（25.539）相对基线变化值（24 周） 9.57（43.679） 6.14（17.349） -1.90（17.464）

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

本品不适用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。胰腺炎已上市的同类药物（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀）均有机密 第 5 页，共 16 页出现急性胰腺炎的报告。2 项Ⅲ期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，本品治疗 24周后血淀粉酶略有增加的趋势，仅 1 例（0.2%）接受本品与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者发生阻塞性胰腺炎，该例受试者既往有胆囊结石、慢性胆囊炎病史。在开始使用本品后， 应对患者是否出现胰腺炎症状和体征进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎， 立即停用本品并采取适当的治疗措施。 尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用本品时发生胰腺炎的风险是否升高。心力衰竭在其他已上市二肽基肽酶4（DPP-4） 抑制剂中， 有两种药物在心血管安全性研究中发现DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，其余三种药物未发现 DPP-4抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有 2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。在具有心力衰竭高风险的患者（如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史 的患者）开始治疗前，需评估本品治疗的风险和获益， 并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。肾功能影响在 2 项Ⅲ期临床试验汇总分析中，2 例（0.4%）接受本品 12mg QD 治疗的患者、0例（0%）接受阳性对照药物（苯甲酸阿格列汀 25mg QD）治疗的患者、1 例（0.4%）接受安慰剂治疗的患者发生 eGFR 下降至小于 60 mL/min/1.73m2 的情况。肾功能不全患者用药详见

“肾功能不全患者”部分。肝功能影响在 2 项Ⅲ期临床试验汇总分析中，1 例（0.2%）接受本品 12mg QD 治疗的患者、0例（0%）接受阳性对照药物（苯甲酸阿格列汀 25mg QD）治疗的患者、1 例（0.4%）接受安慰剂治疗的患者发生血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 升高超过3 倍正常上限 （ULN）。2 型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始本品治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。本品尚无肝功能不全患者的用药数据，肝功能检验结果异常的患者不建议开始本品治疗。如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意机密 第 6 页，共 16 页义的肝酶升高或出现肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用本品并寻找可能的原因。如果暂未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用本品。与其他降糖药物联用本品与二甲双胍联合使用时， 低血糖发生率较低， 且没有发生重度低血糖 （参见

）。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据，但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。超敏反应在其他 DPP-4 抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应， 包括速发严重过敏反应、 血管性水肿和严重皮肤不良反应 （包括 Stevens-Johnson 综合征）。 超敏反应通常发生在治疗开始 3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。在本品的临床试验中未发现严重超敏反应的发生。 治疗过程中，如果怀疑发生超敏反应，应停用本品，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病。使用其他 DPP-4 抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药， 尚不明确这些患者在使用本品时是否会诱发血管性水肿。大疱性类疱疮已有使用 DPP-4 抑制剂后出现需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常在局部或全身免疫抑制治疗和停用 DPP-4 抑制剂后恢复。告知患者，在接受本品治疗期间应报告水疱或糜烂的发生。如果怀疑发生大疱性类天疱疮，应停用本品，并考虑转诊至皮肤科医生处进行诊断和适当治疗。重度和致残性关节痛在接受 DPP-4 抑制剂的患者中已有重度和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后至症状发作的时间为 1 天至数年不等。患者在停药后症状缓解。 当重新开始使用相同药物或不同的 DPP-4 抑制剂时，一部分患者的症状复发。本品临床试验未发现重度和致残性关节痛相关不良反应。 考虑到DPP-4 抑制剂是重度关节痛的可能原因，适当的时候应该停药。心血管影响尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

妊娠本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究， 不建议在妊娠期使用本品。机密 第 7 页，共 16 页哺乳尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据，不建议在哺乳期使用本品。

本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

不建议按年龄调整本品给药剂量。本品 2 项Ⅲ期临床试验中，共有 723 名患者接受本品治疗，其中 109 名（15.1%）患者年龄为 65 岁或以上。在老年（≥65 岁）患者和较年轻（＜65 岁）患者间，未观察到总体安全性或有效性存在差异。 但是， 不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。

本品与盐酸二甲双胍或格列美脲联用时， 未见具有临床意义的药代动力学药物相互作用（参见

）。本品未开展与其他药物的药物相互作用研究。

在Ⅰ期临床研究中健康受试者单次口服 400 mg 苯甲酸福格列汀（日推荐剂量的 30倍以上） ，结果显示仍具有良好的安全性和耐受性。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施（如，去除胃肠道内未吸收的药物， 进行临床监测， 以及根据患者临床情况给与支持性治疗） 。 目前尚未研究通过血液透析去除本品。

药效动力学二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制率健康受试者单次口服苯甲酸福格列汀胶囊 6.25 mg 至 400 mg 后，DPP-4 抑制率在3.5-5.5 h 达峰，各剂量组的最大 DPP-4 抑制率均在 90%以上。在 6.25 mg 至 400 mg 剂量范围内，苯甲酸福格列汀对 DPP-4 的总体抑制率 （AURC）和 DPP-4 抑制率达到 80%以上的持续时间（DUR80）均随剂量的增加而增大，并在 50mg 以上达到药效学饱和状态（DPP-4 抑制饱和） 。随着剂量的增加，各剂量组 DUR80 从 26.5 h 延长至 91.82 h（各剂量组 DUR80 均在 24 h 以上）。2 型糖尿病患者每日一次、连续 14 天口服 6.25 mg 或 12.5 mg 苯甲酸福格列汀胶囊机密 第 8 页，共 16 页达稳态后，能在约 24 h 内维持 DPP-4 抑制率不低于 80%。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）2 型糖尿病患者每日一次、 连续14 天口服 6.25 mg 或 12.5 mg 苯甲酸福格列汀胶囊，首次和末次给药后 GLP-1 水平相对于基线的增幅高于安慰剂组。药代动力学吸收健康受试者单次口服苯甲酸福格列汀胶囊 6.25 mg 至 400 mg 后，药物吸收迅速，中位 Tmax 范围为 1.5h-5h。吸收相呈多峰形（2-3 个峰） ，达峰后血药浓度可在Cmax 浓度附近维持 4-5 h。在6.25 mg 至 400 mg 剂量范围内，AUC 和 Cmax 的增加基本呈剂量比例关系。2 型糖尿病患者单次口服本品的药代动力学特征与健康受试者相似。2 型糖尿病患者多次口服本品 14 天可达稳态，福格列汀及代谢产物 M1、M2-1 均只有轻度蓄积。餐后条件下福格列汀 Cmax 较空腹条件下升高 38.6%，AUC 未产生显著变化。分布苯甲酸福格列汀与人血浆蛋白结合率为 31.0~32.9%。健康受试者单次口服苯甲酸福格列汀胶囊 6.25 mg 至 400 mg 后，表观分布容积（Vd/F）为 635.7-1096.0 L，提示组织分布广泛。代谢和排泄单次口服给予[14C]SAL067后，血浆中主要代谢产物为水解产物M260，占血浆总放射性暴露量的14.50%。本品主要经尿液排出，约占给药量的 65.73%；部分从粪便中排出，约占给药量的24.35%。排泄物中原形药物合计占给药量的 88.23%，其中原形经尿液排出占给药量的65.61%，经粪便排出占给药量的22.62%。福格列汀消除相半衰期约为 26.9-38.6 h，清除率（CL/F）约为 16.2-20.3 L/h。特殊人群药代动力学肾功能损害患者与健康受试者相比， 轻度肾功能损害患者 （肾小球滤过率[GFR]≥60 mL/min 且＜90mL/min) 服用本品后福格列汀的 AUC 增加约 25.0%。中度肾功能损害患者（肾小球滤过率[GFR] ≥30 mL/min 且＜60 mL/min)服用本品后福格列汀的 Cmax 和 AUC 分别增加机密 第 9 页，共 16 页约 27.6%和 86.4%。目前尚无重度肾功能损害患者和终末期肾功能衰竭患者服用本品的临床研究数据。肝功能损害患者本品尚无肝功能损害患者的临床研究数据。老年患者群体药代动力学分析未发现年龄（19~65 岁）会对本品的药代动力学产生有临床意义的影响。儿童本品尚未在儿童患者中进行临床研究。性别群体药代动力学分析未发现性别对本品的药代动力学产生有临床意义的影响。体重群体药代动力学分析未发现体重会对本品的药代动力学产生有临床意义的影响。药代动力学相互作用二甲双胍苯甲酸福格列汀与盐酸二甲双胍联用时， 二甲双胍对本品的药代动力学特征无明显影响；本品使二甲双胍的总暴露量（AUCtau,ss）增大约 13%。格列美脲苯甲酸福格列汀与格列美脲联用时， 格列美脲对本品的药代动力学特征无明显影响；本品使格列美脲的峰浓度（Cmax）降低约 27%。

本品开展了单药治疗和与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性 III 期临床试验。两项Ⅲ期临床试验结果显示，本品无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗均可显著降低HbA1c。单药治疗在一项多中心、 随机、 双盲、 安慰剂/阳性药平行对照的 III 期临床研究中， 共有458例经饮食和运动不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，以 2:1:1 随机接受本品 12 mg、苯甲酸阿格列汀 25 mg、安慰剂每日一次治疗，完成 24 周双盲治疗期后进入 28 周延长治疗期，原安慰剂组患者转为服用本品 12 mg 每日一次治疗， 其他两组的治疗维持不变。机密 第 10 页，共 16 页治疗 24 周后，与安慰剂组相比，本品 12mg QD 组 HbA1c 相对于基线变化的组间差异 （95% CI）为-0.44%（95%CI：-0.62，-0.27） ， 差异有统计显著性 （P 值<0.001） ， 本品优效于安慰剂；与苯甲酸阿格列汀组相比，本品 12mg QD 组 HbA1c 相对于基线变化的组间差异（95% CI ）为 0.02%（95%CI：-0.16，0.19） ，其95%CI 上限＜0.4（非劣效界值） ，本品非劣效于苯甲酸阿格列汀。在其他疗效指标，治疗 24 周后，本品的 HbA1c≤6.5%和＜7.0%的达标比例的点值高于安慰剂组且和苯甲酸阿格列汀组相似；同时本品空腹血糖和餐后血糖（AUCGLU0-2h）降低的点值均高于安慰剂组且和苯甲酸阿格列汀组相似，见表 5。此外，本品 12mg QD 单药治疗 52 周，能维持与双盲治疗期相当的临床疗效；双盲治疗期使用安慰剂的受试者，在延伸治疗期服用本品 12mg QD 治疗 28 周后，也有明显的疗效（参见错误!未找到引用源。）。表 5 单药治疗双盲期第 24 周疗效结果汇总本品 苯甲酸阿格列汀 安慰剂双盲期全分析集（N） 227 110 113HbA1c（%）基线（均值） 8.08 8.10 8.12第 24 周（均值） 7.38 7.38 7.86第 24 周较基线变化（LSM） -0.70 -0.72 -0.26与安慰剂组间最小二乘均值差值 -0.44 -0.46与安慰剂组间差值 95%置信区间 （-0.62，-0.27）（-0.67，-0.26）

P 值 ＜0.001 ＜0.001与苯甲酸阿格列汀组间最小二乘均值差值0.02与苯甲酸阿格列汀组间差值 95%置信区间（-0.16，0.19）P 值 0.854HbA1c 达标率HbA1c＜7.0%率 37.0% 35.5% 15.0%与安慰剂组间比较 Odds ratio 4.00 4.14与安慰剂组间 比较 Odds ratio95%置信区间(2.10，7.62) （2.00，8.60）P 值 ＜0.001 ＜0.001与苯甲酸阿格列汀组间比较 Oddsratio0.96与苯甲酸阿格列汀组间比较 Oddsratio 95%置信区间（0.55，1.69）P 值 0.899机密 第 11 页，共 16 页HbA1c≤6.5%率 20.7% 20.0% 4.4%与安慰剂组间比较 Odds ratio 6.16 6.48与安慰剂组间 比较 Odds ratio95%置信区间（2.29，16.55） （2.24，18.71）P 值 ＜0.001 ＜0.001与苯甲酸阿格列汀组间比较 Oddsratio0.95与苯甲酸阿格列汀组间比较 Oddsratio 95%置信区间（0.50，1.79）P 值 0.875空腹血糖（mmol/L）基线（均值） 9.340 9.397 9.466第 24 周（均值） 8.481 8.406 8.961第 24 周较基线变化（LSM） -0.78 -0.79 -0.29与安慰剂组间最小二乘均值差值 -0.48 -0.50与安慰剂组间差值 95%置信区间 （-0.87，-0.10）（-0.94，-0.05）

P 值 0.013 0.031与苯甲酸阿格列汀组间最小二乘均值差值0.01与苯甲酸阿格列汀组间差值 95%置信区间（-0.37，0.40）P 值 0.958餐后血糖浓度-时间曲线下面积（AUCGLU0-2h；mmol*min/L）基线（均值） 1761.265 1772.695 1772.079第 24 周（均值） 1515.490 1504.237 1664.760第 24 周较基线变化（LSM） -231.47 -240.43 -79.16与安慰剂组间最小二乘均值差值 -152.31 -161.26与安慰剂组间差值 95%置信区间 （-211.31，-93.30）（-230.95，-91.58）

P 值 ＜0.001 ＜0.001与苯甲酸阿格列汀组间最小二乘均值差值8.96与苯甲酸阿格列汀组间差值 95%置信区间（-51.11，69.02）

P 值 0.770注 ：LSM=最小二乘均值；N=例数。[1] 采用协方差分析（ANCOVA）模型，以 24 周 HbA1c 相对基线的变化为因变量，以治疗组为固定效应，HbA1c 基线值作为协变量，采用 LOCF 发对缺失数据进行填补。机密 第 12 页，共 16 页

图 1 本品单药治疗各组 HbA1c 相对基线随时间变化趋势联合二甲双胍治疗在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床研究中，有 408 例经二甲双胍治疗不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，以 2:1 随机接受本品 12 mg 联合二甲双胍、 安慰剂联合二甲双胍每日一次治疗，完成 24 周双盲治疗期后进入 28 周延长治疗期，原安慰剂组患者转为服用本品 12 mg 每日一次治疗，其他组的治疗维持不变。治疗 24 周后，与安慰剂组相比，本品 12mg QD 组 HbA1c 相对于基线变化的组间差异 （95% CI）为-0.53%（95%CI：-0.68，-0.39） ， 差异有统计显著性 （P 值<0.001） ， 本品优效于安慰剂。在其他疗效指标，治疗 24 周后，本品的 HbA1c≤6.5%和＜7.0%的达标比例的点值高于安慰剂组；同时本品空腹血糖和餐后血糖（AUCGLU0-2h）降低的点值均高于安慰剂组，见表 6。此外，本品 12mg QD 单药治疗 52 周，能维持与双盲治疗期相当的临床疗效；双盲治疗期使用安慰剂的受试者，在延伸治疗期服用本品 12mg QD 治疗 28 周后，也有明显的疗效（参见错误!未找到引用源。）。表 6 联合治疗双盲期第 24 周疗效结果汇总二甲双胍+本品 二甲双胍+安慰剂双盲期全分析集（N） 266 136HbA1c（%）基线（均值） 8.08 8.10第 24 周（均值） 7.27 7.82

药理作用福格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂。DPP-4 可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 。 福格列汀可抑制DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。毒理研究遗传毒性福格列汀 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。福格列汀代谢产物 M-1（氧化脱氨） 和M2-1（甲基单羟基化） 的Ames 试验、 体外CHL 细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周给药至交配期结束终末剖检， 雌性大鼠于交配前2 周给药至妊娠第 7 天经口给予福格列汀 100、300、1000mg/kg，1000mg/kg 剂量下可导致雄性大鼠附睾重量降低、 睾丸体重比升高和精子计数降低。雄性和雌性大鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）分别为 300 和 1000 mg/kg（以体表面积计，分别相当于临床推荐剂量 12 mg/天的 242 倍和 806 倍） 。

机密 第 15 页，共 16 页胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6~15 天）经口给予福格列汀 100、300、1000 mg/kg（以稳态原形药 AUC 计， 相当于临床推荐剂量的51、221、989 倍） ，≥300 mg/kg 剂量下出现母体毒性，包括流涎、体重增重和摄食量减少，1000mg/kg 组可见胎仔体重降低，以及胎仔尾椎和胸骨节的骨化点数降低；其母体 NOAEL为 100 mg/kg， 胚胎-胎仔发育 NOAEL 为 300 mg/kg。 妊娠兔于器官发生期 （妊娠第6~18天） 经口给予福格列汀50、150、400/300 mg/kg（以稳态原形药 AUC 计， 相当于临床推荐剂量的 20、127、384 倍） ，≥150 mg/kg 组可见摄食量抑制，400/300 mg/kg 组可见母体死亡、 胎盘均重降低和雌性胎仔体重降低； 其母体和胚胎胎仔发育 NOAEL 分别为 50mg/kg 和 150 mg/kg。大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予福格列汀 50、150 和 500 mg/kg（以体表面积计，相当于临床推荐剂量的 40、121、403 倍） ，≥150 mg/kg 组母体观察到剂量依赖性体重和摄食量降低，500 mg/kg 剂量下可见 F1 子代出生早期的死亡数增多和离乳前体重降低，F2 子代未见毒性反应； 母体和子代发育毒性的 NOAEL 分别为 50 mg/kg 和 100mg/kg。福格列汀及其代谢产物 M-1 和 M2-1 均可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。致癌性TgrasH2 转基因小鼠 致癌性试验中，连续 26 周经口给予福格列汀 100、300 和750mg/kg（以稳态原形药 AUC 计，相当于临床推荐剂量的 25、85、237 倍） ，未见药物相关肿瘤发生。大鼠 2 年致癌性试验中， 连续104/103 周 （雄性/雌性） 经口给予福格列汀40、100、250 mg/kg（以稳态原形药 AUC 计， 相当于临床推荐剂量的19、74、211 倍） ，250 mg/kg组雄性大鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加，≤100 mg/kg 组雄性大鼠和所有剂量组雌性大鼠均未见明显致癌性。

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