苯磺顺阿曲库铵注射液

本品主要成份为苯磺顺阿曲库铵，其化学名称为：(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐。

分子式：C53H72N2O12·2C6H5O3S分子量：1243.5辅料：苯磺酸、注射用水

5 mL：10 mg（以 C53H72N2O12计）

本品用于手术和其他操作以及重症监护治疗。作为全麻的辅助用药或在重症监护病房（ICU）起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行。

需注意，本品不可与丙泊酚注射乳剂或碱性溶液（如：硫喷妥钠）在同一注射器中混合或用同一针头同时注射（详见‘不相容性’章节）。监测建议与其它神经肌肉传导阻滞剂一样的，建议在使用本品过程中监测神经肌肉功能以满足个体化剂量的要求。静脉单次注射给药用法成人剂量气管插管：本品用于成人插管的推荐剂量为每 kg 体重 0.15 mg 或遵医嘱。用丙泊酚诱导麻醉后，按此剂量给予本品，120 秒后即可达到良好至极佳的插管条件。 高剂量可以缩短对神经肌肉阻滞作用的起效时间。下表总结了阿片类（硫喷妥钠/芬太尼/咪唑安定）或丙泊酚麻醉的健康成年病人每 kg 体重注射 0.1-0.4 mg 本品后的平均药效学数据。*：对尺神经进行超强的电刺激后，拇内收肌的单次颤搐反应或四个成串刺激的第一次颤搐反应。用恩氟烷或异氟烷麻醉可使本品首剂的临床有效时程延长约 15％。维持用药：采用维持剂量延长本品神经肌肉的阻滞作用。对以阿片类或丙泊酚麻醉的病人，给予 0.03 mg/kg 体重的本品可以继续产生大约 20 分钟临床有效的神经肌肉阻滞作用。连续使用维持剂量不会导致神经肌肉阻滞作用的持续延长。自然恢复：神经肌肉阻滞一旦进行自然恢复，其恢复速度与本品给药量无关。当使用阿片类或丙泊酚进行麻醉时，从 25％-75％及 5％-95％恢复的平均时间分别约为 13 和 30 分钟。拮抗：给予标准剂量抗胆碱药物可以很容易地拮抗本品的神经肌肉阻滞作用。T1平均达 10％恢复时给予拮抗剂，从 25％到 75％恢复及到临床完全恢复（T4/T1≥ 0.7）的平均时间分别约为 4 分钟和 9 分钟。2-12 岁儿童的给药剂量2-12 岁儿童的首剂苯磺顺阿曲库铵注射液的推荐给药剂量为 0.1 mg/kg 体重，并在 5-10 秒内进行。下表为阿片类麻醉时平均药效学数据。在相同的麻醉背景下，以 0.1 mg/kg 体重的剂量给药，儿童比成人起效时间快，临床作用时间短且自行恢复快。气管插管：虽然尚无对该年龄组进行插管前给药的特别研究报告，但鉴于儿童起效时间比成人快这一特点可以推测：给药后 2 分钟内即可插管。维持用药：追加使用本品可以维持对神经肌肉的阻滞作用。以氟烷麻醉时，给予 0.02 mg/kg（体重）的药量，可以继续维持约 9 分钟临床有效的神经肌肉阻滞。连续追加剂量不会引起蓄积效应。自然恢复：以阿片类麻醉时，从 25％到 75％恢复和从 5％到 95％恢复所需时间分别约为 10 分钟和 25 分钟。拮抗：给予标准剂量抗胆碱药物可以很容易地逆转本品的神经肌肉阻滞作用。T1平均达 13％恢复时给予拮抗剂，从 25％到 75％恢复的平均时间及到临床完全恢复（T4/T1≥ 0.7）的平均时间分别约为 2 分钟和 5 分钟。静脉输注给药成人和 2-12 岁儿童的用药剂量连续输注本品可以维持对神经肌肉的阻滞作用，在出现自然恢复迹象后要维持 89％-99％的 T1抑制，推荐首先以 3 μg/kg/min（0.18 mg/kg/hr）的速度输注，一旦达到稳定状态后，大部分病人只需要以 1-2 μg/kg/min（0.06-0.12 mg/kg/hr）的速度连续输注，即可维持阻滞作用。当采用异氟烷或恩氟烷麻醉时，本品的输注速率可减少高达 40％。（见

）输注速度取决于输注溶液中顺阿曲库铵的浓度、神经肌肉阻滞所要达到的程度和病人的体重。下表是未稀释的苯磺顺阿曲库铵注射液的给药方法。

连续恒速输注本品并不会引起对神经肌肉阻滞效应持续地加强或减弱。停止输注本品后，神经肌肉阻滞的自然恢复速度与单次注射给药后的情况类似。2 岁以下儿童的剂量目前尚无 2 岁以下儿童用药的资料，故无法提供推荐剂量。老年患者的剂量老年人用药量无需调整，其药效动力学特性与年轻的成年病人类似。但与其他神经肌肉阻滞药物一样，用于老年人时起效可能稍慢。肾脏功能损害病人的剂量肾衰病人无需调整用药剂量。此类病人本品的药效动力学特点与肾功正常的病人类似，仅起效时间稍慢。肝脏功能损害病人的剂量晚期肝病病人无需调整用药剂量，此类病人本品的药效动力学特点与肝功正常的病人类似，但起效时间稍快。患心血管疾病病人的剂量曾对接受冠状动脉搭桥术（CABG）的严重心血管疾病成年患者（纽约心脏病协会 I-III 级）快速（5-10 秒）静脉注射本品，在研究剂量下（ ≤ 0.4 mg/kg，8 倍的 ED95）未发现有临床意义的心血管作用。然而，在此病人群中，使用 0.3 mg/kg 剂量以上的数据有限。本品尚未用于儿童心脏手术中。重症监护病房（ICU）病人的剂量可将本品通过静脉注射和/或静脉输注方式给予成年 ICU 病人。对成年 ICU 病人推荐的起始输注速度为 3 μg/kg/min（0.18 mg/kg/hr）。但不同病人对药物的需求量有广泛的个体差异，并会随时间变化而增加或减少。临床研究中平均输注速度为 3 μg/kg/min[范围 0.5-10.2 μg/kg/min（0.03-0.6 mg/kg/hr）]。ICU 病人长期（长达 6 天）输注本品后，完全自然恢复所需的平均时间约为 50 分钟。ICU 病人给予苯磺顺阿曲库铵注射液后的恢复情况与输注时间无关。不相容性已证明本品在乳酸林格氏注射液及 5％葡萄糖和林格氏注射液中出现降解产物的速度较下列‘使用指南’项所列的输注液更快。因此不推荐乳酸林格氏注射液及 5％葡萄糖和林格氏注射液作为本品的稀释液。因为苯磺顺阿曲库铵注射液只在酸性溶液中稳定，所以不能与碱性溶液共用注射器或同时给药（如硫喷妥钠）。它与酮咯酸氨丁三醇或丙泊酚注射乳剂不相容。使用指南稀释后的苯磺顺阿曲库铵注射液应在聚氯乙烯或聚丙烯容器中存放。在 5-25 ℃ 下，稀释后浓度为 0.1-2 mg/mL 的苯磺顺阿曲库铵注射液于至少 12 小时内，其物理和化学性质稳定。稀释溶剂可以是下列溶液：氯化钠（0.9％w/v）静脉注射液；葡萄糖（5％w/v）静脉注射液；氯化钠（0.18％w/v）和葡萄糖（4％w/v）静脉注射液；氯化钠（0.45％w/v）和葡萄糖（2.5％w/v）静脉注射液。苯磺顺阿曲库铵注射液与下列常用的围术期药物具有相容性，如：盐酸阿芬太尼、氟哌利多、枸橼酸芬太尼、盐酸咪达唑仑和枸橼酸舒芬太尼，合用时可通过三通管进行静脉输注。如其他药物与本品用同一针管或套管给药，建议每注射一种药物后以适量的静脉输液（如 0.9%w/v 的氯化钠静脉注射液）将药物冲进静脉。与其他静脉用药类似，如选择在小静脉注射本品后，注射后，需以适量的静脉输液（如 0.9%w/v 的氯化钠静脉注射液）将苯磺顺阿曲库铵注射液冲进该静脉。

尚无 2 岁以下儿童应用本品的资料，因为尚未对此类人群进行研究。2 岁以上儿童用药详见

项下。

内部临床研究获得的数据已用于确定从非常常见到不常见的各类不良事件发生频率。不良事件发生率定义为：非常常见： ≥ 1/10，常见： ≥ 1/100 且<1/10，不常见： ≥ 1/1000 且<1/100，罕见： ≥ 1/10000 且 <1/1000，非常罕见：< 1/10000。临床数据上市后数据上市后，在苯磺顺阿曲库铵联合一种或多种麻醉剂的患者中发生了以下不良事件，包括速发严重过敏反应、组胺释放、神经肌肉阻滞延长、肌无力和肌病。由于这些不良反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此尚不能确切分析它们发生的频率。有报道在重症监护病房的严重疾患病人在过长时间使用肌肉松弛剂后出现肌无力和/或肌病。大部分病人同时接受类固醇制剂，上述情况在使用本品后偶有报告，但其因果关系尚未确定。

所有已知对顺阿曲库铵，阿曲库铵或苯磺酸过敏及对本品中任何成分过敏的病人禁止使用本品。

苯磺顺阿曲库铵能使呼吸肌和其它骨骼肌瘫痪，而对意识和痛阈没有影响。苯磺顺阿曲库铵注射液应仅由麻醉师或在麻醉师及其它熟悉神经肌肉阻滞剂使用的医生指导下给药。同时必须备有完善的气管插管、人工呼吸设备以及充足的氧气供应。苯磺顺阿曲库铵可能存在残余肌松作用，患有神经肌肉疾病（如重症肌无力及肌无力综合征）和癌扩散的患者发生的风险更高。为了防止残余肌松作用导致的并发症，建议仅在患者充分从神经肌肉阻滞中恢复后再拔管。对于易于发生残余肌松作用的情况，可考虑使用拮抗剂加速肌肉松弛的恢复。重症肌无力及其它形式的神经肌肉疾病患者对非去极化阻滞剂的敏感性显著增高。这些病人使用本品的推荐起始剂量为不大于 0.02 mg/kg。严重的超敏反应已有报道，包括致命和危及生命的速发严重过敏反应。在儿童患者中，也有哮鸣、支气管痉挛、喉痉挛、皮疹和瘙痒的报道。由于这些反应潜在的严重程度，在使用本品时应采取适当的预防措施，如可即时提供的适当的急救措施。对于其它神经肌肉阻滞剂过敏的病人在使用本品时应引起重视，因为在神经肌肉阻滞剂中交叉过敏的发生率很高（大于 50%）（见

）。顺阿曲库铵无明显的迷走神经抑制作用或神经节阻滞作用。故临床上对心率没有明显的影响，亦不能拮抗由多种麻醉药或术中因刺激迷走神经而引起的心动过缓。严重的酸碱失调和/或血浆中电解质紊乱可增加或降低对神经肌肉阻滞剂的敏感性。尚无孕妇应用本品的资料，因为未对此类人群进行研究（见

）。尚无 2 岁以下儿童应用本品的资料，因为尚未对此类人群进行研究。尚无对患有恶性高热史的病人使用本品的研究报告。对易感动物（猪）的恶性高热症的研究表明，顺阿曲库铵并不会诱发此症。尚无低体温（25-28 ℃ ）条件下手术病人使用本品的研究报告。与其它神经肌肉阻滞药物相类似，在这种情况下维持手术要求的肌肉松驰程度所需的输注速率应明显减低。尚无烧伤病人使用本品的研究报告，但应与其它非去极化神经肌肉阻滞药物类似。当此类病人给予苯磺顺阿曲库铵注射液时，应考虑所需剂量可能增加而作用时间缩短。本品为低渗液，不可应用于输血的输液线。重症监护病房（ICU）患者给予试验动物高剂量本品后，本品的代谢产物-劳丹碱和阿曲库铵可能与暂时性低血压有关。某些种属出现脑兴奋。在最敏感的动物中，出现上述反应时的血浆劳丹碱的血药浓度与长时间输注阿曲库铵观察的部分 ICU 患者的相应浓度相类似。与降低本品输注速度的结果相一致，输注阿曲库铵后，血浆劳丹碱浓度约为 1/3。罕见报道使用阿曲库铵或其它药物的 ICU 患者发生癫痫。这些患者通常存在一种或多种容易导致癫痫的诱因（如脑外伤、脑缺氧、脑水肿、病毒性脑炎、尿毒症）。上述反应与劳丹碱的因果关系尚未确定。对驾车和使用机器能力的影响此注意事项同本品使用无关，本品总是和全身麻醉剂联合用药，所以全身麻醉药使用的注意事项亦适用于本品。

苯磺顺阿曲库铵在运动终板上与胆碱受体竞争性结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生神经肌肉传导阻滞作用。这种作用可被乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明拮抗。

顺阿曲库铵主要是通过在生理 pH 值及体温下发生的 Hofmann 清除（化学过程）而降解为劳丹素和单季铵盐丙烯酸盐代谢物，后者通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇代谢物。顺阿曲库铵的清除具有较强的非器官依赖性。肝和肾为代谢物的主要清除途径。成年患者的药代动力学在 0.1-0.2 mg/kg 剂量范围内（即 2-4 倍的 ED95）的研究表明，顺阿曲库铵非房室药代动力学与剂量无关。群体药代动力学证实上述现象并将剂量延伸至 0.4 mg/kg（8 倍 ED95）。健康成年手术患者给予本品 0.1-0.2 mg/kg 的药代动力学参数如下：老年患者的药代动力学未见老年和青年患者药代动力学具有临床意义的差别。其恢复情况亦无明显变化。肝肾损害患者的药代动力学未见肾衰晚期和肝脏疾病晚期患者的药代动力学与成人患者（无肝肾疾患）有明显差别。其恢复情况亦无明显变化。输注过程中的药代动力学静脉输注顺阿曲库铵与单次注射给药的药代动力学相似。本品的恢复情况不依赖于输注时间，亦与单次注射给药相似。重症监护病房（ICU）患者的药代动力学延长输注时间的 ICU 患者，顺阿曲库铵的药代动力学与输注或单次注射给药的一般手术成年患者类似。此类患者的恢复情况不依赖于输注时间。肝/肾功能异常的 ICU 患者的代谢物浓度较高（见

）。此代谢物无神经肌肉传导阻滞作用。

遗传毒性苯磺顺阿曲库铵在 Ames、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验中结果为阴性；苯磺顺阿曲库铵在体外小鼠淋巴瘤细胞试验中，在有或无代谢活化条件下结果均为阳性。生殖毒性进行了两个大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验，妊娠大鼠（未通气状态）于妊娠第 6 天至第 15 天每天两次皮下注射给予苯磺顺阿曲库铵亚麻痹剂量（2、4 mg/kg/天，分别相当于人静脉推注 0.2 mg/kg 剂量所产生 AUC 暴露量的 6、12 倍），大鼠（通气状态）于妊娠第 6 天至第 15 天每天一次静脉注射麻痹剂量（0.5、1.0 mg/kg/天，按 mg/m2折算，分别相当于人静脉推注 0.2 mg/kg 剂量的 0.4、0.8 倍），均未产生母体毒性、胎仔毒性或致畸性。

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