苯磺酸美洛加巴林片

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苯磺酸美洛加巴林片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：苯磺酸美洛加巴林片商品名称：德力静®；Tarlige®英文名称：Mirogabalin Besilate Tablets汉语拼音：Benhuangsuan Meiluojiabalin Pian

本品活性成份为苯磺酸美洛加巴林。化学名称：[(1R,5S,6S)-6-(氨甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐

HHNH2H3CCO2H,SO3H分子式：C12H19NO2·C6H6O3S分子量：367.46辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、DL-α-生育酚、偏硅酸铝镁、枸橼酸一水合物、硬脂酸镁（植物性）、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

2.5 mg 规格为桃红色圆形薄膜衣片，除去包衣后呈白色至淡黄白色；5 mg 规格为灰红色椭圆形薄膜衣片， 带有刻痕线 （非功能性） ， 除去包衣后呈白色至淡黄白色。

本品用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛。

2按 C12H19NO2 计 （1）2.5mg （2）5mg

通常情况下， 开始服用苯磺酸美洛加巴林片时需要进行剂量滴定， 初始口服剂量为每次 5mg、 每日两次， 间隔至少1 周后， 每次用药剂量增加5mg， 直至增加至每次 15mg、 每日两次维持。 如不良反应不能耐受， 可减少剂量至每次10mg、每日两次维持。对于存在肾功能损害的患者， 应参考下表列出的肌酐清除率水平调整剂量和给药间隔。 应从低剂量开始给予治疗， 对可以耐受但疗效不足的患者应增加剂量。无需在血液透析后进行补充剂量的额外给药。

肾功能损害严重程度等级（肌酐清除率[CLcr]：ml/min）轻度(90 > CLcr ≥ 60)中度(60 > CLcr ≥ 30)重度（包括接受血液透析的患者）(30 > CLcr)每日剂量 10mg-30mg 5mg-15mg 2.5mg-7.5mg起始剂量 5mg，每日两次 2.5mg，每日两次 2.5mg，每日一次有效剂量 最低剂量 10mg，每日两次 5mg，每日两次 5mg，每日一次推荐剂量 15mg，每日两次 7.5mg，每日两次 7.5mg，每日一次

本品可能会出现以下不良反应， 应仔细观察， 如果观察到异常情况， 则需采取适当措施，比如停药。1. 临床重要的不良反应包括在临床试验中和上市后临床应用中观察到的需要特别关注的不良反应，频率不详。(1) 头晕、嗜睡和意识丧失（参见

）(2) 肝脏疾病（参见

）2. 临床研究经验一项在亚洲糖尿病性周围神经病理性疼痛 （DPNP） 患者中开展的14 周美洛加巴林治疗的 III 期、多中心、 随机、 双盲、安慰剂对照随后为52 周开放标签扩展期的研究（DS5565-A-J303）——双盲期在 DS5565-A-J303 研究 （双盲期） 中， 美洛加巴林10mg 每日两次 （bid）组的中位治疗时间为 99（范围：4-106）天，美洛加巴林 15mg bid 组的中位治疗时间为 99（范围：9-107）天。3DS5565-A-J303 研究（双盲期）中受试者至少发生 1 例的不良反应发生率，10mg bid 组为 18.8%（31/165），15mg bid 组为 36.4%（60/165）。表 1 列出了10mg bid 组或 15mg bid 任一组中≥2%的糖尿病周围神经病理性疼痛患者发生的所有不良反应。表 1. 一项在亚洲糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）患者中开展的 14 周美洛加巴林治疗的 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照随后为 52 周开放标签扩展期的研究（DS5565-A-J303）——双盲期的药品不良反应发生率系统器官分类首选术语

安慰剂N = 330n (%)美洛加巴林 10mgbidN = 165n (%)美洛加巴林 15mgbidN = 165n (%)各类神经系统疾病嗜睡 13 (3.9) 16 (9.7) 24 (14.5)头晕 3 (0.9) 13 (7.9) 15 (9.1)耳及迷路类疾病眩晕 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (2.4)全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 2 (0.6) 3 (1.8) 9 (5.5)各类检查体重增加 0 (0.0) 3 (1.8) 9 (5.5)使用列标题中的受试者数量作为分母计算百分比。如果同一受试者多次发生相同的治疗中出现的不良事件，则该受试者在表中仅计数一次。药品不良反应定义为与研究药物之间的关系被判定为“相关”的治疗后出现的不良事件。DS5565-A-J303——开放标签扩展期在 DS5565-A-J303 研究 （开放标签扩展期） 中， 分为10mg bid 组和 15mg bid组。双盲研究的治疗期结束后，给予 5mg bid 治疗。在之后 2 周，给予 10mg bid治疗（4 周滴定期）。从第五周开始，如果没有用药安全问题，则将给药剂量增加到 15mg bid。 对于接下来的访视中， 根据每次访视时的安全性结果， 将剂量调整为 10mg bid 或 15mg bid。美洛加巴林 10mg bid、15mg bid 组的中位治疗时间分别为 364（范围：31-374）天和 365（48-375）天。DS5565-A-J303 研究 （开放标签扩展期） 中的受试者至少发生1 例的不良反应发生率，10mg bid 组为 80.0%（28/35），15mg bid 组为 16.6%（29/175）。在10mg bid 组或 15mg bid 任一组中发生率较高的不良反应分别为嗜睡（34.3%[12/35]，2.9%[5/175]）、头晕（22.9%[8/35]，2.3%[4/175]）、体重增加（11.4%[4/35]，1.1%[2/175]）、外周水肿（ 8.6%[3/35]，3.4%[6/175]）、水肿（8.6%[3/35]，2.9%[5/175]）、面部水肿（5.7%[2/35]，0%[0/175]）、感觉异常（5.7%[2/35]，0%[0/175]）。4美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛中国患者中的 III 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 14 周研究（DS5565-A-A315）美洛加巴林 15 mg bid 组中位治疗时间为 99（范围：8-112） 天， 安慰剂组的中位治疗时间为 99（范围：2-112）天。DS5565-A-A315 研究中的受试者至少发生 1 例的不良反应发生率，15mg bid组为 34.2%（67/196）。表 3 列出了 15mg bid 任一组中≥2%的糖尿病周围神经病理性疼痛患者发生的所有不良反应。表 2. 美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛中国患者中的 III 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 14 周研究（DS5565-A-A315）中的药品不良反应发生率系统器官分类首选术语安慰剂N = 197n (%)美洛加巴林 15 mg bidN = 196n (%)代谢及营养类疾病高脂血症 1 (0.5) 5 (2.6)各类神经系统疾病嗜睡 5 (2.5) 12 (6.1)头晕 6 (3.0) 9 (4.6)肝胆系统疾病肝功能异常 1 (0.5) 6 (3.1)全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 1 (0.5) 5 (2.6)各类检查丙氨酸氨基转移酶升高 4 (2.0) 5 (2.6)天门冬氨酸氨基转移酶升高 4 (2.0) 4 (2.0)γ-谷氨酰转移酶升高 3 (1.5) 4 (2.0)网织红细胞计数升高 4 (2.0) 3 (1.5)体重增加 1 (0.5) 5 (2.6)使用列标题中的受试者数量作为分母计算百分比。如果同一受试者多次发生相同的治疗中出现的不良事件，则该受试者在表中仅计数一次。药品不良反应定义为与研究药物之间的关系被判定为“相关”的治疗后出现的不良事件。3. 上市后经验在美洛加巴林上市后用药期间， 新发现了以下不良反应。 由于这些不良反应是自发报告的， 暴露人群 （包括除糖尿病周围神经病理性疼痛外的其他神经性疼痛人群） 的数量不详， 因此无法准确估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。神经精神病类 – 头痛、震颤、记忆受损、失忆症、构音不良、感觉减退、幻觉、谵妄、味觉障碍、头部不适、运动障碍、肌阵挛5眼器官疾病 - 复视、视觉损害、视力减退心血管疾病 - 心悸、潮热、血压降低消化系统疾病 - 腹泻、腹部不适泌尿系统疾病 - 尿失禁、尿频、排尿困难、尿潴留皮肤病 - 皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒其他 - 难受、 肌无力、 虚弱、 血肌酸磷酸激酶升高、 眼睑水肿、 戒断综合征

对本产品中的任何成分有过敏史的患者禁用。

1. 头晕、嗜睡和意识丧失使用本品可能会出现头晕、 嗜睡和意识丧失， 可能会引起跌倒、 进而导致骨折等。在 DS5565-A-J303 研究中，有 1 例受试者出现了意识丧失的严重不良反应。 必须告知正在接受美洛加巴林治疗的患者不得操作存在潜在危险的机器， 例如驾驶汽车。如果发现任何异常，应采取适当措施，如停药或减小剂量。2. 肝脏疾病使用本品可能引起肝脏疾病。 在DS5565-A-J303 临床试验中， 两例受试者发生了严重不良反应。1 名受试者发生天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（超过正常值上限的 3 倍） 和丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 升高 （超过正常值上限的5 倍） ，另 1 名受试者出现 AST 升高 （超过正常值上限的5 倍） 。 如果观察到任何异常，包括早期症状（如全身难受、厌食），应停药并采取适当措施。3. 体重升高使用本品可能导致体重升高。应定期测量体重。在 DS5565-A-J303 研究中，观察到体重升高可能与剂量增加或长期用药有关。 因此， 应注意发生肥胖的可能性。如发现肥胖体征，应采取适当措施，如控制饮食和/或采用运动疗法。4. 美洛加巴林治疗神经性疼痛不是对因治疗，而是支持疗法。因此，应同时诊断和治疗引起疼痛的基础疾病，不应无故使用美洛加巴林。5. 突然停药致药物戒断症状突然停用美洛加巴林可能会引起药物戒断症状。 停用本品后， 部分患者报告的症状包括失眠、恶心、腹泻、食欲减退等。停用美洛加巴林应谨慎，可逐渐减小剂量，不可突然停药。66. 眼部疾病使用本品可能引起眼部疾病（如弱视、视觉异常、视物模糊、复视）。在DS5565-A-J303 研究中，一名受试者出现了复视的严重不良反应。因此，在医学检查时应注意可能发生的眼科疾病，包括仔细询问病史。7. 肾功能损害患者肾功能损害患者血浆中的美洛加巴林浓度可能会增加， 从而可能增加发生不良反应的风险。 对于肾功能损害患者， 应根据肌酐清除率水平调整剂量和给药间隔。（参见

）8. 其它注意事项 在本品的国际多中心、 安慰剂对照临床试验中， 美洛加巴林组的1378 例受试者中报告 5 例自杀相关不良事件（0.36%；1 例受试者自杀既遂；4例受试者有自杀想法），安慰剂组的869 例受试者中报告 4 例自杀相关不良事件（0.46%；4 例受试者有自杀想法）。 在本品的国际多中心、 安慰剂对照临床试验中， 美洛加巴林组的1378 例受试者中报告 3 例死亡（0.22%），安慰剂组的 869 例受试者中无死亡报告。

本品对孕妇和胎儿潜在危害未知， 建议有生育能力的妇女须采取有效的避孕措施。对于妊娠期妇女和可能妊娠的妇女， 应慎用。 仅当预期的治疗获益大于可能与治疗相关的风险时，方可给药。哺乳期妇女， 应该评估预期的治疗获益及母乳喂养获益， 以决定继续或者停止母乳喂养。如果哺乳期妇女必须用药，应该考虑服用本品后停止哺乳 55 小时（约 2.3 天）。

本品对儿童患者的安全性和有效性尚未建立。

老年患者一般都存在肾功能下降， 应谨慎给药， 需根据肌酐清除率水平调整给药剂量和给药间隔。老年患者因美洛加巴林药物相关事件（例如，头晕、嗜睡、意识丧失）导致跌倒后，更易出现骨折等。

7体外研究结果显示，美洛加巴林非主要的 CYP 酶抑制剂或诱导剂，也不抑制 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP 等的活性。 美洛加巴林主要通过肾脏排泄， 是OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物，也会被 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢。

丙磺舒 （500mg） 与美洛加巴林 （15mg） 联合用药时， 美洛加巴林的Cmax 和AUClast 分别升高 29%和 76%。西咪替丁 （400mg） 与美洛加巴林 （15mg） 联合用药时， 美洛加巴林的Cmax和 AUClast 分别升高 17%和 44%。美洛加巴林与乙醇联合用药时， 乙醇的药代动力学无显著影响， 美洛加巴林的 Cmax 升高 20%，AUCtau 无显著影响（升高约 3%） 。美洛加巴林与劳拉西泮联合用药时， 美洛加巴林、 劳拉西泮的药代动力学无显著影响。 美洛加巴林与乙醇或劳拉西泮联合用药时， 与美洛加巴林单药治疗相比， 更显著地降低注意力和平衡能力。美洛加巴林分别与曲马多、 唑吡坦、 二甲双胍联合用药时， 药代动力学无显著影响。联合用药注意事项（本品与下列药物联用时应慎用）药物 临床症状和措施 机制和风险因素丙磺舒联合用药可能会增强本品的效应。 丙磺舒 （500mg）和本品（ 15mg）联合用药，导致本品的 Cmax 和AUClast 分别上升 29%和 76%。这可能是由于丙磺舒对 OAT1、OAT3 和 UGT 的抑制作用增加了血液中美洛加巴林浓度。西咪替丁联合用药可能会增强本品的效应。西咪替丁（400mg） 和本品 （15mg） 联合用药， 导致本品的Cmax 和 AUClast 分别上升了 17%和 44%。这 可 能 是 由 于 西 咪 替 丁 对MATE1 和 MATE2-K 的抑制作用增加了血液中美洛加巴林浓度。劳拉西泮、酒 精 （ 饮用）本品与乙醇联合用药时，乙醇的药代动力学无显著影响，美洛加巴林的 Cmax 升高 20%，AUCtau 无显著影响（升高约 3%）。本品与与劳拉西泮联合用药时， 美洛加巴林、 劳拉西泮的药代动力学无显著影响。本品与乙醇或劳拉西泮联合用药时，与本品单药治疗相比，更显著地降低注意力和平衡能力。这可能是由于对中枢神经系统产生相互增强了抑制作用。

当美洛加巴林给药剂量为 15mg 和 45mg 时，未发现药物滥用的可能性，剂量达 60mg 和 105mg 时， 药物滥用的可能性很低。 因此认为美洛加巴林不太可能被滥用。8突然停用本品可能会引起药物戒断症状（例如，失眠、恶心、腹泻、食欲下降），可通过逐步减少剂量的方式停药。

在一项境外进行的纤维肌痛患者的临床研究中， 有用药过量的报道， 剂量高达 60mg/天。过量服用美洛加巴林后，观察到欣快感、构音不良、头痛、吞咽困难、关节炎、关节肿胀和乏力等症状。据报道，血液透析可去除 15.3%的美洛加巴林。

药效学在健康受试者中进行的疼痛模型研究与安慰剂相比，服用美洛加巴林时，在辣椒素初次给药后的前 20 分钟内的自发性疼痛的时间-疼痛曲线下面积未出现统计学意义的显著性降低。在健康受试者中进行的全面 QT/QTc 研究在美国的全面 QTc 研究中， 服用美洛加巴林15mg 和 50mg 时， 未发现对心率有影响， 并且在每个剂量下， 无受试者的经校正的QT 间期 （使用Fridericia 公式（QTcF）校正）大于 450ms 或无受试者的 QTcF 较基线变化大于 30ms。相对于安慰剂给药， 每个剂量下校正的QTcF 较基线的变化的双侧 90%置信区间上限均小于 10ms。未发现 QTc 间期与血浆中美洛加巴林浓度之间的相关性。药代动力学苯磺酸美洛加巴林片在中国健康成人受试者中开展了单次和多次药代动力学研究。单次口服苯磺酸美洛加巴林片 5、10、15mg 后，美洛加巴林被迅速吸收并消除，Tmax 中位数为 1.00h，T1/2 平均值为 2.57~3.08h。 美洛加巴林的Cmax、AUC0-12h、AUClast、AUCinf 与剂量近似成比例增加。血浆 PK 参数 5mg（N=9） 10mg（N=10） 15mg（N=10）Tmax (h) 1.00 (0.50, 1.52) 1.00 (0.50, 2.00) 1.00 (0.50, 1.50)Cmax (ng/mL) 89.8 (31.8) 194 (33.4) 340 (75.2)AUC0-12h (ng∙h/mL) 273 (31.4) 560 (96.2) 922 (152)AUClast (ng∙h/mL) 277 (35.1) 560 (96.2) 949 (156)AUCinf (ng∙h/mL) 289 (38.9) 581 (98.5) 970 (164)T1/2 (h) 2.95 (0.952) 2.57 (0.461) 3.08 (0.932)Tmax 以中位数（最小值，最大值）表示；其余参数以算术均值（标准差）表示。多次口服苯磺酸美洛加巴林片（第 1-7 天，5mg，BID；第 8-14 天，10mg，9BID；第15-21 天，15mg，BID，第22 天给药 1 次） ， 在以5mg BID 给药期间内，美洛加巴林平均血浆浓度在第 3 天达到稳态。在以 5mg BID、10mg BID、15mgBID 给药期间， 美洛加巴林的血浆谷浓度以近似与剂量成比例的方式增高。 第22天最后一次口服苯磺酸美洛加巴林片 15mg 后， 美洛加巴林Tmax 中位值为 1.00h，T1/2 平均值为 3.86h。血浆 PK 参数 15mg（N=13）Tmax (h) 1.00 (0.50, 1.00)Cmax (ng/mL) 290 (55.6)Ctrough (ng/mL) 18.6（9.25）Cavg (ng/mL) 78.2（11.6）AUCtau (ng∙h/mL) 938 (139)T1/2 (h) 3.86 (1.11)Tmax 以中位数（最小值，最大值）表示；其余参数以算术均值（标准差）表示。境外药代动力学研究显示， 健康成人受试者单次口服美洛加巴林3、5、10、30、50 和 75mg 后，血浆中美洛加巴林浓度在给药后约 1h 达到 Cmax，T1/2 为2.96~4.94h。美洛加巴林的 Cmax 和 AUCinf 与剂量成比例增加。 （美国单次给药研究 U101）剂量组 例数 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUCinf（ng·h/mL）t1/2（h）3mg 6 48.6±8.47 1.00（0.50~1.00） 184.2±21.75 3.31±0.375mg 6 78.3±18.0 1.00（0.50~2.00） 276.2±26.96 2.96±0.1710mg 6 205±64.0 1.00（1.00~1.50） 614.1±84.02 3.32±0.7530mg 6 433±67.9 1.00（1.00~1.50） 1682±233.4 3.37±0.2650mg 6 671±153 1.00（1.00~2.00） 3231±393.0 3.82±0.3275mg 6 1060±459 1.00（1.00~1.50） 4896±1396 4.94±2.93Tmax 以中位数（最小值~最大值）表示；其余参数以算术均值±标准差表示。日本健康成人受试者多次口服美洛加巴林 10 和 15mg（BID， 连续7 天） 后，在第 3 天达到稳态，第 7 天时 10mg 和 15mg 剂量组的 Tmax 中位值分别为 1.50h和 0.53h，T1/2 平均值分别为 2.43h 和 2.83h，蓄积比平均值分别为 1.01 和 1.03。第 7 天时美洛加巴林的 Cmax 和 AUCtau 与剂量成比例增加。 （英国种族差异 I 期PK 研究 E103）剂量组 例数 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUCtau（ng·h/mL） t1/2（h）10mg BID 6 210±39.4 1.50（0.50~2.00） 601.0±63.68 2.43±0.5415mg BID 6 381±88.0 0.53（0.50~1.53） 1,057±142.2 2.83±0.70Tmax 以中位数（最小值~最大值）表示；其余参数以算术均值±标准差表示。食物影响30 例健康成人受试者分别在空腹和餐后单次口服美洛加巴林 15mg 后，Cmax10平均值分别为 230 和 188ng/mL，AUClast 平均值分别为 884 和 833ng∙h/mL，Tmax中位值分别为 1.00 和 1.50h。餐后给药导致 Cmax 降低约 18%，Tmax 延迟 0.5h，AUCinf 仅降低约 6%。（美国拟上市制剂的食物效应研究 U116）22 例健康成人受试者分别在空腹和餐后单次口服美洛加巴林 30mg 后，Cmax几 何 均值 分 别 为 495.8 和 281.8ng/mL，AUClast 几 何均 值 分别 为 1649.8 和1502.7ng∙h/mL，Tmax 中位值分别为 1.00 和 3.00h，T1/2 几何均值分别为 2.842 和2.855h。 餐后给药导致Cmax 降低约 42%，Tmax 延迟 2h，AUCinf 仅降低约 8%。（英国食物效应研究 E105）分布6 例健康成人受试者单次口服美洛加巴林 3、5、10、30、50 和 75mg 后，终末表观分布容积（Vz/F）平均值为 78.01~116.2L。（美国单次给药研究 U101）血细胞迁移率：用 14C 标记的美洛加巴林，人体（体外）全血浓度与血浆浓度之比为 0.85~0.87。血浆蛋白结合率：在 0.1-10μg/mL 的血浆浓度下（体外），通过超速离心法测定 14C-美洛加巴林的人血浆蛋白结合率为 23.4%~25.5%。代谢6 例健康成年男性受试者单次口服 14C-美洛加巴林 30mg（150μCi）后，从尿液中回收到约 97%的放射性物质， 约76%的放射性物质为原形美洛加巴林。 除原形美洛加巴林外，还在尿液中发现美洛加巴林的代谢物，即美洛加巴林内酰胺，占剂量的 0.6%。同时还发现经 UGT 酶代谢的 N-葡糖苷酸共轭物。 （美国质量平衡研究 U110）排泄6 例健康成人受试者单次口服美洛加巴林 3、5、10、30、50 和 75mg 后，CL/F 平均值为 15.67~18.24L/h。60.75%~71.5%的剂量以原形从尿液中排出，肾清除率 CLr 为 9.957~12.4L/h。（美国单次给药研究 U101）6 例健康成年男性受试者单次口服 14C-美洛加巴林 30mg（150μCi），至给药168h 后，累积放射性排泄率≥98%；在尿液和粪便中回收的放射性物质分别约为97%和 1%。（美国质量平衡研究 U110）特殊人群PopPK 模型模拟分析显示， 体重、 性别对美洛加巴林的药代动力学无显著影响。儿科人群11尚未在年龄＜18 岁的受试者中开展临床研究。种族采用中国健康成人 I 期研究（A118）PK 数据，用于 PopPK 模型外部验证及分析， 结果显示， 在假设空腹状态下口服苯磺酸美洛加巴林片 （第1-7 天，5mg，BID；第 8-14 天，10mg，BID；第 15-21 天，15mg，BID） ，中国受试者和非中国受试者模型预测暴露相似（中国人群 Cmax 升高约 15%，Cmin 降低约 8%，Cavg升高约 6%，AUC0-12h 升高约 6%，AUC0-24 升高约 5%）。1 项中国人、日本人、韩国人和高加索人的种族研究显示，美洛加巴林可迅速吸收，Tmax 中位数为 0.5~1.5h，T1/2 平均值为 2.35~2.93h。 在中国人、 日本人、韩国人和高加索人中未发现明显的 PK 差异。 （英国种族差异 I 期 PK 研究 E103）受试人群 例数 Tmax（h） Cmax（ng/mL）AUCinf（ng· h/mL） t1/2（h）中国人群 20mg 5 1.50（0.50~1.55） 398± 193 1302± 237.2 2.62± 0.65日本人群 20mg 5 0.55（0.50~1.00） 439± 72.7 1215± 182.0 2.35± 0.28韩国人群 20mg 6 0.50（0.50~2.00） 346± 34.3 1076± 199.7 2.93± 0.70高加索人 20mg 6 1.25（0.50~2.00） 358± 127 1201± 232.5 2.60± 0.41Tmax 以中位数（最小值~最大值）表示；其余参数以算术均值±标准差表示。老年人55~75 岁健康老年受试者连续 14 天口服美洛加巴林 5、10、15、20mg（bid）和 25mg（第 1~5 天每日一次，第 6 天开始 bid） （每个剂量6 例受试者，包括 23例年龄小于 65 岁的受试者）后，5 到 20mg 剂量在第 3 天达到稳态，25mg 在第8 天达稳态浓度；第 14 天时 T1/2 为 3.58~7.49h，AUC0-12h 是第 1 天的 1.13~1.24倍。与健康非老年受试者相比，老年受试者的药代动力学无显著差异。 （美国老年受试者重复给药研究 U104）肾功能不全建议对肾功能不全患者调整本品剂量，给药建议参见

。30 例肾功能正常或肾功能不全的日本受试者单次口服美洛加巴林 5mg 后，轻度、 中度、 重度肾功能不全受试者、 需要血液透析的终末期肾病受试者中美洛加巴林的 AUClast 分别为肾功能正常受试者的约 1.33、1.90、3.64、5.25 倍，Cmax增加的幅度小于 AUC 增加的幅度。 在需要血液透析的终末期肾病患者中， 在4h血液透析期间， 有15.3%的美洛加巴林从血液中去除。 （日本肾功能损害 PK 研究J115）肾功能不全程度（CLcr：mL/min） 例数 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUClast（ng·h/mL）CLr（L/h）肾功能正常 4 71.2±25.6 1.25 321±52.5 10.9±1.5212肾功能不全程度（CLcr：mL/min） 例数 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUClast（ng·h/mL）CLr（L/h）CLcr≥90 （0.98~2.00）90>CLcr≥60（轻度） 6 81.4±29.0 1.74（0.97~4.00） 422±85.1 7.83±1.6160>CLcr≥30（中度） 9 76.9±13.3 1.95（1.03~5.00） 655±144 4.48±1.8730>CLcr（重度） 5 118±25.8 2.00（1.47~5.00） 1350±259 1.92±0.463需要血液透析的终末期肾病 6 101±32.9 4.01（1.92~5.00） 1990±916 --Tmax 以中位数（最小值~最大值）表示；其余参数以算术均值±标准差表示。40 例肾功能正常或肾功能不全的受试者单次口服美洛加巴林 5mg 后， 轻度、中度、 重度肾功能不全受试者、 需要血液透析的终末期肾病受试者中美洛加巴林的 AUClast 分别为肾功能正常受试者的约 1.4、2、4、5 倍，Cmax 分别约 1.24、1.43、1.54、1.56 倍，Cmax 增加的幅度小于 AUC 增加的幅度。 （欧洲肾功能损害 PK 研究 E106）肾功能不全程度（mL/min/1.73m2） 例数 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUClast（ng·h/mL）CL/F（mL/min）肾功能正常CLcr≥80 8 70.6 (24.0) 1.00（0.500, 1.50） 266 (24.1) 300 (23.8)80>CLcr≥50（轻度） 8 83.3 (38.6) 0.750（0.500, 3.00） 352 (39.1) 225 (38.1)50>CLcr≥30（中度） 8 95.5 (26.9) 1.01（0.500, 1.50） 581 (15.0) 139 (14.5)30>CLcr（重度） 8 108 (21.4) 1.25（1.00, 4.00） 1148 (28.0) 71.2 (27.9)需要血液透析的终末期肾病 8 102 (31.6) 1.75（1.00, 3.00） 1313 (34.0) 61.1 (32.3)Tmax 以中位数（最小值，最大值）表示；其余参数以几何均值（几何CV%）表示。肝功能不全本品尚未在重度肝功能不全患者中开展临床研究。16 例轻度或中度肝功能不全受试者单次口服美洛加巴林 15mg 后， 轻度和中度肝功能不全受试者的 Cmax 分别是健康受试者的 1.0 倍和 0.8 倍，AUCinf 分别是健康受试者的 0.9 倍和 1.1 倍。 （美国肝损伤 PK 研究 U120）遗传药理学尚无相关研究数据。

13 糖尿病性周围神经病理性疼痛1. DS5565-A-J303（美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者中开展的14 周随机、 双盲、 安慰剂对照研究及随后52 周开放标签扩展期研究； 亚洲）1) 双盲期本研究纳入了患有 1 型或 2 型糖尿病且在筛选前至少 6 个月诊断为疼痛性远端对称多发神经病变的患者。随机时，受试者需满足在麦吉尔疼痛问卷简表（SF-MPQ）中的视觉模拟量表（VAS）上的疼痛评分≥40 mm、且过去 7 天内存在经 11 点数值评定量表（NRS）评估的平均每日疼痛评分（ADPS）≥4 的至少中度疼痛。随机的受试者中，疼痛性糖尿病周围神经病变的中位（最小，最大）持续时间为 36.0（6，300） 个月。 共计824 例受试者被纳入主要和次要疗效分析（安慰剂组 330 例，15mg 每日一次组 164 例，10mg bid 组 165 例，15mg bid 组165 例），每例患者接受 14 周 15mg 美洛加巴林每日一次给药（具体给药为：5mg 每日一次持续 1 周，10mg 每日一次持续 1 周，然后 15mg 每日一次持续 12周，总共 14 周治疗）、10mg bid 给药（具体给药为：5mg bid 持续 1 周，然后10mg bid 持续 13 周，总共 14 周治疗）或 15mg bid 给药（具体给药为：5mg bid持续 1 周，10mg bid 持续 1 周，然后 15mg bid 持续 12 周，总共 14 周治疗）或安慰剂。与安慰剂组相比，15mg bid 美洛加巴林给药组在第 14 周的疼痛评分具有统计学意义上的显著改善。治疗组 周评价的受试者例数疼痛评分注1）、注 2）

第 14 周时较基线变化注 3），注 4）

与安慰剂相比的差异[95%置信区间]注 3）

P 值注 5）安慰剂 基线 330 5.59± 1.012 -1.31± 0.095 – – 第 14 周 310 4.22± 1.82010mgbid基线 165 5.57± 0.899 -1.47± 0.135 -0.15[-0.48, 0.17] 0.3494 第 14 周 151 4.14± 1.68515mgbid基线 165 5.55± 0.967 -1.81± 0.136 -0.50[-0.82, -0.17] 0.0027 第 14 周 142 3.73± 1.845注 1）每周平均疼痛评分（疼痛评分采用 11 分评分量表，从 0[无疼痛]到 10[可能的最严重疼痛]。）注 2）平均值±标准差注 3）基于缺失不是随机机制的模型假设下，使用多重填补法对缺失值进行填补。填补后，使用线性混合效应模型对数据集进行分析， 其中治疗组、 周数以及治疗组与周数之间的相互作用作为固定效应， 周数作为重复效应， 基线时每周平均疼痛评分作为协变量，结果根据鲁宾规则组合。注 4）最小二乘均值±标准误注 5）与安慰剂组相比，10mg bid 和 15mg bid 组的显著性水平分别为 0.025（双侧），采用Gate-keeping 和 Bonferroni-Holm 方法进行多重调整。14在第 14 周，ADPS 较基线下降≥30%的受试者比例在安慰剂组为 36.7%，10mgbid 给药组为 35.8%，15mg bid 给药组为 44.8%；ADPS 较基线降低≥50%的受试者比例在安慰剂组为 19.4%，10mg bid 给药组为 20.0%，15mg bid 给药组为 30.9%。其他次要疗效终点，如 SF-MPQ VAS 评分，与安慰剂相比，美洛加巴林组疼痛缓解有改善的趋势； 与日常生活能力 （ADL） 和生活质量 （QOL） 相关的次要疗效终点， 如患者总体变化印象 （PGIC） 、 平均每日睡眠干扰评分 （ADSIS）和 36 项健康调查简表 （SF-36） 等表明美洛加巴林还改善了患者对疼痛的整体印象、睡眠、患者生活质量等。2) 开放标签扩展期在 52 周的长期治疗期（前 2 周，患者接受 5mg bid 美洛加巴林给药，随后2 周， 患者接受10mg bid 美洛加巴林给药。 从第5 周开始， 如果研究者无安全性顾虑， 则将剂量增加至15mg bid。 对于后续访视， 可根据患者每次访视的安全性发现，调整剂量为 10mg bid 或 15mg bid ），在 214 例糖尿病性周围神经病理性疼痛患者中，平均疼痛强度如下表所示。- 糖尿病性周围神经病理性疼痛评价的受试者例数 疼痛强度（mm）注 6）

给药前 214 42.1± 20.41第 12 周 200 35.7± 20.30第 24 周 186 34.4± 20.89第 52 周 169 31.1± 20.70注 6） 平均值±标准差；使用 0-100mm 的视觉模拟量表（VAS）进行评估。2. DS5565-A-A315（美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者中开展的14 周随机、双盲、安慰剂对照研究；中国）本研究纳入了患有 1 型或 2 型糖尿病且在筛选前至少 6 个月诊断为疼痛性远端对称多发神经病变的患者。随机时，受试者需满足在麦吉尔疼痛问卷简表（SF-MPQ）中的视觉模拟量表（VAS）上的疼痛评分≥40 mm、且过去 7 天内存在经 11 点数值评定量表（NRS）评估的平均每日疼痛评分（ADPS）≥4 的至少中度疼痛。随机的受试者中，疼痛性糖尿病周围神经病变的中位（最小，最大）持续时间为 20.0（6，240）。本研究中共有 393 例患者被随机分组，15mg bid 美洛加巴林给药组有 196 例受试者（美洛加巴林具体给药为：患者接受5mg bid 持续 1 周，10mg bid 持续 1 周，然后 15mg bid 持续 12 周，总共 14 周治疗）和安慰剂组 197 例。与安慰剂组相比，15mg bid 美洛加巴林给药组在第 14 周的疼痛评分具有统计学意义的显著改善。15治疗组 周评价的受试者例数疼痛评分注7），注 8）

第 14 周时较基线变化注 9），注10）

与安慰剂相比的差异[95%置信区间]注 10）

P 值安慰剂 基线 197 6.09± 1.114 -1.81± 0.126 – – 第 14 周 180 4.23± 1.92415mgbid基线 196 6.12± 1.140 -2.19± 0.126 -0.39[-0.74, -0.04] 0.0301 第 14 周 177 3.90± 1.745注 7）每周平均疼痛评分（疼痛评分采用 11 分评分量表，从 0[无疼痛]到 10[可能的最严重疼痛]。）注 8）平均值±标准差注 9）最小二乘均值±标准误注 10）基于缺失不是随机机制的模型假设下，使用多重填补法对缺失值进行填补。填补后，使用线性混合效应模型对数据集进行分析， 其中治疗组、 周数以及治疗组与周数之间的相互作用作为固定效应， 周数作为重复效应， 基线时每周平均疼痛评分作为协变量，结果根据鲁宾规则组合。在第 14 周，与基线相比，美洛加巴林组 ADPS 下降≥30%的受试者比例为54.1%， 安慰剂组为46.2%； 美洛加巴林组ADPS 下降≥50%的受试者比例为 29.1%，安慰剂组为 26.4%。其他关键次要疗效终点的结果整体上支持主要疗效终点的结果。 SF-MPQVAS 评分结果显示，美洛加巴林相比安慰剂对疼痛有改善的趋势。与 ADL 和QOL 相关的次要疗效终点，如 PGIC、ADSIS 和欧洲 5 维 5 水平健康量表（EQ-5D-5L） 的结果显示，与安慰剂组相比， 美洛加巴林15mg bid 给药改善了患者对疼痛的整体印象、睡眠、患者生活质量等。 肾功能损害患者研究在合并肾功能损害的糖尿病性周围神经病理性疼痛患者或带状疱疹后神经痛患者中进行的一项治疗期为 14 周（2 周剂量滴定期，12 周固定剂量期）III 期开放性研究中，第 14 周的疼痛评分如下表所示。治疗组（CLcr：ml/min） 周 评估的受试者例数疼痛评分注 17），注18）

16药理作用美洛加巴林与中枢神经系统组织中 α2-δ 亚基（电压门控钙通道的一个辅助性亚基） 有高度亲和力。 美洛加巴林发挥镇痛作用的作用机制尚未完全阐明， 但被认为可能与美洛加巴林与 α2-δ 亚基的结合有关。毒理研究遗传毒性苯磺酸美洛加巴林 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠从交配前 2 周至交配前、 雌性动物从交配前2 周至妊娠第 7 天经口给予苯磺酸美洛加巴林 10、30、100 mg/kg/天[剂量以游离型计，下同；以 AUC计， 约为人最大推荐剂量 （MRHD）30mg/天的 3.9、12.6、49.7 倍]，100mg/kg 剂量下雌性大鼠可见持续处于发情期或发情前期， 未见对雄性生育力和早期胚胎发育的不良影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予苯磺酸美洛加巴林 100、300、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 81、203、530 倍）或 10、30 mg/kg/天（以 AUC计，约为 MRHD 的 7.3、21.8 倍），≥30mg/kg 剂量下可见胎仔体重减轻，1000mg/kg可见胎仔胸椎未骨化发生率增加，骶尾椎骨数减少。妊娠兔于器官发生期经口给予苯磺酸美洛加巴林 10、30 或 100 mg/kg/天 （以AUC 计，约为 MRHD 的 4.4、10.0、32.8 倍），≥30 mg/kg 剂量下可见胎仔体重减轻，100 mg/kg 组可见流产，未见致畸性。妊娠大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予苯磺酸美洛加巴林 10、30 和 100mg/kg/天 （以AUC 计， 约为MRHD 的 5.2、11.8、61.0 倍） ，100 mg/kg/天剂量下可见妊娠期延长，30 mg/kg/天和 100 mg/kg/天组可见活产指数降低，未见对子代其他发育指标的影响。致癌性小鼠连续 2 年经口给予苯磺酸美洛加巴林 10、30、100 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 1.8、4.6、14.9 倍） ，雄性小鼠中各剂量组可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌发生率及合并发生率高于对照组， 细支气管肺泡腺瘤和细支气管肺泡癌发生率及合并发生率也高于对照组或有升高趋势， 以上变化与人的相关性尚不明确； 雌性小鼠中未见致癌性。大鼠连续 2 年经口给予苯磺酸美洛加巴林 10、30、100 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 7.5、21.7、53.2 倍） ，100 mg/kg 剂量组雄性大鼠膀胱移行细胞乳头17状瘤的发生率增加。 对雄性大鼠膀胱肿瘤追加研究试验中， 大鼠连续4 周经口给予 100mg/kg/天，对膀胱尿路上皮细胞进行扫描电子显微镜（SEM）分析，未发现细胞毒性，以 100mg/kg/天的剂量连续 4、13、26 和 104 周重复给药后，膀胱尿路上皮的增殖活性未增加， 提示苯磺酸美洛加巴林对膀胱的直接致癌性潜力较低。其他眼部病变在大鼠 2 年致癌性试验中可见眼部病变，30、100 mg/kg 剂量下临床观察从第 79 周开始和尸检时肉眼观察可见眼球混浊，组织病理学检查可见角膜矿化，100 mg/kg 剂量下可见角膜血管翳，30mg/kg 剂量下大鼠美洛加巴林血浆暴露量AUC 约为 MRHD 下人暴露量的 21.7 倍。

密封，不超过 25℃干燥处保存。

PP 硬片+药用铝箔-PP 型制成的泡罩包装，外套聚酯/聚乙烯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋，袋内置入固体药用纸/聚乙烯复合袋装分子筛干燥剂。10 片/板×3板/盒，10 片/板× 10板/盒。

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