英克司兰钠注射液

第 1 页/共 21 页核准日期：xxxx 年 xx 月 xx 日英克司兰钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：英克司兰钠注射液商品名称：乐可为®英文名称：Inclisiran Sodium Injection汉语拼音：Yingkesilanna Zhusheye

本品活性成份为英克司兰钠。

有义链： (2S,4R)-1-{1-[(2-乙酰氨基 -2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基 )氧基]-16,16-双({3-[(3-{5-[(2-乙酰氨基 -2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基 )氧基]戊酰胺基 }丙基)氨基]-3-氧代丙氧基 }甲基)-5,11,18-三氧代-14-氧杂-6,10,17-三氮杂萘烷-29-酰基}-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基氢 全-P-ambo-2'-O-甲基-P-硫代胞苷基 -(3'→5')-2'-O-甲基-P-硫代尿苷基 -(3'→5')-2'-O-甲基腺苷基 -(3'→5')-2'-O-甲基鸟苷基-(3'→5')-2'-O-甲基腺苷基-(3'→5')-2'-O-甲基胞苷基-(3'→5')-2'-脱氧-2'-氟胞苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-脱氧-2'-氟鸟苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-胸苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基鸟苷基-(3'→5')-2'-O-甲基胞苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基尿苷基-(3'→5')-2'-O-甲基鸟苷基-(3'→5')-2'-O-甲基-3'-尿苷酸反义链：全-P-ambo-2'-O-甲基-P-硫代腺苷基-(5'→3')-2'-O-甲基-P-硫代腺苷基-(5'→3')-2'-O-甲基鸟苷基-(5'→3')-2'-O-甲基腺苷基-(5'→3')-2'-O-甲基尿苷基-(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟胞苷基 -(5'→3')-2'-O-甲 基 尿 苷 基-(5'→3')-2'-脱氧 2'-氟鸟苷基 -(5'→3')-2'-O-甲 基 鸟 苷 基-(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基 -(5'→3')-2'-O-甲基胞苷基 -(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基 -(5'→3')-2'-O-甲基腺苷基-(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基-(5'→3')-2'-O-甲基腺苷基-(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟胞苷基-(5'→3')-2'-O-甲基鸟苷基 -(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基 -(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基 -第 2 页/共 21 页(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟腺苷基-(5'→3')-2'-O-甲基-P-硫代腺苷基-(5'→3')-2'-脱氧-2'-氟-P-硫代胞苷基-(5'→3')-2'-O-甲基腺苷酸备注：本品为有义链与反义链组成的双链体

分子式： C529H664F12N176Na43O316P43S6（英克司兰钠）； C529H707F12N176O316P43S6（英克司兰）分子量：17284.72（英克司兰钠） ；16339.53（英克司兰）辅料：注射用水、氢氧化钠、磷酸

无色至淡黄色的澄明液体。

本品可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家

⁃ 在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者⁃ 在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

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1.5ml:284mg（按英克司兰计）

用量推荐给药剂量为单次皮下注射 284 mg 本品：首次给药后，在 3 个月时再次给药，然后每 6 个月给药一次。漏用剂量如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间在 3 个月内，则应及时给药，并根据患者的原给药计划继续给药。如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间超过 3 个月，则应开始新的给药方案，即进行首次给药，在 3 个月时再次给药，然后每 6 个月给药一次。从 PCSK9 抑制剂单克隆抗体转入的患者的治疗本品可以在 PCSK9 抑制剂单克隆抗体末次给药后立即给药。为了维持降 LDL-C 作用，建议在 PCSK9 抑制剂单克隆抗体末次给药后 2 周内给予本品进行治疗。特殊人群老年患者（年龄 ≥ 65 岁）老年患者无需调整剂量。肝功能损害轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者的数据（参见

）。重度肝功能损害患者应慎用本品。肾功能损害轻度、中度或重度肾功能损害患者 或终末期肾脏疾病患者 无需调整剂量（参见

）。本品在重度肾功能损害患者或终末期肾脏疾病患者 中的用药经验有限，这类患者应慎用本品。尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少 72 小时内不应进行血液透析。儿童患者尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。用法皮下给药。在腹部进行皮下注射给药；替代注射部位包括上臂或大腿。不 应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。使用一次性预装式注射器给药，每次剂量为 284 mg 。每支预装式注射器均仅供一次性使用。本品由医疗保健人员给药。 给药前应目视检查本品。应为澄清溶液，呈无色至淡黄色，基本无微粒。如果溶液中含有可见的颗粒物，则不应使用该溶液。第 4 页/共 21 页

安全性特征总结在 3 项三期安慰剂对照研究（ORION-9, 10 和 11）中评估了本品的安全性，这些研究纳入了 3655 例接受最大耐受剂量他汀类药物和本品或安慰剂治疗的患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD 等危症或家族性高胆固醇血症的患者，其中 1833 例患者暴露于本品长达 18 个月（平均治疗持续时间为 526 天）。这 3 项三期安慰剂对照关键研究的安全性数据显示，本品治疗组和安慰剂组患者的治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率是相似的。大多数 TEAE 的严重程度为轻度，且均与本品或安慰剂治疗无关。关键 研究中与本品治疗相关的唯一不良反应为注射部位不良事件。中国注册 三期研究（ORION-18）中观察到的安全性 特征和全球三期研究中观察到的安全性特征相似。临床试验中发生的药物不良反应列表总结按照 MedDRA 系统器官分类列出临床研究中发生的药物不良反应（表 1）。在每个系统器官分类内，按照发生率对药物不良反应进行排序，排在第一的是发生率最高的药物不良反应。此外，每例药物不良反应的相应发生率分类均基于以下惯例（CIOMS III）进行：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（≥1/1000 至 < 1/100）；罕见（≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（< 1/10000）。表 1 接受本品治疗的患者报告的药物不良反应药物不良反应 安慰剂（N = 1822）%本品（N = 1833）%频率类别全身性疾病及给药部位各种反应注射部位不良事件 1 1.8 8.2 常见1 最常发生的不良事件为：注射部位反应、注射部位疼痛、注射部位红斑和注射部位皮疹。选定的药物不良反应的描述注射部位不良事件在关键临床研究（ORION-9, 10 和 11）中，本品治疗组和安慰剂治疗组患者发生注射部位不良事件的频率分别为 8.2%和 1.8%。本品治疗组和安慰剂治疗组患者中，因注射部位不良事件而终止治疗的患者比例分别为 0.2%和 0.0%。所有这些药物不良反应的严重程度均为轻度或中度，呈一过性，均已消退且无后遗症。接受本品治疗的患者中最常发生的注射部位不良事件为：注射部位反应（ 3.1%）、注射部位疼痛（2.2%）、注射部位红斑（1.6%）及注射部位皮疹（0.7%）。免疫原性在关键 临床研究 中，对 1830 例患者进行了抗药抗体检测。结果显示，有 1.8%（33/1830）的患者在给药前检出确 证阳性，4.9%（90/1830）的患者在接受本品治疗 的18 个月期间检出确证阳性。在中国患者（ORION-18）中，在接受本品治疗的 12 个月期第 5 页/共 21 页间未检出抗药抗体阳性。 在抗本品抗体检测呈阳性的患者中，未观察到本品的临床有效性、安全性或药效学特征存在具有临床意义的差异。

对本品活性成份或辅料存在超敏反应者禁用（参见

）。

血液透析尚未研究血液透析对 本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少 72 小时内不应进行血液透析。

妊娠本品在妊娠女性中使用的数据有限，不足以评估药物相关风险 。动物研究未发现直接或间接生殖毒性（参见

）。哺乳尚不清楚本品是否经人乳分泌。已有的动物药效学/毒理学数据表明本品可经乳汁排泄（参见

）。不能排除其对新生儿/婴儿造成的风险。应考虑母乳喂养对发育和健康的获益， 同时权衡母体对本品的临床需求，以及本品对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。生育力尚无本品对人类生育力影响的数据。动物研究未显示对生育力的任何影响（参见

）。

尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。

老年患者（年龄 ≥ 65 岁）老年患者无需调整剂量。未观察到老年患者与较年轻患者之间在安全性和有效性方面存在总体差异。

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本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素 P450 酶的底物。本品并非细胞色素 P450 酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。因此，预计本品与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。基于现有的有限数据，预计其与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或其他他汀类药物不存在具有临床意义的相互作用。

在接受本品高达三倍治疗剂量给药的健康 受试者中，未观察到临床相关的不良反应。尚无本品用药过量的特定治疗。如果 发生用药过量，应对患者进行对症治疗，并根据需要采取支持性措施。

作用机制本品是一种双链小干扰核糖核酸（ siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）mRNA 的降解，阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低 LDL-C的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低 LDL-C 的效应。药效学药效学作用受试者接受单次皮下注射给予 284 mg 本品后，14 天内 LDL-C 水平显著降低。在给药后 30 至 60 天，观察到 LDL-C 水平平均降低 49% - 51%。第 180 天时，LDL-C 水平仍降低约 53%。心脏电生理学在一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性对照的三交叉试验中，有 48 例健康受试者接受了 852 mg 剂量的本品（最大推荐剂量的 3 倍）皮下给药、莫西沙星和安慰剂。在给予超治疗剂量的本品后未观察到 QTc 间期延长或任何其他 ECG 参数异常。药代动力学吸收单次皮下给药后，在 24 mg 至 756 mg 范围内，本品的全身暴露量与剂量大致成比例增加。在推荐的 284 mg 给药方案下，血浆浓度在给药后约 4 小时达到峰值，平均 Cmax 为509 ng/mL 。给药 48 小时后，浓度无法测得。平均血浆浓度-时间曲线下面积（从 0 时至无穷大时间）为 7980 ng·h/mL。本品多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药结果相似。

第 7 页/共 21 页分布在临床相关的血浆浓度下，本品在体外的蛋白结合率为 87%。健康成人接受单次皮下注射 284 mg 本品后，表观分布容积约为 500 L 。基于非临床数据，已证明本品对肝脏（降低胆固醇的靶器官）具有选择性，可被肝脏高度摄取。代谢本品主要由核酸酶代谢为不同长度的较短无活性核苷酸。 本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素 P450 酶的底物。消除本品的终末消除半衰期约为 9 小时，多次给药不会发生蓄积。16%的本品通过肾脏清除。线性/非线性在一期临床研究中，受试者接受 24 mg 至 756 mg 剂量范围的本品皮下注射给药后，观察到本品的暴露量大致随剂量成比例增加。 本品多次皮下注射给药后，未观察到蓄积和时间依赖性变化。药代动力学/药效学关系在Ⅰ期临床研究中，观察到本品的药代动力学参数和 LDL-C 药效作用在时间上分离。本品被选择性地递送至肝细胞，并在肝细胞中被整合至 RNA 诱导的沉默复合体（RISC）中，因此可产生较长的作用持续时间（超出基于血浆消除半衰期 [9 小时] 的预期时间）。在 284 mg 给药剂量下观察到 LDL-C 的最大降幅，更高剂量下未产生更大的 LDL-C 降幅。特殊人群肾功能损害根据一项肾功能损害 研究中数据的药代动力学分析，相对于肾功能正常的 受试者，轻度（肌酐清除率 [CrCL] 为 60 mL/min 至 89 mL/min）、中度（CrCL 为 30 mL/min 至 59mL/min）和重度（CrCL 为 15 mL/min 至 29 mL/min）肾功能损害患者的本品 Cmax 分别增加至约 2.3、2.0 和 3.3 倍，本品 AUC 分别增加至约 1.6、1.8 和 2.3 倍。虽然与肾功能正常的受试者相比， 各组肾功能损害患者的 血浆暴露量 在 48 小时内 呈一过性 升高，但LDL-C 降幅在不同肾功能的受试者间均相似。基于群体药效学模型，不建议终末期肾病患者调整剂量。根据药代动力学、药效学和安全性评估，轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未研究血液透析对 本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少 72 小时内不应进行血液透析。肝功能损害根据一项肝功能损害研究中数据的药代动力学分析，相对于肝功能正常的 受试者，轻度（Child-Pugh A 级）和中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者的本品 Cmax 分别增加至约 1.1 倍和 2.1 倍，本品 AUC 分别增加至约 1.3 倍和 2.0 倍。虽然与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害患者的本品血浆暴露量呈一过性升高，但二者的 LDL-C 降幅相似。在中度肝功能损害患者中，基线 PCSK9 水平显著低于肝功能正常 受试者，且第 8 页/共 21 页LDL-C 的降幅小于肝功能正常受试者。轻至中度肝功能损害（Child-Pugh A 级和 B 级）患者无需调整剂量。目前 本品尚未在重度肝功能损害（ Child-Pugh C 级）患者中进行研究。其他特殊人群对来自 4328 例患者的数据进行了群体药效学分析。未发现年龄、体重、性别、人种和肌酐清除率对本品药效学的显著影响。因此，对于具有这些 不同人口统计学特征 的患者，不建议调整剂量。

境外研究在 3 项患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD 等危症或家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）患者中开展的为期 18 个月的三期随机双盲安慰剂对照研究中评价了本品的安全性和有效性。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。有大约 17%的患者对他汀类药物不耐受。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。随访患者直至第 540 天（约 18 个月）。三期研究汇总分析在三期研究汇总分析中，本品皮下给药最早可在第 90 天时将 LDL-C 降低 50%至 55%（见图 1），并可在长期治疗期间维持该降低幅度。第二次给药后第 150 天达到最大LDL-C 降幅。对于基线 LDL-C 水平较低（大约<2 mmol/l [77 mg/dl]）、基线 PCSK9 水平较高、以及他汀剂量和他汀强度较高的患者，LDL-C 降幅有小幅度增加（具有统计学意义），LDL-C 降幅最多可达到 65%。本品还可降低原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者的非 HDL-C、Apo B、总胆固醇和 Lp(a)水平。患者的高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）和甘油三酯均无临床意义的变化。

第 9 页/共 21 页图 1 在原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者中接受 本品治疗相较安慰剂治疗的患者 LDL-C 较基线的平均百分比变化（汇总分析）

临床动脉硬化性心血管疾病患者的原发性高脂血症在 ASCVD 和 ASCVD 等危症患者中进行了两项研究（ORION-10 和 ORION-11）。这两项研究的共同主要终点为相对于安慰剂，LDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化，以及第 90 天后直至第 540 天，LDL-C 较基线的时间校正百分比变化，以估计随时间推移对 LDL-C 的综合影响。关键次要终点是 LDL-C 从基线至第 510 天的绝对变化，第 90 天后直至第 540 天LDL-C 较基线的经时间校正的绝对变化，以及 PCSK9、总胆固醇、Apo B和非 HDL-C 从基线至第 510 天的百分比变化。其他次要终点包括个体对本品的反应性以及基于 ASCVD风险水平达到总体血脂目标的患者比例。ORION-10 是一项在 1,561 例 ASCVD 患者中进行的为期 18 个月的多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。患者在第 1 天、第 90 天（约3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。患者基线时的平均年龄为 66 岁（年龄范围：35 至 90 岁），其中，≥ 65 岁的占 60%，女性占 31%，白人占 86%，黑人占 13%，亚裔占 1%，西班牙裔或拉丁裔占 14%。平均基线 LDL-C 为 2.7 mmol/L （105 mg/dL ）。患者中有 69%服用高强度他汀类药物，19%服用中强度他汀类药物， 1%服用低强度他汀类药物， 11%未服用他汀类药物。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。与安慰剂相比，本品使患者的 LDL-C 从基线至第 510 天的平均百分比变化显著降低了 52%（95% CI：-56%, -49%；p < 0.0001）（见表 2 和图 2）。

第 10 页/共 21 页与安慰剂相比，本品还使患者第 90 天后至第 540 天的 LDL-C 相较于基线的时间校正百分比变化显著降低了 54%（95% CI：-56%, -51%；p < 0.0001）。其他结果，请参见表 2 和图 2。表 2 在 ORION-10 中第 510 天患者脂质参数较基线的平均百分比变化及与安慰剂给药相比的差异治疗组 LDL-C 总胆固醇 非 HDL-C Apo B Lp(a)*第 510 天（与基线相比的平均百分比变化）安慰剂组 (n = 780) 1 0 0 -2 4英克司兰钠组 (n = 781) -51 -34 -47 -45 -22与安慰剂相比的差异（LS 均值）(95% CI)-52(-56, -49)-33(-35, -31)-47(-50, -44)-43(-46, -41)-26(-29, -22)Apo B = 载脂蛋白 B；CI = 置信区间；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a) = 脂蛋白（a）；LS = 最小二乘；非 HDL-C = 非高密度脂蛋白胆固醇。*在第 540 天；Lp(a)值的中位百分比变化。图 2 在 ORION-10 中与安慰剂相比接受本品治疗的原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常和 ASCVD 患者的 LDL-C 相较基线的平均百分比变化

在第 510 天，本品治疗组有 84%的 ASCVD 患者达到 LDL-C < 1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标，相比之下，安慰剂组达到这一目标的患者为 18%。ORION-11 是一项为期 18 个月的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究，该研究评估了1,617 例 ASCVD 或 ASCVD 等危症的患者（ASCVD 等危症定义为 2 型糖尿病，家族性高胆固醇血症，或通过 Framingham 风险评分或同等评价方法评估发生心血管事件的 10 年风险为 ≥ 20%的患者）。超过 75%的患者正在接受高强度他汀类药物背景治疗，87%的患者患有 ASCVD，13%的患者患有 ASCVD 等危症。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，

第 11 页/共 21 页合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低 LDL-C 水平。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。患者基线时的平均年龄为 65 岁（年龄范围：20 至 88 岁），其中，≥ 65 岁的占 55%，女性占 28%，白人占 98%，黑人占 1%，亚裔占 1%，西班牙裔或拉丁裔占 1%。平均基线LDL-C 为 2.7 mmol/L （105 mg/dL ）。患者中有 78%服用高强度他汀类药物，16%服用中强度他汀类药物， 0.4%服用低强度他汀类药物， 5%未服用他汀类药物。最常使用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。与安慰剂相比，本品使患者的 LDL-C 从基线至第 510 天的平均百分比变化显著降低了 50%（95% CI：-53%, -47%；p < 0.0001）（见表 3 和图 3）。与安慰剂相比，本品还使患者第 90 天后至第 540 天的 LDL-C 相较基线的时间校正百分比变化显著降低了 49%（95% CI：-52%, -47%；p < 0.0001）。其他结果，请参见表 3 和图 3。表 3 在 ORION-11 中第 510 天患者脂质参数较基线的平均百分比变化及与安慰剂给药相比的差异治疗组 LDL-C 总胆固醇 非 HDL-C Apo B Lp(a)*第 510 天（与基线相比的平均百分比变化）安慰剂组 (n = 807) 4 2 2 1 0英克司兰钠组 (n = 810) -46 -28 -41 -38 -19与安慰剂相比的差异（LS均值）(95% CI)-50(-53, -47)-30(-32, -28)-43(-46, -41)-39(-41, -37)-19(-21, -16)Apo B = 载脂蛋白 B；CI = 置信区间；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a) = 脂蛋白（a）；LS = 最小二乘；非 HDL-C = 非高密度脂蛋白胆固醇。*在第 540 天；Lp(a)值的中位百分比变化。

药理作用本品是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA） ，通过在有义链上与三触角 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，促进肝细胞摄取。在肝细胞内，本品利用 RNA 干扰机制，导致前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9） mRNA 的催化降解。这增加了 LDL-C 受体的再循环和肝细胞表面的表达，从而增加了 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C 水平。毒理研究

英克司兰钠的细菌致突变性试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自合笼前 4 周开始每 2 周皮下注射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg ，交配期给药，直至第 64 至 67 天试验终止；雌性大鼠自合笼前 14 天开始每 4 天皮下注射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg，交配期给药，然后妊娠期每天给予 10、50、150 mg/kg ，直至妊娠第 7 天结束给药。该试验未观察到对大鼠生育力与早期胚胎发育的明显影响，高剂量相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍（按体

第 17 页/共 21 页表面积计） 。大鼠于器官发生期（妊娠第 6 至 17 天）每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg，在剂量高达 MRHD 的 5 倍时（按体表面积计） ，未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。新西兰白兔于器官发生期（妊娠第 7 至 19 天）每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg ，在剂量高达 MRHD 的 10 倍时（按体表面积计） ，未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。英克司兰钠可透过大鼠胎盘屏障，大鼠胎仔血浆中药物浓度比母体低 65 至 154 倍。在大鼠围产期毒性试验中，自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天每天皮下注射英克司兰钠50、100、150 mg/kg ，母体大鼠耐受性良好，未观察到母体毒性及对母体功能的影响；当剂量达 MRHD 的 5 倍时（按体表面积计） ，未见对F1 代发育（包括存活、生长、身体和反射发育、行为、生殖功能）的影响。哺乳期大鼠乳汁中可检出英克司兰钠，母体血浆与乳汁的平均比值在 0.361~1.79 之间。然而，没有证据表明在哺乳期大鼠新生幼仔中有全身吸收。

在大鼠 2 年致癌性试验中，每 28 天皮下注射英克司兰钠 40、95、250 mg/kg （相当于MRHD 的 1、3、8 倍，按体表面积计） ，未见致癌性。RasH2 Tg小鼠 26 周致癌性试验中，每 28 天皮下注射英克司兰钠 300、600、1500 mg/kg，未见致癌性。

不超过 25℃保存。不得冷冻。请将本品放在儿童不能接触的地方。

本品装于预装式注射器（I 型玻璃）中，带有柱塞（溴化丁基， fluorotec 涂层橡胶）和配有刚性针帽的针头，另有针头安全装置。包装规格：每盒 1 支（带有针头安全装置的预装式注射器） 。

24 个月

JX20230094

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名 称：Novartis Europharm Limited注 册 地 址：Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Ireland

企 业 名 称：Sandoz GmbH生 产 地 址：Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria

名 称：北京诺华制药有限公司注 册 地 址：北京市昌平区永安路 31 号邮 政 编 码：102200电 话 号 码：400 621 3132，800 810 1555（仅供座机拨打）传 真 号 码：010 6505 7099网 址：www.novartis.com.cn

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带针头安全装置的预装式注射器的使用说明

注射本品前需要了解的重要信息 如果外包装盒上的任何封口或塑料托盘的封口破损，请勿使用预装式注射器。 在准备好注射之前，请勿取下针帽。 如果预装式注射器跌落到硬表面或取下针帽后跌落，请勿使用。 请勿尝试重复使用或拆卸预装式注射器。 预装式注射器有一个针头安全装置，在注射完成后将其激活以覆盖针头。针头安全装置有助于防止注射后处理预装式注射器的人员被针头刺伤。

步骤 1-检查预装式注射器您可能会在液体中观察到气泡，这是正常现象。请勿尝试排除空气。 如果预装式注射器损坏或如果有任何液体从预装式注射器中漏出，请勿使用。 请勿在预装式注射器标签和外包装盒上印刷的失效日期（EXP）之后使用该预装式注射器。

第 20 页/共 21 页步骤 2-取下针帽用力笔直拉拽，从预装式注射器上取下针帽。您可能会在针头末端看到一滴液体。这是正常现象。扔掉针帽。请勿再重新盖回。

步骤 3-插入针头轻轻捏起注射部位的皮肤，并在整个注射过程中保持捏住状态。另一只手将针头以大约 45 度角插入皮肤，如图所示。

步骤 4-开始注射继续捏起皮肤。缓慢按下柱塞，尽可能按压到底。这将确保注射完整剂量。

步骤 5-完成注射确认柱塞头位于针头护翼之间，如图所示。这将确保针头安全装置已激活，并在注射完成后覆盖针头。

第 21 页/共 21 页步骤 6-松开柱塞将预装式注射器固定在注射部位，缓慢松开柱塞，直至针头被针头安全装置覆盖。从注射部位移除预装式注射器。

步骤 7-预装式注射器的废弃处理将使用过的 本品预装式注射器 丢弃在利器容器（可关闭的防刺破容器）中。 为了您和他人的安全和健康，针头和使用过的注射器绝不可尝试再次使用。